药物化学抗病毒药物课件.ppt

1、理学院化学系抗病毒药物抗病毒药物(Antiviral Agents)Antiviral Agents)简介简介n一、危害性：一、危害性：约约60%60%的流行性传染病由病毒引起。的流行性传染病由病毒引起。早期病毒性传染病如天花、脊髓灰质炎、麻疹、和早期病毒性传染病如天花、脊髓灰质炎、麻疹、和乙型脑炎等疾病。乙型脑炎等疾病。新的病毒不断被发现，如新的病毒不断被发现，如HIVHIV和和HBVHBV、SARSSARS。n首次发现：1892年，烟草花叶病毒n大小：from the very small 20 nm to the near bacterial 200200250 nmnAll class

2、es of living organisms studied to date are the host to viruses.Viruses can have their own satellite viruses。nViruses alone have very little capacity to produce anything in the absence of the host they are usually entirely dormant(under some conditions are able to make small amounts of nucleic acid).

3、nViruses differ from bacteria and fungi,which are usually capable of growth in the absence of host cells of other species简介简介n二、致病过程nInitiation phase 1.Attachment 2.Penetration 3.Uncoating nReplication phase 4.Gene expression 5.Genome replication nRelease phase 6.Assembly 7.Maturation 8.Release 简介简介

4、n三、结构及成分n核心是脱氧核糖核酸（DNA）或核糖核酸(RNA)，外壳是蛋白质简介简介Viruses:StructureEnvelopedNonenvelopedAdopted from PD Minor,2000 n四、抗病毒治疗Drugs affecting nucleic acid synthesis purines and pyrimidines analogsInhibitors of RT(preventing synthesis of viral DNA and proteins).Protease inhibitors affect synthesis of late pro

5、teins and packaging简介简介n五、现存在的问题诊断发现太晚现有的只是抑制剂，不能杀死病毒选择性问题病毒的高度变异 compare:Virus error in HIV RT 1 in 106 virions Host error in host polymerase 109 cells简介简介早期的抗病毒药，由于靶点不明早期的抗病毒药，由于靶点不明确，不能识别病毒和宿主细胞而确，不能识别病毒和宿主细胞而毒副作用大，无法用于全身治疗。毒副作用大，无法用于全身治疗。如碘苷和阿糖腺苷只能局部用于如碘苷和阿糖腺苷只能局部用于治疗眼部疱疹病毒感染治疗眼部疱疹病毒感染分类分类n按结构三环

6、胺类（金刚烷胺）核苷类（利巴韦林、阿昔洛韦）其它类（膦甲酸钠）NNNH2NOOHOOHOHPNaONaOOCOONa25NH2.HCl64根据其适应症，可分为：根据其适应症，可分为：一、抗流感病毒感染药物。一、抗流感病毒感染药物。二、抗免疫缺陷病毒药物二、抗免疫缺陷病毒药物三、抗疱疹病毒药物三、抗疱疹病毒药物四、抗肝炎病毒药物四、抗肝炎病毒药物分类分类一、抗流感病毒药一、抗流感病毒药 流行性感冒是由流感病毒引起的急性病毒性呼流行性感冒是由流感病毒引起的急性病毒性呼吸道传染病吸道传染病,患病率高，流行广泛，传播迅速，由于患病率高，流行广泛，传播迅速，由于流感病毒的变异性很难控制，经常造成流行和暴

7、发流感病毒的变异性很难控制，经常造成流行和暴发。据记载据记载2020世纪全球共爆发过四次，其中世纪全球共爆发过四次，其中19181918年年“西班牙流感西班牙流感”导致导致20002000多万人死亡。近年来美国每多万人死亡。近年来美国每年死于流感的人数为年死于流感的人数为2424万。我国亦是流感的多发区，万。我国亦是流感的多发区，流感的流行或局部流行基本每年都有。流感的流行或局部流行基本每年都有。禽流感发展：20世纪90年代前，预防和治疗流感的首选药物是M2蛋白通道抑制剂，如金刚烷胺和金刚乙胺；发现流感病毒表面有二种糖蛋白，神经氨酸酶(NA)和血凝素(HA)。为抗流感病毒药物的研究提供了2个新

