从普通肝素到磺达肝癸钠肝素类抗凝药物研发历程医学课件.ppt

1、FibrinPlateletsRBCsRBCs,red blood cells.血栓是机体维护血管壁结构完整的一种防护性反应Pollack CV,et al.The Journal of Emergency Medicine.2008(34)4:417-428血管类型血管类型剪切率剪切率(s s-1-1)静脉静脉20-20020-200大动脉大动脉300-800300-800小动脉小动脉500-1,600500-1,600狭窄冠状动脉狭窄冠状动脉800-10,000800-10,000高流速、高流速、高度依赖血小板高度依赖血小板动动脉脉预防和治疗动脉系统血栓预防和治疗动脉系统血栓抗血小板抗血小

2、板+抗凝治疗抗凝治疗静静脉脉预防和治疗静脉系统血栓预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主抗凝治疗为主低流速低流速 对血小板依赖程度很低对血小板依赖程度很低 动脉系统血栓形成动脉系统血栓形成 高度依赖血小板高度依赖血小板 抗血小板抗血小板+抗凝治疗抗凝治疗 心腔内血栓形成心腔内血栓形成 对血小板依赖介入动静脉之间对血小板依赖介入动静脉之间 高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗 静脉系统血栓形成静脉系统血栓形成 对血小板依赖较低对血小板依赖较低 抗凝治疗为主抗凝治疗为主v2000万人/年 使用肝素v1916年 Mclean The Johns Hopki

3、ns University fat-soluble substances,from liver tissues that inhibited blood coagulation.v1918年 William Henry Howell.Combine 5,000 lbs.intestines,200 gallons water,10 gallons 氯仿氯仿,and 5 gallons 甲苯甲苯.Hold at 90F for 17 hours.Add 30 gallons acetic acid,35 gallons ammonia,sodium hydroxide to adjust pH,

4、and 235 gallons water.Bring to a boil;then filter.Add 200 gallons hot water to filtrate and allow to stand overnight,then skim off the fat.Keep pancreatic extract at 100F for three days,then bring to boil.Filter solids and assay for heparin content.v 1938,Dr.Wright first treated a patient of thrombo

5、phlebitis with an experimental natural anticoagulant called heparin,isolated from animal organs.The condition of Dr.Wrights patient improved in two weeks.v 1960,Dr.Wright received 素有“美国诺贝尔奖”之称的美国亚伯雷斯克奖 from the American Heart Association for his study of the use of anticoagulants肝素作用机制的研究历程肝素作用机制的研究

6、历程1968-73 1968-73 肝素通过肝素通过ATAT发挥作用发挥作用（肝素纯化肝素纯化 凝血瀑布）凝血瀑布）1976 1976 1976 1976 1976 1976 只有部分肝素分子能与只有部分肝素分子能与只有部分肝素分子能与只有部分肝素分子能与只有部分肝素分子能与只有部分肝素分子能与ATATATATATAT结合结合结合结合结合结合(30-50%)(30-50%)(30-50%)(30-50%)(30-50%)(30-50%)1976 1976 1976 1976 1976 1976 抗抗抗抗抗抗IIaIIaIIaIIaIIaIIa活性与肝素分子长度有关活性与肝素分子长度有关活性与肝

7、素分子长度有关活性与肝素分子长度有关活性与肝素分子长度有关活性与肝素分子长度有关 抗抗抗抗抗抗XaXaXaXaXaXa活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关197619761976197619761976 低分子量肝素发明低分子量肝素发明低分子量肝素发明低分子量肝素发明低分子量肝素发明低分子量肝素发明1981-82 1981-82 1981-82 1981-82 1981-82 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素

