ICH指南指导原则Q8(R2)药品研发课件.pptx
- 【下载声明】
1. 本站全部试题类文档,若标题没写含答案,则无答案;标题注明含答案的文档,主观题也可能无答案。请谨慎下单,一旦售出,不予退换。
2. 本站全部PPT文档均不含视频和音频,PPT中出现的音频或视频标识(或文字)仅表示流程,实际无音频或视频文件。请谨慎下单,一旦售出,不予退换。
3. 本页资料《ICH指南指导原则Q8(R2)药品研发课件.pptx》由用户(ziliao2023)主动上传,其收益全归该用户。163文库仅提供信息存储空间,仅对该用户上传内容的表现方式做保护处理,对上传内容本身不做任何修改或编辑。 若此文所含内容侵犯了您的版权或隐私,请立即通知163文库(点击联系客服),我们立即给予删除!
4. 请根据预览情况,自愿下载本文。本站不保证下载资源的准确性、安全性和完整性, 同时也不承担用户因使用这些下载资源对自己和他人造成任何形式的伤害或损失。
5. 本站所有资源如无特殊说明,都需要本地电脑安装OFFICE2007及以上版本和PDF阅读器,压缩文件请下载最新的WinRAR软件解压。
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- ICH 指南 指导 原则 Q8 R2 药品 研发 课件
- 资源描述:
-
1、QQ8(R2)药品研发Q目录2.XXXXXX1.指导原则的目的ICH Q8旨在对药物研发和生产寻求一种预期的状态,即:(1)通过有效的生产工艺设计,达到并保证产品质量和性能;(2)产品标准基于对配方设计和工艺因素如何影响产品性能的机制化的理解;(3)影响持续改进和连续“实时”确保质量的能力。2.XXXXXX达到药品预期用途、满足患者用药需求1、历史经验2、系统性方法 质量源于设计整合已有知识以及实验设计研究的结果;运用质量风险管理以及知识管理达到药品的预期质量,产品质量有更高水平的保障 对药品及其工艺的认知不断更新 为行业和监管机构节约成本并提高效率1.指导原则的目的2.XXXXXX1.指导原
2、则的目的药品质量控制模式的变迁质量源于检验(QbT)第1阶段质量源于生产(QbP)第2阶段质量源于设计(QbD)第3阶段2.XXXXXX2.质量源于设计(QbD)什么是质量源于设计(QbD)?ICH第II部分:药品研发附加文本质量源于设计(Quality by Design,QbD)是一套系统的、基于充分的科学知识和质量风险管理的研发方法,从预先确定的目标出发,强调对产品和工艺的理解以及工艺控制。-系统性的研发方法-基于预先确定的目标-基于科学知识和质量风险管理-QbD可用于API工艺开发、处方研发、工艺开发和分析方法开发目标产品质量概况(Quality Target Product Prof
3、ile,QTPP)关键质量属性(Critical Quality Attributes,CQAs)风险评估(Risk Assessment)设计空间(Design Space)控制策略(Control Strategy)产品生命周期的管理和持续改进(Product Lifecycle Management andContinual Improvement)2.质量源于设计(QbD)质量源于设计(QbD)的要素有哪些?2.XXXXXX2.质量源于设计(QbD)目标产品质量概况(QTPP)QTPP是药品研发的基础,能满足药物制剂安全性、有效性的质量特征。预期的临床用途,给药途径,剂型,给药系统;剂
