北京大学《药物毒理学》5遗传毒理学1课件.ppt
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- 关 键 词:
- 药物毒理学 北京大学 药物 毒理学 遗传 课件
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1、死亡死亡 中毒,患病中毒,患病 亚临床变化亚临床变化 体内过量负荷体内过量负荷 致突变作用致突变作用 致癌作用致癌作用毒作用效应谱毒作用效应谱 (spectrum of toxic effects)(spectrum of toxic effects)基因突变基因突变(gene mutation)base-pair substitution mutation frame shift mutation 染色体突变染色体突变(chromosome mutation)chromosome aberration chromatrid aberration 基因组突变基因组突变(genomic muta
2、tion)aneuploid euploidATCGGCGTGACGATCATATAT 基因突变基因突变(gene mutation)base-pair substitution mutation frame shift mutation 染色体突变染色体突变(chromosome mutation)基因组突变基因组突变(genomic mutation)基因突变基因突变(gene mutation)染色体突变染色体突变(chromosome mutation)chromosome aberration chromatrid aberration 基因组突变基因组突变(genomic muta
3、tion)aneuploid euploid 基因突变基因突变(gene mutation)染色体突变染色体突变(chromosome mutation)基因组突变基因组突变(genomic mutation)aneuploid euploid 物种物种 体细胞体细胞(2n)(2n)性细胞性细胞(n)(n)物种物种 体细胞体细胞(2n)(2n)性细胞性细胞(n)(n)人人 46 23 46 23 猫猫 38 1938 19 大鼠大鼠 42 21 42 21 兔兔 44 2244 22 小鼠小鼠 40 20 40 20 狗狗 78 3978 39 与微管蛋白二聚体结合,妨碍微管的正确组装,发生细
4、与微管蛋白二聚体结合,妨碍微管的正确组装,发生细胞分裂完全抑制。如秋水仙碱、长春花碱、长春新碱等。胞分裂完全抑制。如秋水仙碱、长春花碱、长春新碱等。与微管上的巯基结合,细胞分裂不完全抑制。如铅、锌、与微管上的巯基结合,细胞分裂不完全抑制。如铅、锌、汞、砷等。汞、砷等。破坏已组装好的微管。如灰黄霉素、秋水仙碱、乙酰甲破坏已组装好的微管。如灰黄霉素、秋水仙碱、乙酰甲基秋水仙碱、长春花碱可导致组装好的微管解聚;毛地基秋水仙碱、长春花碱可导致组装好的微管解聚;毛地黄皂苷能通过非特异的蛋白质变性作用而破坏微管;异黄皂苷能通过非特异的蛋白质变性作用而破坏微管;异丙基丙基N N氨基甲酸苯酯和其它氨基甲酸酯能
5、使微管失氨基甲酸苯酯和其它氨基甲酸酯能使微管失去定向能力。去定向能力。妨碍中心粒移动。秋水仙碱能妨碍有丝分裂早期两对中妨碍中心粒移动。秋水仙碱能妨碍有丝分裂早期两对中心粒的分离和移向两极。心粒的分离和移向两极。DNA DNA 损损 伤伤DNA DNA 损损 伤伤 感感 受受 器器DNA修复转录应答DNA损伤关卡凋亡DNA损伤修复途径损伤修复途径直接修复直接修复 光复活光复活 嘧啶二聚体、嘧啶二聚体、6-4光化合物光化合物 O6-甲基鸟嘌呤甲基鸟嘌呤 DNA甲基转移酶修复甲基转移酶修复-O6-甲基鸟嘌呤甲基鸟嘌呤切除修复切除修复 碱基切除修复碱基切除修复 嘧啶二聚体,氧化损伤,辐射、烷化剂引起的
6、损伤嘧啶二聚体,氧化损伤,辐射、烷化剂引起的损伤 核苷切除修复核苷切除修复 底物范围宽底物范围宽 错配碱基修复错配碱基修复 错配碱基错配碱基双链断裂修复双链断裂修复 同源重组同源重组 双链断裂双链断裂 非同源末端连接非同源末端连接 双链断裂双链断裂交联修复交联修复 DNA链内交联链内交联估计的人类内源性估计的人类内源性DNADNA损伤和修复过程损伤和修复过程 损伤类型 损伤发生率 最大修复速度 脱嘌呤 1 000 a 脱嘧啶 55 a 胞嘧啶脱氨 15 a 单链断裂 5000 2105 N7甲基化鸟嘌呤 3500 a O6甲基化鸟嘌呤 130 104 氧化性产物 120 105注:损伤发生率以
7、每小时每细胞发生次数计,最大修复速度以每小时每细 胞修复的碱基对数计,a指虽已测出实际的值,但估计最大修复速度 为发生率的2倍以上 致突变作用的不良后果致突变作用的不良后果哺乳动物诱发突变 体细胞突变 生殖细胞突变动脉粥 未知 衰老 肿瘤 畸胎 显性致死 出生缺陷样硬化 疾病 (胚胎接 (不可遗传 遗传负荷 触毒物)的改变)先天疾病 (基因突变 小的缺失 平衡易位)给有效剂量的诱变剂致癌作用多阶段模式图化学因素物理因素生物因素环境因素原癌基因原癌基因 癌基因癌基因 原癌基因点突变 原癌基因扩增 染色体易位与基因重排 原癌基因抑制解除 原癌基因缺失 人类单基因遗传病病种历年增加趋势人类单基因遗传
8、病病种历年增加趋势 1966 1968 1971 1975 1978 1983 1986 常染色体显性 837 793 943 1 215 1 489 1 827 2 201 常染色体隐性 531 629 783 947 1 117 1 298 1 420 X连锁 119 123 150 171 205 243 286合 计 1 487 1 545 1 876 2 336 2 811 3 368 3 907 在新生儿中 1患有染色体显性突变的疾病(如家族性息肉、多发性神经纤维瘤等)0.25患者有常染色体隐性突变的疾病(如着色性干皮病、苯丙酮尿症等)0.5%患有性连锁的疾病(如假肥大性肌营养障碍
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