8、与特殊的戊糖序列是肝素与ATATATATATAT的结合位点的结合位点的结合位点的结合位点的结合位点的结合位点XIaXIIaIXaVIIa-III抗凝血酶III(AT)IIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XaVIIIaVa接触性血栓途径接触性血栓途径自身血栓途径自身血栓途径肝素通过肝素通过ATAT发挥抗凝作用发挥抗凝作用肝素肝素只有部分肝素分子能与只有部分肝素分子能与ATAT结合结合(30-50%)(30-50%)UFHLMWH高亲和力结构高亲和力结构物理：过滤物理：过滤化学：解聚化学：解聚酶学：肝素酶酶学：肝素酶肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变.5,00010,00

9、015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)肝素作用机制的研究历程肝素作用机制的研究历程1968-731968-731968-731968-731968-731968-73 肝素通过肝素通过肝素通过肝素通过肝素通过肝素通过ATATATATATAT发挥作用发挥作用发挥作用发挥作用发挥作用发挥作用1976 1976 1976 1976 1976 1976 只有部分肝素与只有部分肝素与只有部分肝素与只有部分肝素与只有部分肝素与只有部分肝素与ATATATATATAT结合结合结合结合结合结合(30-50%)(30-50%)(30-50%)(30-50%)(30-50%)(30-

10、50%)1976 1976 抗抗IIaIIa活性与肝素分子长度有关活性与肝素分子长度有关 抗抗XaXa活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关19761976 低分子量肝素发明低分子量肝素发明（8585年、年、9595年）年）1981-82 1981-82 1981-82 1981-82 1981-82 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与ATATATATATAT的结合位点的结合位点的结合位点的结合位点的结合位点的结合位点低分子肝素的制备方法低分子肝素的制备方法低分子肝素 制备方

11、法速避凝 亚硝酸解聚法 达特肝素 亚硝酸解聚法 依诺肝素 苄基化后进行碱解聚 Ardeparin(Normiflo)过氧化解聚法 Tinzaparin(Innohep)使用肝素酶进行酶法解聚 普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量1500015000有相似的抗有相似的抗XaXa与与IIaIIa活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量45004500 抗抗XaXa大于大于IIaIIa活性活性肝素作用机制的研究历程肝素作用机制的研究历程1968-731968-731968-731968-731968-731968-73 肝素通过肝素通过肝素通过肝素通过肝素通过肝素通过ATATATATATAT

12、发挥作用发挥作用发挥作用发挥作用发挥作用发挥作用1976 1976 1976 1976 1976 1976 肝素只有部分与肝素只有部分与肝素只有部分与肝素只有部分与肝素只有部分与肝素只有部分与ATATATATATAT结合结合结合结合结合结合(30-50%)(30-50%)(30-50%)(30-50%)(30-50%)(30-50%)1976 1976 1976 1976 1976 1976 抗抗抗抗抗抗IIaIIaIIaIIaIIaIIa活性与肝素分子长度有关活性与肝素分子长度有关活性与肝素分子长度有关活性与肝素分子长度有关活性与肝素分子长度有关活性与肝素分子长度有关 抗抗抗抗抗抗XaXaX

13、aXaXaXa活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关197619761976197619761976 低分子量肝素发明低分子量肝素发明低分子量肝素发明低分子量肝素发明低分子量肝素发明低分子量肝素发明 （858585858585年年年年年年 95 95 95 95 95 95年）年）年）年）年）年）1981-82 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与 ATAT的结合位点的结合位点特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与ATAT的结合位点的结合位点六糖六糖五糖五糖八糖八糖198

14、3-84 75个步骤人工合成戊糖19881988年年 SR90107A and later fondaparinuxSR90107A and later fondaparinux19951995年年 开始临床研究开始临床研究 普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量1500015000有相似的抗有相似的抗XaXa与与IIaIIa活性活性戊糖戊糖平均分子量平均分子量17281728只有抗只有抗XaXa活性活性肝素肝素 低分子肝素低分子肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠1.蛋白、内皮细胞、巨噬细胞蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高高 低低 无无2.生物利

