医学课件阿奇霉素的药代动力学药效学.ppt

1、问题（一）健康成人口服阿奇霉素 500mg 后，72-96 小时，肺组织 浓度与血清浓度的比值为：A.10 B.30 C.50 D.100 问题（二）阿奇霉素给药 1 小时后，人多型核中性粒细胞内阿奇霉素浓度 和细胞外浓度的比例为：A.2 B.48 C.97 D.146 阿奇霉素分子结构 红霉素 阿奇霉素 CH 3 CH 3 H 3 C N(CH 3)2 N(CH 3)2 O N OH HO OH HO H 3 C CH 3 HO HO CH 3 CH 3 O O O O CH 3 CH 3 HO HO CH 3 CH 3 O CH 3 O CH 3 CH 3 CH 3 O O O O CH

2、3 CH 3 CH 3 CH 3 OH OH O O CH 3 OCH 3 CH 3 OCH 3 阿奇霉素氮环内酯类。红霉素衍生物，在红霉素内酯环中 9a 位置上的羰基被甲氨基 取代，并增加一个碳原子，成为 15 元环结构。希舒美?：阿奇霉素二水合物，立体化学结构稳定性强 Peters DH et al.Drugs.1992;44:750-799.阿奇霉素口服制剂及给药方案?阿奇霉素片剂：250mg/片 给药方案：3 天疗法：500mg/天 3 天 5 天疗法：500mg 1 天，250mg 4 天?阿奇霉素二水合物缓释干混悬剂 给药方案：单剂给药：2g 1 天 日 1 次，短程 阿奇霉素药代

3、动力学特性 血药浓度维持持久，消除半衰期（t 1/2）长 0.6 平均平均药物药物浓度浓度(mg/L)0.5 3-Day 5-Day 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 48 96 144 192 240 288 时间(小时）健康志愿者口服阿奇霉素片剂平均药时曲线 Data on file,Pfizer Inc 阿奇霉素不同给药方案的 PK 参数 给药方案给药方案（疗程）（疗程）a PK 参数 缓释干混悬剂 片剂 500mg(第第 1 日日)2.0g(单剂单剂)500mg/日日(3 日日)250mg/d(第第 25 日日)Cmax(ug/ml)0.821 0.441 b 0.434 b

4、 2.5 b 2.5 b T max(h)C 5.0 2.58 b 2.60 b AUC 24(ug*h/ml)8.62 20.0 d AUC inf(ug*h/ml)17.4 14.9 58.4 d t 1/2(h)71.8 68.9 a:缓释干混悬剂结果与片剂结果来自于不同临床试验；缓释干混悬剂结果与片剂结果来自于不同临床试验；b:第第 1 日数据；日数据；c:中位数；中位数；d:n=21 阿奇霉素 PK 特性 阿奇霉素与不同抗菌药 PK 参数比较 Cmax(mg/L)Vd(L/Kg)阿奇霉素 0.4 23 头孢克洛 5.0 0.2 环丙沙星 3.5 1.4 红霉素 0.91.4 1.5

5、青霉素 10.0 0.2 表观分布体积（Vd)显著高于其他类抗菌药物 独特 PK 特性 PK 特性 阿奇霉素 阿奇霉素和 内酰胺类的组织穿透性比较（组织/血清比例）内酰胺类 阿奇霉素 感染组织 肺 100 0.31 扁桃体、鼻窦组织 100 0.24 0.16 中耳渗液 300 0.15 皮肤 35 阿奇霉素组织穿透性更高 Foulds G et al.J Antimicrob Chemother.1993;31(suppl):39-50.Omnicef package insert.North Chicago,Ill:Abbott Laboratories;2000.9 阿奇霉素 PK 特性

6、 高而稳定的组织浓度 吸收后快速分布到组织中 弥散到细胞外，回到组织间液 和血流 细胞、组织间液和血流之间的 不仅分布在组织间液，动态平衡使得组织内保持高而 并在组织细胞内蓄积 稳定的浓度 Foulds G et al.J Antimicrob Chemother.1993;31(suppl):39-50.阿奇霉素 PK 特性 健康成人口服阿奇霉素 500mg 后的各组织体液浓度 组织或体液 给药后时间 组织或体液 相应的血浆 组织或体液浓 浓度 或血清浓度 度与血浆或血(h)清浓度比值(ug/ml)(ug/ml)皮肤 72-96 0.4 0.012 35 肺 72-96 4.0 0.012