4、量和规格;包装容器密闭系统;药物释放和药代动力学的属性;药品质量标准。2.XXXXXX2.质量源于设计(QbD)关键质量属性(CQAs)CQAs是为了保证药品质量,在适宜限度、范围或者分布之内的物理、化学、生物学或者微生物学特性。例如:用于生产口服固体制剂的 A 原料药,对晶型和粒度有明确要求,在生产过程中不使用金属催化剂。根据 ICH-Q6 要求,确定的 A 原料药质量属性包括以下项目:性状、鉴别、含量测定、杂质(包括有机杂质,无机杂质和溶剂残留)、粒 度、晶型。2.XXXXXX2.质量源于设计(QbD)2.XXXXXX2.质量源于设计(QbD)关键工艺参数(CPP)关键工艺参数(Criti
5、cal Process Parameter,CPP)是指其波动会影响到 产品关键质量属性而应该被监测或控制的工艺参数,以确保能生产出 预期质量的产品。通常情况下,关键工艺参数的研究应当包括以下3方面:(1)定义产品与工艺相关的关键质量属性(CQAs);(2)确定对关键质量属性会产生潜在影响的工艺参数;(3)研究潜在关键工艺参数范围,结合生产设备的控制能力确定关键工艺参数。2.XXXXXX1.2.质量源于设计(QbD)风险评估(Risk Assessment)采用风险评估工具(见 ICH Q9),根据以往的经验和初始实验数据对 CQAs进行风险评估并进行风险等级分类,从而将原料属性、工艺参数 与
6、制剂产品的CQAs进行关联1。风险评估是一个对影响产品质量的物料属性和工艺参数进行鉴别和排序的过程,从而确定重要参数,加深对工艺的理解。通常,风险评估在药品研发的早期进行,而随着所获得的信息和知识的增加,该评估还需反复进行。2.XXXXXX1.2.质量源于设计(QbD)风险评估(Risk Assessment)2.XXXXXX1.2.质量源于设计(QbD)设计空间(Design Space)设计空间是已被证明能保证产品质量的输入变量(如物料属性)和工艺参数的多维组合和交互作用的范围。知识空间设计空间控制空间1在申报并被批准的设计空 间内所进行的生产工艺改 进无需再进行注册评审。2.XXXXXX
7、1.2.质量源于设计(QbD)设计空间(Design Space)变量选择:工艺参数、物料属性在申报资料中对设计空间的介绍:数学关系式、相关函数、变量组合等单元操作设计空间:独立操作、覆盖多个操作设计空间与设计规模之间的关系:是否与生产规模相关设计空间与证明了的可接受范围的比较设计空间与失败边缘2.XXXXXX1.设计空间(Design Space)2.质量源于设计(QbD)2.XXXXXX1.2.质量源于设计(QbD)控制策略(Control Strategy)控制策略(Control Strategy):根据当前对产品和工艺的了解,为确保工艺性能和产品质量而计划进行的一系列控制。物料属的控
8、制,以其对工艺性能或产品质量的影响为基础;产品质量标准;对下游操作或成品质量有影响的单元操作的控制;替代成品检验的过程控制或实时放行检验;确认多变量预测模型的监控程序(如定期的全面产品检测)。2.XXXXXX1.2.质量源于设计(QbD)控制策略(Control Strategy)过程分析技术过程分析技术(Process Analytical Technology,PAT):通过实时测定(如 在工艺过程中测定)原料、中间体和过程中的关键质量和性能属性,建立一个设计、分析及生产控制体系,以确保最终产品质量。2.XXXXXX1.2.质量源于设计(QbD)控制策略(Control Strategy)
9、过程分析技术近线检测(at-line)、在线检测(on-line)、线内检测(in-line)生产区域内探头与转向的物量流连接实时,探头直接接触物量流2.XXXXXX1.2.质量源于设计(QbD)控制策略(Control Strategy)过程分析技术PAT方法介绍1、光谱法:红外光谱法、拉曼光谱、紫外-可见吸收光谱法、原子发射光谱法等2、色谱法:气相色谱、液相色谱等3、质谱法:有机质谱仪、无机质谱仪、同位素质谱仪等2.XXXXXX1.2.质量源于设计(QbD)控制策略(Control Strategy)过程分析技术NIR技术:NIR 技术利用生产过程中实时采集 的近红外光谱图,建立定性及定量