8、靶点。扎那米韦和奥赛米韦已上市；此外广谱抗病毒药利巴韦林和阿比朵尔亦可用于防治甲、乙型流感病毒感染。一、抗流感病毒药一、抗流感病毒药1 2435 6 7 8PB2PB1RNPRNAM2M1NAHA分节段的分节段的（-）SSRNAPA RNA多聚酶多聚酶核糖核蛋白（核糖核蛋白（RNP）（一）M M2 2蛋白抑制剂蛋白抑制剂机制：通过干扰机制：通过干扰M M2 2蛋白离子通道活性，抑制病毒穿入宿蛋白离子通道活性，抑制病毒穿入宿主细胞，抑制病毒蛋白加工和主细胞，抑制病毒蛋白加工和RNARNA的合成的合成,已上市的有金已上市的有金刚烷胺（刚烷胺（6464）和金刚乙胺（）和金刚乙胺（6565）。）。NH

9、2.HCl64NH2CH3.HCl65金刚烷胺，金刚烷胺，19661966年上市，年上市，仅对甲型流感病毒有效，有效率达仅对甲型流感病毒有效，有效率达7090%，但但中枢神经毒性较大。中枢神经毒性较大。药物可浓集于肺组织、鼻部分泌物和唾液内，几乎全部以原药形式从尿中排出。药物可浓集于肺组织、鼻部分泌物和唾液内，几乎全部以原药形式从尿中排出。金刚乙胺，金刚乙胺，19871987年在法国上市，机制年在法国上市，机制同金刚烷胺，半衰期是金刚烷胺的同金刚烷胺，半衰期是金刚烷胺的2 2倍倍（28h28h）。防治甲型流感效果比金刚烷）。防治甲型流感效果比金刚烷胺略强，中枢反应较低胺略强，中枢反应较低金刚烷

10、胺金刚烷胺H2AlCl3HNO3CH3COOHNO2H2NH2双环戊二烯双环戊二烯n命名方法见环烷烃的命名n先视作双环把主环和主桥编号（如下例：最大的环为8元环，为主环，先视作双环把主环和主桥编号（如下例：最大的环为8元环，为主环，C1和C5为主桥的桥头碳），然后编第二号桥、第三号桥等等（下例的C3和C7为第二桥的桥头碳）并注明其桥头碳（如下例的前三个数，是主桥的原子数，后一个。是第二桥的原子数，其右上角.7是桥头碳编号.n这是学生问的问题，记下共享。Q：金刚烷胺为何是三环，我数的是四环？A：金刚烷胺是四面体型。但只应是三环。数的方法是，剪断一边后，即成开链状，即为一环；看最终需剪断几条边，即

11、成为开链的化合物，即为几环。该化合物可断开两个长桥和3，7间的键，故为三环。图见书307页（二）神经氨酸酶抑制剂（神经氨酸酶抑制剂（NAIsNAIs）唾液酸（唾液酸（6666）是神经氨酸酶（）是神经氨酸酶（NANA）的弱抑制剂，唾）的弱抑制剂，唾液酸脱水得到了液酸脱水得到了2,3-2,3-不饱和唾液酸不饱和唾液酸(67)(67)，对，对NANA的抑制作的抑制作用有所增强，但其活性及特异性太低用有所增强，但其活性及特异性太低,无临床使用价值。无临床使用价值。OOHCOOHOHAcHNOHOHOHRCOOHAcHNOHOHOHO66R=-OH 67R=-NH2 68R=-NH(NH)NH2 69