15、用度生物利用度(SC)15-30%90%100%3.激活血小板激活血小板 强强 弱弱 无无4.血小板血小板4因子中和因子中和 强强 弱弱 无无5.肝素诱导的血小板减少症（肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%6.监测抗凝活性监测抗凝活性 常规常规 非常规非常规 不需要不需要7.骨质疏松症骨质疏松症 高高 低低 无无8.清除方式清除方式 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 肾脏肾脏9.半衰期（半衰期（SC)2h 3-5h 17h10.根据体重调整根据体重调整 需要需要 需要需要 不需要不需要11.鱼精蛋白中和鱼精蛋白中和 可以可以 部分部分 不可以不可以 免疫球蛋白

16、免疫球蛋白G抗体抗体(IgG)肝素肝素血小板因子血小板因子4(PF4)Warkentin T.HIT Lessons learned.Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006(1-2);50-7免疫复合物与免疫复合物与血小板血小板Fc受体结合受体结合 血小板减少症血小板减少症 血栓血栓免疫复合物免疫复合物(PF4-肝素肝素-IgG)血小板激活血小板激活血小板聚集血小板聚集凝血系统激活凝血系统激活肝素肝素 低分子肝素低分子肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠1.蛋

17、白、内皮细胞、巨噬细胞蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高高 低低 无无2.生物利用度生物利用度(SC)15-30%90%100%3.激活血小板激活血小板 强强 弱弱 无无4.血小板血小板4因子中和因子中和 强强 弱弱 无无5.肝素诱导的血小板减少症（肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%6.监测抗凝活性监测抗凝活性 常规常规 非常规非常规 不需要不需要7.根据体重调整根据体重调整 需要需要 需要需要 不需要不需要8.骨质疏松症骨质疏松症 高高 低低 无无9.清除方式清除方式 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 肾脏肾脏10.半衰期（半衰期（SC)2h 3-5h 17h1

18、1.鱼精蛋白中和鱼精蛋白中和 可以可以 部分部分 不可以不可以 Lormeau&Herault.Thromb Haemost 1995;74:14747在治疗剂量，磺达肝癸钠浓度与抑制凝血酶产生率呈线性相关；在更高浓度时，磺达肝癸钠的抗凝作用呈“饱和效应”，这可能和体内AT III得到充分利用有关磺达肝癸钠浓度磺达肝癸钠浓度(g/mL)抑制凝血酶产生率抑制凝血酶产生率(%)(%)10203040506070001.534.567.5治疗剂量范围治疗剂量范围磺达肝癸钠的抗凝作用治疗窗口宽磺达肝癸钠的抗凝作用治疗窗口宽肝素肝素 低分子肝素低分子肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 普通肝素普通肝素 低分子肝

19、素低分子肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠1.蛋白、内皮细胞、巨噬细胞蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高高 低低 无无2.生物利用度生物利用度(SC)15-30%90%100%3.激活血小板激活血小板 强强 弱弱 无无4.血小板血小板4因子中和因子中和 强强 弱弱 无无5.肝素诱导的血小板减少症（肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%6.监测抗凝活性监测抗凝活性 常规常规 非常规非常规 不需要不需要7.根据体重调整根据体重调整 需要需要 需要需要 不需要不需要8.骨质疏松症骨质疏松症 高高 低低 无无9.清除方式清除方式 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 肾脏肾脏10.半衰期

20、（半衰期（SC)2h 3-5h 17h11.鱼精蛋白中和鱼精蛋白中和 可以可以 部分部分 不可以不可以 磺达肝癸钠的临床循证过程磺达肝癸钠的临床循证过程治疗治疗VTE治疗治疗DVT和和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE预防预防VTE骨科大手术骨科大手术PENTATHLONPENTATHLON 2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRA PLUS内科患者内科患者 ARTEMIS腹部手术腹部手术 PEGASUSAPOLLO治疗治疗ACS治疗治疗NSTEMI和和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS 5OASIS