10、模型,预测或实时监测药品生产过 程关键质量属性的变化。如图,采用在线 NIR 技术,对生产过程中主成分(API)及辅料的含 量进行实时定量研究。2.XXXXXX1.2.质量源于设计(QbD)控制策略(Control Strategy)过程分析技术NIR技术与光学成像技术的结合:光学成像技术:在线监测流化床造 粒过程 NIR技术:图像提供实时信息 实现了实时在线监测流化床造粒2.XXXXXX1.2.质量源于设计(QbD)控制策略(Control Strategy)过程分析技术PAT的优势:1)在生产过程中产生更多数据来改善工艺;2)在生产过程中加强监测,提高对产品和工艺的理解;3)实现了非破坏性
11、检测,从而提高了生产和库存效率。实现实时放行检测成品最终检验的可选择性不能代替GMP要求的批放行检验2.XXXXXX1.基于科学和风险评估的设计空间(处方和工艺)输入控制原料药的粒度 原料药的单个杂质和总杂质 辅料的药典质量标准 终产品控制性状膜衣片的鉴别采用HPLC法进行薄膜衣片的含量测定和含量均匀度 崩解时间2.质量源于设计(QbD)控制策略(Control Strategy)例:对膜衣片剂的整体控制策略 过程控制 制粒前混合的均匀度 条状物厚度和密度 片芯的重量和硬度 片芯的效价和含量均匀度2.XXXXXX1.产品生命周期的管理和持续改进2.质量源于设计(QbD)2.2.质量源于设计(Q
12、bD)传统和QbD方法的比较方面方面传统研发策略传统研发策略QbD策略策略整个药物研发主要根据经验研究通常每次只针对一个变量对物料属性和工艺参数与药品CQA间关系的系统化、相关机理的理解通过多元实验来理解产品和工艺建立设计空间利用PAT工具生产工 艺固定的主要依据初始的全规模进行工艺验证注重工艺优化和重现性在设计空间内可调节在生命周期内进行验证,更理性的是采取持续性的工艺验证注重控制策略和稳健性采用统计学过程控制方法工艺控制进行过程中检验主要是为了决定工艺 是否继续离线分析采用PAT工具,并结合适当的前馈控制和反馈控制工艺操作支持批准的持续改进2.2.质量源于设计(QbD)传统和QbD方法的比
13、较方面方面传统研发策略传统研发策略QbD策略策略产品的 质量标 准作为主要的控制方式以注册时的批次数据为依据作为总体质量控制策略的一部分以所需的产品性能和相关支持数据为依据控制策 略主要通过中间体(过程中物质)或成 品检验控制药品质量在充分了解产品和工艺的基础上,通过风险控制策略来确 保药品的质量质量控制向上游移动,有进行实时放行检验或减少成品检验的可能性生命周 期内管 理被动的(即:解决问题,采取纠正措 施)预防措施鼓励持续改进2.XXXXXX3.影响药品质量的因素原料药的选择 在进行原料药的选择时,需要详细考虑原料药的溶解性、水分、粒度、结晶性、生物活性及渗透性等可能影响生物利用度的特征。
14、例如,倾向于口服给药的药品,应该考虑选择水溶性好、晶型稳定、吸 湿性低及化学稳定性较好的化合物,从而降低开发风险。2.XXXXXX3.影响药品质量的因素辅料的选择 药用辅料是生产药物制剂时所使用的赋形剂或或附加剂,是出活性成分 外,含在药物制剂中的所有物质。药用辅料的用途很多,如:溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、重色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗粘 着剂、抗氧剂、螯合剂、促渗透剂、pH调节剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂 和反絮凝剂、助滤剂等。2.