12、19831983年年ColmanColman等首次报道了等首次报道了NANA与底物唾液酸复合物的晶与底物唾液酸复合物的晶体结构，根据其结构特点，以氨基取代体结构，根据其结构特点，以氨基取代(67)C(67)C4 4位羟基得到位羟基得到4-4-氨基衍生物氨基衍生物(68)，其抑制活性明显增强，后引入碱性更，其抑制活性明显增强，后引入碱性更强的胍基得强的胍基得4-4-胍基衍生物扎那米韦（胍基衍生物扎那米韦（69）。）。扎那米韦对流感病毒扎那米韦对流感病毒NANA抑制活性比抑制活性比(67)(67)提高提高500500倍，临倍，临床研究表明扎那米韦可使流感症状减轻、病程缩短、并发症床研究表明扎那米韦

13、可使流感症状减轻、病程缩短、并发症减少，已于减少，已于19991999年上市。但口服生物利用度低，仅可通过喷年上市。但口服生物利用度低，仅可通过喷雾、滴鼻、吸入等方式局部给药，使用不方便。雾、滴鼻、吸入等方式局部给药，使用不方便。根据晶体根据晶体X X射线衍射研究，发现射线衍射研究，发现(67)(67)的过渡态氧鎓离的过渡态氧鎓离子（子（70）是一个关键的过镀态中间体，设想以环己烯代）是一个关键的过镀态中间体，设想以环己烯代替氧鎓离子可增加稳定性，合成了一系列环己烯化合物，替氧鎓离子可增加稳定性，合成了一系列环己烯化合物，其中以其中以GS4071(GS4071(71)的活性最强，但口服生物利用

14、度低，的活性最强，但口服生物利用度低，将羧酸乙酯化，得到可口服的前药，即奥塞米韦（将羧酸乙酯化，得到可口服的前药，即奥塞米韦（7272）OCOOHOHOHNHOOHOHCOOHNH2AcHN(C2H5)2CHOCOOC2H5NH2AcHN(C2H5)2CHO+707172奥塞米韦（奥塞米韦（7272）的合成）的合成OHOHCOOHOHOH(Me)2C(OMe)2TsOHOOOOOHCH3CH3EtOHEtONaOOOHCH3CH3OHCOOEtMsClEt3NOOOHCH3CH3OMsCOOEtPoCl3t-BuOMeOOCH3CH3OMsCOOEtCH2CH3CCH2CH3OHClO4OOO

15、MsCOOEtCH3CH3BH3Me2STMSOTfOOMsCOOEtCH3CH3OHNaHCO3OCOOEtCH3CH3ONaN3OCOOEtCH3CH3OHN3OCOOEtCH3CH3OHN3Et3NPh3POCOOEtCH3CH3NH.+NaN3NH4ClOCOOEtCH3CH3NH2N3Ac2ONOCOOEtCH3CH3AcHNN3Et3P,AcOHEtOHOCOOEtCH3CH3AcHNNH2H3PO4H3PO4.ONNNOHOHOHHOH2C63为广谱抗病毒药，对甲型、乙型流感病毒、为广谱抗病毒药，对甲型、乙型流感病毒、副流感病毒、单疱病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、单疱病毒、呼

16、吸道合胞病毒、肝炎病毒等均有抑制作用。肝炎病毒等均有抑制作用。（三）其他抗流感药其他抗流感药利巴韦林利巴韦林白加黑利巴韦林（利巴韦林（Ribavirin）1-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺三氮唑核苷三氮唑核苷病毒唑病毒唑鸟苷鸟苷利巴韦林（利巴韦林（Ribavirin）鸟苷鸟苷利巴韦林利巴韦林相似性相似性体内磷酸化三磷酸酯体内磷酸化三磷酸酯抑制病毒的抑制病毒的聚合酶和聚合酶和mRNAmRNA。抑制免疫缺陷病毒（抑制免疫缺陷病毒（HIVHIV）广谱抗病毒药，用于治疗呼吸道感染、乙脑、广谱抗病毒药，用于治疗呼吸道感染、乙脑、腮腺类、带状疱疹、甲肝、乙肝等腮腺类、带状疱疹、甲肝、