21、 6 50 000 例患者例患者Ephesus试验N=1817Pentathlon 2000试验N=1584Penthifra试验N=1250Pentamaks试验N=724总的比值比下降比值比下降百分比比值比下降百分比磺达肝癸钠更好磺达肝癸钠更好依诺肝素更好依诺肝素更好-100-80-60-40-2020040608010058.5%28.1%61.6%63.1%55.3%P=0.000000000000000001近端深静脉血栓总的比值比下降=57.4%可信限：72.3-35.6;磺达肝癸钠磺达肝癸钠Turpie et.al.Arch Intern Med 2002:162:1833-40

22、 磺达肝癸钠显著减少骨科大手术后DVT/PE的发生使用安卓的患者症状性使用安卓的患者症状性DVT/PE的发生率显著低于其它药物的发生率显著低于其它药物观察到的出血发生率：安卓观察到的出血发生率：安卓1.5%，LMWH 1.5%(p=NS），），UFH 4.2%(p0.05)观察到的住院病人全因死亡率：安卓为观察到的住院病人全因死亡率：安卓为0.6%，显著低于，显著低于LMWH 1.1%(p0.001)和和UFH 2.2%(p0.001)1.5%2.1%2.3%4.2%安卓安卓*达肝素达肝素依诺肝素依诺肝素UFHShorr AF,et al.Thromb Res 2007;212:17-24.*

23、与所有其它对照药物相比 p 50 000 例患者例患者R 5 days IV UFH(aPTT 1.5-2.5)+OAC(INR 2-3)90 7 days 5 days 7.5-mg fondaparinux*SC+OAC(INR 2-3)Open-label 5 days SC enoxaparin(1 mg/kg bid)+OAC(INR 2-3)RDouble-blindPrimary Efficacy Outcome(3 months)Fatal PE/unexplained death Recurrent symptomatic nonfatal PE or DVTPrincipa

24、l Safety Outcome(initial treatment)Major bleed Clinically relevant nonmajor bleed *5 mg if body weight 100 kgMATISSEMATISSE系列系列 试验设计试验设计Fondaparinux(n=1,098)LMWH(n=1,107)MATISSE DVT2Fatal PE 5(0.5%)5(0.5%)Nonfatal PE or DVT 38(3.5%)40(3.6%)Total symptomatic recurrent VTE 43(3.9%)45(4.1%)-0.15%=3.5%0

25、 1.5%-1.8%Fondaparinux-LMWH(95%CI)Fondaparinux(n=1,103)UFH(n=1,110)Fondaparinux-UFH(95%CI)MATISSE PE1-1.2%=3.5%0 0.5%-3.0%Fatal PE 16(1.5%)15(1.4%)Nonfatal PE or DVT 26(2.4%)41(3.6%)Total symptomatic recurrent VTE 42(3.8%)56(5.0%)1.The Matisse Investigators.N Engl J Med.2003;349:1695-1702.2.The Mati

26、sse Investigators.Ann of Intern Med.June 1,2004MATISSE DVT2FondaparinuxLMWH1.2%1.1%3.0%2.6%0%2%4%6%8%3.7%Major bleedClinically relevant nonmajor bleedFondaparinuxUFHMATISSE PE1 1.1%1.3%5.2%3.2%0%2%4%6%8%4.5%6.3%1.The Matisse Investigators.N Engl J Med.2003;349:1695-1702.2.The Matisse Investigators.A

27、nn of Intern Med.June 1,2004结结 论论磺达肝癸钠临床循证过程磺达肝癸钠临床循证过程治疗治疗VTE治疗治疗DVT和和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE预防预防VTE骨科大手术骨科大手术PENTATHLONPENTATHLON 2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRA PLUS内科患者内科患者 ARTEMIS腹部手术腹部手术 PEGASUSAPOLLO治疗治疗ACS治疗治疗NSTEMI和和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS 5OASIS 6 50 000 例患者例患者NSTE