7、100 痰液痰液 a 2-4 1.0 0.64 2 痰液痰液 b 10-12 2.9 0.1 30 扁桃体扁桃体 c 9-18 4.5 0.03 100 扁桃体扁桃体 c 180 0.9 0.006 100 子宫颈子宫颈 d 19 2.8 0.04 70 a:首次给药后首次给药后 2 4h 标本标本;b:首次给药后首次给药后 10 12h 标本标本;c:首次给药首次给药 250mg，bid，q12h;d:单次给药单次给药 500mg 后后 19h 阿奇霉素组织内分布广泛及穿透性高 Foulds G et al.J Antimicrob Chemother.1993;31(suppl):39-5

8、0.阿奇霉素 PK 特性 阿奇霉素单剂口服 500mg 后各组织中药物半衰期 部 位 半衰期半衰期(h)前列腺 60 扁桃体 76 女性生殖系统 67 Krohn K:Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868 Foulds G:Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871 阿奇霉素 PK 特性 行选择性肺部手术病人口服阿奇霉素后支气管、肺组织体液药物浓度 阿奇霉素在支气管、肺组织体液、肺泡巨噬细胞中浓度高、长时间的持续存在 Foulds G.et al.J Antimicrob Chemot

9、her.1990;25(suppl A):73-82 阿奇霉素 PK 特性 体内的分布模型 组织间隙 排泄 细胞内 吸收 血清 血清 溶酶体 吞噬小体 组织间隙 阿奇霉素 PK 特性 12 例健康成年志愿者口服阿奇霉素 500mg 3 天给药后血清及血细胞内浓 度 血清 多型核中性粒细胞 10000 血清和血清和白细胞白细胞中药物中药物浓度浓度(?g/mL)单核细胞 1000 100 10 1 0.1 0.01 0.001 0 50 100 150 200 250 300 给药后时间给药后时间(h)白细胞中阿奇霉素浓度约高于同期血清浓度 100 倍 Amsden GW.et al.Antimi

10、crob Agents Chemother.1999;43:163-165.15 阿奇霉素 PK 特性 给药 1 小时后人多型核中性粒细胞对抗菌药摄取率比较 阿奇霉素 C:E:细胞内浓度/细胞外浓度 多型核中性粒细胞阿奇霉素摄取率远高于其他抗菌药 Hand WL,et al.Int J Antimicrob Agents 2001,18:419 Hand WL,et al.Antimicrob Agents Chemother 1993,37:2557 阿奇霉素 PK 特性 单核细胞中阿奇霉素与克拉霉素浓度比较 500mg bid 10 天 Amsden GW.Int J Antimicrob

11、 Agent 1999;11(Suppl 1):S7 阿奇霉素 PK 特性 阿奇霉素迅速并持久在细胞内聚集 Gladue RP,Bright GM,lsaacson RE,Newborg MF.In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin(CP-62,993)by phagocytic cells:possible mechanism of delivery and release at site of infection.Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82.阿奇霉素 PK 特性 阿奇霉素在巨噬细胞自

12、发性释放比其他药物缓慢 Gladue RP,Bright GM,lsaacson RE,Newborg MF.In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin(CP-62,993)by phagocytic cells:possible mechanism of delivery and release at site of infection.Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82.特殊的靶向释药 吞噬细胞/白细胞摄取和炎症部位转运 吞噬细胞摄取 靶向转移 感染部位药物释放，药 物浓度增高 Retsema

13、JA et al.J Antimicrob Chemother.1993;31(suppl E):5-16.独特的转运机制确保感染组织中高浓度 吞噬细胞对阿奇霉素的转运作用 吞噬细胞移行至感染组织中 细菌 吞噬细胞在有细菌 含高浓度阿奇霉素的溶酶体 生长处释放阿奇霉素 与吞噬泡融合 Schentag JJ and Ballow CH.Am J Med.1991;91(suppl 3A):5S-11S;Pech JC.Survival Strategies of Salmonella in Macrophages.In:Pech JC,ed.Intracellular Bacterial Inf

14、ections.Worthing,West Sussex,UK:Cambridge re re Medical Publications;1996:29-34.在细菌（金葡菌）作用下巨噬细胞释放阿奇霉素显著增加 在已经有药物负荷的细胞内，吞噬金黄色葡萄球菌可诱导细胞于 1.5h 内向胞外释放负荷量 83%的药物，而未受刺激的细胞于相同时间内仅释放 23%的药物 Gladue RP,et al.AAC.1989;33:277-282 吞噬细胞将阿奇霉素转运至感染部位 非感染 32.0 感染 24.0 浓度浓度(?g/mL)16.0 8.0 2.0 1.0 0.0 化脓性链球菌 肺炎链球菌 金葡菌