17、乙肝等对流行性出血热有效对流行性出血热有效艾滋病预防用药艾滋病预防用药利巴韦林（利巴韦林（Ribavirin）NNNOHNOHOHHHHHHOOAcOHOHHHHHAcONNHNHOONOHOHHHHHAcONNHOONOHOHHHHHHONNH2NO肌苷肌苷Ac2O/HOAcCaCl2NH3/CH3OHn6、合成n（1）酰化，原料：肌苷 经草酸酐酰化得1，2，3，5-O-四乙酰-D-呋喃核糖n（2）缩合，与1，2，4-三氮唑-3-羧酸甲酯缩合，1位1，2，4-三氮唑-3-羧酸甲酯取代n（3）氨解，经氨的甲醇溶液氨解利巴韦林（利巴韦林（Ribavirin）构效关系构效关系（1）、对1，2，4-

18、三氮唑碱基的改造，改成1，2，3-三氮唑、或杂环取代都使活性丧失或降低（2）、对糖基改造，2脱氧或改变呋喃核糖为其它糖，都使活性丧失或降低（3）、对3位伯酰胺的改造，适当修饰可保留活性，如脒基、硫代等（4）、5-单磷酸酯、3，5-环磷酸酯、2，3，5-三乙酸酯都有活性丙肝丙肝二期临床二期临床 HIV是一种可侵袭全身免疫系统，导致AIDS的病毒，属RNA逆转录病毒。我国卫生部2003年公布中国HIV感染者84万，患者8万，已死亡近20万人。我国HIV病毒感染正以30-40%的速度递增，AIDS已列为中国重点控制的重大疾病之一。二、抗免疫缺陷病毒药物二、抗免疫缺陷病毒药物 从HIV的生活史来看，其

19、胞内步骤大致分为逆转录、整合和装配等3个环节，分别由逆转录酶、整合逆转录酶、整合酶和蛋白酶酶和蛋白酶催化完成，这些酶在宿主细胞中没有，最适合作为药物对HIV的作用靶点。gagpolenv编码多聚蛋白等编码多聚蛋白等编码三种功能蛋白编码三种功能蛋白编码编码gp120 gp41结合细胞外HIV蛋白酶后期修饰被PIs抑制细胞膜装配病毒蛋白双链DNA细胞内翻译病毒mRNA编码RNA病毒RNA转录整合脱壳细胞核逆转录编码RNA被抑制RTIs 随着HIV在全球的快速蔓延，抗HIV药物发展迅速，药物研究主要分为五个方面：（一）核苷类逆转录酶抑制剂（一）核苷类逆转录酶抑制剂（二）非核苷类逆转录酶抑制剂（二）非

20、核苷类逆转录酶抑制剂 （三）（三）蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 （四）（四）整合酶抑制剂整合酶抑制剂 （五）融合酶抑制剂（五）融合酶抑制剂二、抗免疫缺陷病毒药物二、抗免疫缺陷病毒药物（一）核苷类逆转录酶抑制剂（一）核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIsNRTIs）逆转录酶（逆转录酶（RTRT）是）是HIVHIV复制过程中的一个重要酶，而人复制过程中的一个重要酶，而人类细胞中无此酶。类细胞中无此酶。NRTINRTI的结构与核苷类似，为双脱氧核苷衍生物的结构与核苷类似，为双脱氧核苷衍生物均需转化为活性三磷酸衍生物，才能发挥抑制均需转化为活性三磷酸衍生物，才能发挥抑制HIV RTHIV RT作用作用均为均为H