28、ACS患者，胸部不适患者，胸部不适60岁，岁，ST段段，心肌坏死标志物，心肌坏死标志物磺达肝癸钠磺达肝癸钠OASIS5 研究设计：随机、双盲研究设计：随机、双盲,阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制剂抑制剂,根据当地实际情况制定导管根据当地实际情况制定导管/PCI计划计划 随机分组随机分组依诺肝素依诺肝素1 mg/kg sc 每日每日2次次主要终点：主要终点：疗效：疗效：第第9天死亡、天死亡、MI、难治性心肌缺血、难治性心肌缺血(RI)安全性：安全性：第第9天严重出血天严重出血风险获益：风险获益：第第9天死亡、天死亡、MI、难治性心肌缺血、严重出血、难治性心肌缺血

29、、严重出血次要终点：次要终点：在在30天和天和6个月个月分别分别观察上面每一组分观察上面每一组分 假设：假设：首先检验非劣效性，然后检验优效性首先检验非劣效性，然后检验优效性结果结果PCI 6 h，IV UFH同时用同时用IIb/IIIa 抑制剂抑制剂 65 U/kg不用不用IIb/IIIa 抑制剂抑制剂 100 U/kgPCI 6 h：IV磺达肝癸钠磺达肝癸钠2.5 mg同时用同时用:以及以及5.0 mg不用不用IIb/IIIa抑制剂抑制剂排除排除年龄年龄 21岁岁 存在任何依诺肝素禁忌存在任何依诺肝素禁忌出血性卒中出血性卒中 3 mg/dL/265 umol/LN=20,0782.5 mg

30、 sc 每日每日1次次天数累计风险比0.00.010.020.030.040.050.060123456789依诺肝素风险比风险比 1.01 95%CI 0.90-1.13天数天数累计风险比累计风险比0.00.010.020.030.040123456789风险比风险比 0.53 95%CI 0.45-0.62 p0.00001依诺肝素出血发生率：第出血发生率：第9 9天天结果结果依诺肝素依诺肝素(%)(%)风险比风险比(95%CI)P值值随机分组例数1002110057总出血发生率7.03.20.44(0.39-0.51)0.0001严重出血发生率4.02.10.53(0.45-0.62)0

31、.0001TIMI严重出血发生率1.30.70.54(0.41-0.73)0.0001轻微出血发生率3.11.10.35(0.28-0.43)0.0001天数天数累计风险比累计风险比0.00.010.020.030.040.05036912151821242730风险比风险比 0.63 95%CI 0.55-0.73 p0.00001依诺肝素磺达肝癸钠天数天数累计风险比累计风险比0.00.010.020.03036912151821242730风险比风险比 0.83 95%CI 0.71-0.97 p=0.022依诺肝素磺达肝素天数天数累计风险比累计风险比0.00.020.040.060204

32、06080100120140160180风险比风险比 0.8995%CI 0.79-0.99 p=0.037依诺肝素磺达肝癸钠天数天数累计风险比累计风险比0.00.020.040.060.080.100.12020406080100120140160180风险比风险比 0.9195%CI 0.84-0.99 p=0.036依诺肝素磺达肝癸钠患者并发出血情况患者并发出血情况依诺肝素依诺肝素磺达肝癸钠磺达肝癸钠差异差异无出血无出血526523-3非严重出血非严重出血3313-20严重出血严重出血7938-41共计共计638574-64180天时死亡例数天时死亡例数OASIS 5 Investiga

33、tors.N Engl J Med 200630天事件天事件依诺肝素依诺肝素(%)磺达肝癸钠磺达肝癸钠(%)风险比风险比(95%CI)P value随机分组例数30893118PCI中使用普通肝素53.818.8冠状动脉-各种并发症8.69.61.11(0.95-1.30)0.18急性闭塞1.11.51.33(0.86-2.06)0.20血管穿刺处8.13.30.40(0.32-0.50)0.0001假性动脉瘤1.61.00.63(0.40-0.98)0.039大的血肿4.41.60.35(0.26-0.49)0.0001导管血栓*0.51.3*2.76(1.50-5.07)0.001*对于P