15、XXXXXX3.影响药品质量的因素辅料的选择 根据生物药剂学分类系统(bioavailability classification system,BCS)对 辅料进行选择可以大大提高辅料选择的科学性和药品研发的成功率。参考:王明娟,胡晓茹,戴忠,等.新型的药品质量管理理念“质量源于设计”J.中国新药杂志,2014(8):948-954.2.XXXXXX3.影响药品质量的因素辅料的选择 选择辅料时,不仅要考虑辅料和活性成分的配伍,还要考虑辅料和 辅料之间的配伍。-硬脂酸镁与阿司匹林有配伍禁忌;-羟甲淀粉钠与抗坏血酸有配伍禁忌;-聚维酮K30与硫柳汞(抑菌防腐剂)可形成复合物,降低硫柳汞抑菌能力;
16、-羧甲基纤维素钠与山梨醇(吸湿性辅料)合用可使羧甲基纤维素 钠的崩解效率降低。原、辅料选择完成 获得给药途径、剂型、剂量等信息 处方形成 贯彻QbD理念体现在所提交的文件中-提供体内(生物等效性)外(溶出度)比较研究数据-提供临床安全性、有效性研究、生物利用度研究或生物等效性研究批次的综述,明确拟上市处方与关键临床批次、初始稳定性研 究批次之间的任何变更,同时提供变更理由。2.XXXXXX3.影响药品质量的因素处方的形成 在工艺研发的过程中,由于当时知识和技术水平的限制,对关键工 艺参数的设计和控制,应该在后期的持续改进中进行优化。对工艺能力的评估:不同的操作条件、不同的规模或不同的设备条 件
17、下的生产工艺的表现,阐明工艺是否能可靠的生产出符合预期质 量要求的产品。使用质量风险管理工具,体现持续改进的原则。2.XXXXXX3.影响药品质量的因素生产工艺研究 符合预期的临床用途 保护作用 安全性和有效性 相容性2.XXXXXX3.影响药品质量的因素包装容器系统-提取实验-迁移实验-相容性实验 包装研发不能晚于药品研发2-2.5年2.XXXXXX4.总结 药品质量管理模式已经从生产与检验相结合的模式发展成 为设计研发模式。质量源于设计从源头开始抓最终质量,强调过程控制和风险评估,注重控制策略和持续改进。这些理念和方法对于提高我国药品质量、真正实现药品的 有效、安全和稳定,都有着十分重要的
18、借鉴和引导作用。目录QbD理念的应用以“自制样品A仿制的工艺过程”为例目录2.XXXXXXQbD 理念的应用自制样品A仿制的工艺过程基本情况:速释片(以下简称:自制样品A)规格20mg,为仿制药,采用原料药A 经干法制粒工艺装备而成,未包衣。被仿产品(以下简称:对照药A)为已上市原研产品,也为速释片,规格、外观和大小等与自制样品A相同,无刻痕,也未包衣。2.XXXXXX1.确定QTPP和产品CQA自制样品A的QTPP要素要素目标目标合理性说明合理性说明适应症稳定型心绞痛参照对照药A说明书已提供的信息剂型片剂药学等效性要求:相同的剂型剂型设计速释片,片重200mg,无刻痕,未包衣,圆形片(直径8
19、mm)速释设计需符合说明书的描述处方组成原料药A、一水乳糖、微晶纤维素、交联羧 甲基纤维素钠、滑石粉、硬脂酸镁药学等效性要求:相同的处方组成给药途径口服药学等效性要求:相同的给药途径规格和剂量20mg药学等效性要求:相同的规格和剂量药代动力学速释,tmax为2.5h或更短;与对照药A生物 等效性(空腹和进食条件下,自制样品A和 对照药A的AUC比和Cmax比应在0.9-1.1之间)药学等效性要求:需确保快速起效和临 床有效2.XXXXXX自制样品A的QTPP1.确定QTPP和产品CQA要素要素目标目标合理性说明合理性说明有效期室温下有效期至少24个月等于或优于对照药A有效期药品质量属性药学等效
展开阅读全文