21、IV RT HIV RT 底物的竞争性抑制剂底物的竞争性抑制剂OBOHXYNHNOCH3ONNONH2NNNNNH2B=NHNOOCH3ON3OH27司坦夫定,胸腺核苷脱水产物，对酸稳定，口服吸收好齐多夫定,第一个上市的AIDS治疗药NHNOOCH3OOH28（一）核苷类逆转录酶抑制剂（一）核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIsNRTIs）NNONH2OOH29NNONH2SOOH30NNONH2SOOHF31扎西他滨,双脱氧胞苷,1992年上市 拉米夫定,双脱氧硫代胞苷化合物，有D和L两种异构体，作用持久且能提高机体免疫力，还具有抗乙肝病毒作用。恩曲他滨,5位氟代拉米夫定，优于拉米夫定 恩曲他滨恩

22、曲他滨 的合成的合成HOOCCH(OH)2SSOHOHCH3CH3OHSOCH3CH3CH3OOOHCH3+Ac2OSOCH3CH3CH3OOOAcNNHOFNH2NNSOCH3CH3CH3OOONH2FLiAlH4NNONH2FSOOH31双脱氧腺苷,有抗病毒作用，但对HIV活性较低，口服后产生肾毒性。去羟肌苷,是32在体内被腺苷去氨酶水解而得的活性化合物，作用机制与齐多夫定类似，对齐多夫定耐药的HIV株仍有效，1991年上市（一）核苷类逆转录酶抑制剂（一）核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIsNRTIs）NNNNNHOHNH235国内常用国内常用阿巴卡韦，对HIV有很强的抑制作用，并可进入CNS

23、，耐药性发展较慢，1998年上市NNNNNH2CH3CH3OOOOPOOOOCH3CH3OOCH337替诺福韦酯，开环核苷类，前药前药，抗HIV活性强，因不依赖病毒特异性酶磷酸化，故不易产生耐药性，不良反应较低，已于2001年上市。替诺福韦酯替诺福韦酯的合成的合成OOHCH3OHOHOOOCH3NNNNNH2OHMeTSOP(OEt)2ONNNNNH2OMeP(OEt)2OTMSBr,NaOHNNNNNH2OMeP(OH)2OPd/C,H2(EtO)2CO腺嘌 呤36NNNNNH2OMePOOOOOHCOOHHOOCHClCH2OCOOCH(CH3)2福韦酯()2富马酸替诺37非核苷类逆转录酶

24、抑制剂（非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTINNRTIS S）（二）其他几类（二）其他几类非竞争性抑制剂非竞争性抑制剂NNNHNOCH338奈韦拉平奈韦拉平,二吡啶并二氮杂卓酮类地拉韦啶地拉韦啶,双（杂环芳基）哌嗪类依发韦伦依发韦伦，苯并噁嗪酮类199619971998蛋白酶抑制剂（蛋白酶抑制剂（PIsPIs）（二）其他几类（二）其他几类鸡尾酒疗法的重要组成鸡尾酒疗法的重要组成HIVHIV蛋白酶属于天冬氨酸蛋白酶家族蛋白酶属于天冬氨酸蛋白酶家族Asp25Asp25Asp25Asp25NNHONHOHNHOCH3CH3OCH3CH3O51NCH3OONHCH3CH3CH3ONHNOHNHOCH3C

25、H3CH3NHOOCH352洛匹那韦洛匹那韦,2000,2000阿他那韦阿他那韦,2003,2003整合酶抑制剂（整合酶抑制剂（IntegraseIntegrase inhibitors inhibitors）整合酶是整合酶是是是HIV-1HIV-1复制过程中，将复制过程中，将HIV DNAHIV DNA整合入宿主整合入宿主DNADNA必不必不可少的酶。可少的酶。（二）其他几类（二）其他几类20002000年在用基因重组整合酶随机筛选的年在用基因重组整合酶随机筛选的2525万个化合物万个化合物中，发现活性强而有选择性的整合酶抑制剂中，发现活性强而有选择性的整合酶抑制剂NFOOOOHOOOOHO