15、(皮下)(肺)(腿)感染病原体(感染部位)Retsema JA,et al.JAC.1993;31(suppl E):5-16.23 阿奇霉素 PK 特性小结 从血清向组织快速分布，组织体液分布广泛且浓度明 显高于其他抗菌药物，组织半衰期长 被人体吞噬细胞主动摄取，而且高浓度聚集 吞噬细胞的独特转运使阿奇霉素高浓度聚集在感染组 织 Peters DH et al.Drugs.1992;44:750-799;Gladue RP et al.AAC.1989:33:277-282;Olsen KM et al.AAC.1996;40:2582-2585.EMMA M.GORDON,Pediatr

16、Infect Dis J,2004;23:S102 7 阿奇霉素药效学阿奇霉素药效学(PD)大环内酯类的常见社区呼吸道感染病原菌的大环内酯类的常见社区呼吸道感染病原菌的 MIC 90 病原体 阿奇霉素 红霉素 克拉霉素 PSSP 0.12 0.03 0.015 PISP 8 16 8 PRSP 32 32 32 S.py 0.12 0.03 0.015 H.inf 0.5 4 1 M.cat 0.06 0.25 0.25 M.pne 0.001 0.01 0.03 C.pne 0.5 0.06 0.015 0.125 Legi.sp MIC Kays MB,Denys GA Clin Ther

17、.2001;23(3):413-24 阿奇霉素 PK/PD 特性 阿奇霉素 细 菌 数 量 的 变 化 浓度（MIC）暴露 1 小时 暴露 4 小时 阿奇霉素初始的抗菌效应是浓度依赖性的，药物浓度与 MIC 的比值越大，细菌数量减少速度越快，暴露时间越长，细菌减少幅度越大，说明疗效越好。但到一定浓度后，并不随药物浓度增高而杀 菌活力增强 Den Hollander,et al,1998,AAC 42:377 阿奇霉素 PK/PD 特性及给药方案 希舒美 500mg,qd,3 天后血清及组织药物浓度 阿奇霉素 500mg,日一次 3 天给药方案 Zithromax international P

18、rescribing information,revised March 25,2002,:Pfizer Inc；Foulds G:1993;31(Suppl E):39-50 阿奇霉素 PK/PD 特性及给药方案 阿奇霉素 1 2g 口服后在女性生殖器组织中的浓度高于主要病原体如：沙眼衣原体、解 脲脲原体、淋球菌和杜克雷嗜血杆菌的脲脲原体、淋球菌和杜克雷嗜血杆菌的 MIC 90 Krohn K:Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868 Foulds G:Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868

19、-871 阿奇霉素 PK/PD 特性及给药方案 浓度 腿部脓肿 ug/g 32 金黄色葡萄球菌 28 24 20 非感染细胞 16 感染细胞 12 皮肤脓肿 肺炎 4 ug/site ug/g 化脓性链球菌 肺炎链球菌 2.0 1.5 1.0 0.5 0 阿奇霉素-靶组织 PK/PD 特性 评价阿奇霉素 PK/PD 必须按照靶组织的药物浓度，而不是血浆（清）药物浓度 阿奇霉素的临床疗效主要是依赖于病原菌引起的 感染部位增高的炎症反应和被募集至感染部位炎 症细胞的药物浓度 中性粒细胞和巨噬细胞是阿奇霉素抗菌作用的重 要参与细胞 EMMA M.GORDON,Pediatr Infect Dis J

20、,2004;23:S102 7 评价阿奇霉素体内疗效 需考虑感染组织高浓度 阿奇霉素耐药问题需要全面分析，不应单凭体外药敏试验 简单理解为临床耐药 体外药敏试验结果应考虑细菌、感染的部位、靶组织 PK 特 性 与-内酰胺类和氨基糖苷类不同，阿奇霉素的 MIC 值必须 与感染部位和吞噬细胞内的药物浓度相比较，才能判断其 是否对病原菌有效 阿奇霉素组织浓度在决定临床疗效方面的意义比血清峰浓 度更重要 阿奇霉素 PK/PD 特性及给药方案 阿奇霉素最佳的抗菌活性取决于最大的 AUC MIC 比 值 预测阿奇霉素体内疗效，应以组织中和吞噬细胞中 的 AUC 为依据,需考虑宿主防御功能和阿奇霉素的免 疫增强作用 阿奇霉素高组织浓度以及吞噬细胞在感染组织持续 释放的独特的 PK/PD 特性有别于其它抗菌药，因此临 床治疗方案日次，短程 500mg，日一次，3 天疗 程或 5 天疗程（第 1 天 500mg，第 2 5 天 250mg）Data on file,Pfizer Inc 问题（三）预测阿奇霉素的疗效，应以什么中的 AUC 为依据？A.组织和吞噬细胞中 B.血清中 谢 谢!