34、CI前常规给予普通肝素的患者来说，330例使用磺达肝癸钠的患者中仅有1例出现导管血栓Objective:compare the safety of two different dose regimens of UFH during a PCI procedure in patients with UA/NSTEMI who have been initially treated with fondaparinux Endpoints Composite of major bleeding,minor bleeding or major vascular access site complica

35、tions Composite of major bleeding with death,MI or target vessel revascularisation Design Fonda treated patients will receive one of two UFH doses atleast 1 min prior to PCI Standard dose UFH:Experimental 85 U/kg bolus with additional bolus(2,000 U-4,000U)if needed Low Dose UFH:Experimental-50 U/kg

36、bolus TimelineEstimated Enrollment:4000Study Start Date:February 2009Estimated Study Completion Date:January 20101.与依诺肝素相比，第9天时磺达肝素不劣于依诺肝素，而且，严重出血事件发生率明显降低。磺达肝癸钠的获益-危险净效益优于依诺肝素 2.出血事件增加可显著增加死亡的危险性，出血事件降低与死亡率相关。3.在第1月和第6月时，磺达肝癸钠组的死亡率显著降低磺达肝癸钠组的死亡率显著降低4.磺达肝癸钠也显著降低卒中的发生率，因此，采用磺达肝癸钠治疗时，死亡率、心梗发生率以及卒中发生率下

37、降5.在接受PCI的患者中以及其它各亚组患者中，所观察到的结果与上述结果一致12,000 STEMI 患者患者 1.8,妊娠妊娠,ICH12 mo.随机随机随机随机磺达肝癸钠磺达肝癸钠2.5 mg安慰剂安慰剂磺达肝癸钠磺达肝癸钠2.5 mgUFH天天Cumulative Hazard0.00.020.040.060.080.100.12036912151821242730普通肝素/安慰剂磺达肝癸钠HR 0.86 95%CI 0.77-0.96 P=0.008天Cumulative Hazard0.0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12018365472901081261

38、44162180普通肝素/安慰剂磺达肝癸钠HR 0.88 HR 0.88 95%CI 0.79-0.99 P=0.02995%CI 0.79-0.99 P=0.029Interaction P value0.50.7 0.81.01.2 1.4 1.62.0UFH/Plac better Hazard Ratio全部全部无无溶栓溶栓直接直接 PCI=112120922867543637895958613411.2%15.113.6 4.9 4.318.0 9.7%12.210.96.04.614.50.040.03起始再灌注治疗起始再灌注治疗GRACE 危险评分危险评分NUFH/Placebo

39、FondaFonda better 1.与安慰剂和普通肝素比较，磺达肝癸钠明显降低与安慰剂和普通肝素比较，磺达肝癸钠明显降低STEMI患者死亡患者死亡和再梗，即使联合溶栓治疗不增加出血。和再梗，即使联合溶栓治疗不增加出血。2.严重出血有减少的趋势。严重出血有减少的趋势。2.疗效从治疗第疗效从治疗第9天出现，一直持续到天出现，一直持续到180天。天。3.直接直接PCI时应该使用普通肝素，避免导管内血栓。时应该使用普通肝素，避免导管内血栓。4.在未接受再灌注和溶栓的患者中获益明显在未接受再灌注和溶栓的患者中获益明显(30天天21%RRR)。5.死亡率明显降低。死亡率明显降低。与与UFH/LMWH比较，磺达肝癸钠降低比较，磺达肝癸钠降低ACS患者的死亡率，并患者的死亡率，并具有卓越的安全性。具有卓越的安全性。各种不同临床表现和多种治疗的亚组患者均获益。各种不同临床表现和多种治疗的亚组患者均获益。固定剂量，无监测，无需剂量调整。固定剂量，无监测，无需剂量调整。