26、ONNHNOFOOH545556（五）融合抑制剂（融合抑制剂（Fusion inhibitors）随着对病毒生命周期认识的深入，病毒附着和融随着对病毒生命周期认识的深入，病毒附着和融合位点引起药学家的重视，成为继逆转录酶、蛋白酶合位点引起药学家的重视，成为继逆转录酶、蛋白酶和整合酶之后又一个新的药物作用靶点。在和整合酶之后又一个新的药物作用靶点。在HIVHIV包膜包膜糖蛋白附着靶细胞诱导融合的过程中，根据作用位点糖蛋白附着靶细胞诱导融合的过程中，根据作用位点的作用模式不同，设计的融合抑制剂恩夫韦地（的作用模式不同，设计的融合抑制剂恩夫韦地（5757）于于20032003年上市，是一有效的年上市

27、，是一有效的HIVHIV融合抑制剂，可阻止融合抑制剂，可阻止HIVHIV进入宿主细胞。进入宿主细胞。N-acetyl-Tyr-Thr-Ser-Leu-Iso-His-Ser-Leu-Iso-Glu-Glu-Ser-Gln-Asp-Gln-Gln-Glu-Lys-Asp-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Try-Ala-Ser-Leu-Try-Asp-Try-Ala-Ser-Leu-Try-Asp-Try-phenylalaninamide57 复方复方双钛芝（齐多夫定拉米夫定）双钛芝（齐多夫定拉米夫定）三协唯（齐多夫定拉米夫定阿巴卡韦）三协唯（齐多夫定拉米

28、夫定阿巴卡韦）克力芝（洛匹那韦利托那韦）克力芝（洛匹那韦利托那韦）齐多夫定拉米夫定茚地那韦齐多夫定拉米夫定茚地那韦齐多夫定齐多夫定ZidovudineZidovudine HNNOOON3HO3-叠氮-3-脱氧胸腺嘧啶叠氮胸苷AZTNNHOOCH3OHOH2COH3-脱氧胸腺嘧啶n作用机制：在体内转化成活性的三磷酸核苷衍生物，与天然的三磷酸脱氧核苷竞争性与HIV逆转录酶（RT）结合，抑制RT的作用。阻碍前病毒的合成。齐多夫定齐多夫定Zidovudine AZT不能磷酸化nZidovudine在细胞内需要转化为活性三磷酸齐多夫定（AZTTP）才能发挥作用。AZTTP是HIV-1逆转录酶底物的竞争

29、性抑制剂。由于其结构3-位为叠氮基，当它们结合到病毒DNA链的3末端时，不能再进行5-3磷酸二酯键的结合，终止了病毒DNA链的延长。AZTTP对HIV-1逆转录酶的亲和力比细胞DNA聚合酶强100倍，故其抗病毒作用有高度选择性。HNNOOON3HO2、3位去氧活性增加胸腺嘧啶(T)用腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)取代仍有活性，用尿嘧啶(U)取代无活性糖的构型与药物产生耐受性的速率有关酯化、醚化后活性降低或消失，NH2、F取代后活性保持取代基活性FNH2HN3，硫、磺酰基取代形成醚键或氧桥活性大为降低齐多夫定齐多夫定Zidovudine Zidovudine的合成MeOH/NaOMeD

30、EAD/Ph3P4-MeOC6H4CO2HNaN3/DMFHNNOOOOHHOHNNOOON3OOOHNNOOON3HOHNNOOOOOO脱氧胸苷脱氧胸苷DEAD DEAD 偶氮二甲酸二乙酯偶氮二甲酸二乙酯Ph3P Ph3P 三苯基磷三苯基磷DMF DMF 二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺mitsunobu 反应 n1967年光延旺洋等首先报道，在偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯膦(TPP)存在下羧酸与伯醇、仲醇成酯。构型翻转构型翻转三、三、抗疱疹病毒药物抗疱疹病毒药物(Anti-herpes Virus Agents)(Anti-herpes Virus Agents)疱疹病毒可引起多种疾病如角膜

31、炎、唇疱疹、疱疹病毒可引起多种疾病如角膜炎、唇疱疹、生殖器疱疹、带状疱疹、视网膜炎、间质性生殖器疱疹、带状疱疹、视网膜炎、间质性肺炎、胃肠炎和脑炎等。肺炎、胃肠炎和脑炎等。抗疱疹病毒药可分核苷和非核苷两大类抗疱疹病毒药可分核苷和非核苷两大类 （一）核苷类核苷类根据建机不同分为嘧啶和嘌呤二类。根据建机不同分为嘧啶和嘌呤二类。NHNOOOOHOHOHNHNOOCH3OOHOHNNONH2OOHOHOHOOHOHOHNNNNNH2OOHOHOHNNNNH2NHO尿嘧啶核苷 胸腺嘧啶核苷 胞嘧啶核苷 腺嘌呤核苷 鸟嘌啉核苷 1 1、嘧啶类、嘧啶类碘苷 阿糖胞苷OONHNOBrOOHOONHNOOOHX

32、ONHNOOBrOHOH13X=Cl,Br,I 1415改变核糖2、嘌呤类嘌呤类阿糖腺苷阿糖腺苷腺嘌呤核苷腺苷核糖的核糖的2 2和和3 3羟基并非必需羟基并非必需开环核苷衍生物开环核苷衍生物阿昔洛韦（阿昔洛韦（1818）更昔洛韦（更昔洛韦（1919）喷昔洛韦（喷昔洛韦（2020）（二）非核苷类非核苷类CNCHCCH=NNHCNH2COOCH3NNHCNH2SS47酞丁胺，我国创制的缩氨硫脲类抗病毒药，外用PNaONaOOCOONa25NNNNH2CH3CH326膦甲酸钠，膦甲酸钠，焦磷酸盐的类似物咪喹莫特咪喹莫特PNaONaOOCOONa25膦甲酸钠（膦甲酸钠（25）是焦磷酸盐的类似物，192

33、4年合成，1978年发现有抗病毒作用。作用机制：直接作用于核酸聚合酶的焦磷酸部位，不涉及TK，故对阿昔洛韦等耐药株有效。NNNNH2CH3CH326咪喹莫特咪喹莫特(26)是一种具有免疫调节作用的抗病毒剂，体外试验无直接抑制病毒复制的活性，进入体内通过诱生干扰素和多种细胞因子如白介素和肿瘤坏死因子而起抗病毒作用。阿昔洛韦阿昔洛韦(Acyclovir)无环鸟苷无环鸟苷NNHNNONH2OOH123456789129 9（2 2羟乙氧基甲基）羟乙氧基甲基）鸟嘌呤鸟嘌呤抗疱疹抗疱疹病毒首选药广病毒首选药广谱抗病毒药物谱抗病毒药物白色结晶粉末白色结晶粉末微溶于水微溶于水Mp.2562571981年上市

34、年上市作用机制n由病毒及宿主的胸苷激酶（TK）迅速转化为活性的Acyclovir三磷酸酯。与正常细胞的底物相比是一个非常弱的胸苷激酶底物。nAcyclovir三磷酸酯可抑制病毒的DNA聚合酶，其浓度比细胞内DNA聚合酶浓度低许多时，就能完全抑制。n在疱疹病毒感染细胞内，由于优先吸收Acyclovir比正常细胞快。耐药性Acyclovir 的代谢HNNNNH2NOOHOHNNNNH2NOOHOOHNNNNH2NOOHOOH15%少量大部分原型自尿排出Acyclovir的合成 NNNNHH2NOHNNNNHH2NOSi(CH3)3HNNNNH2NOOOOHNNNNH2NOOHO(CH3)3SiCl

35、1.XCH2OCH2CH2OCOCH32.CH3CH2OH水解 伐昔洛韦（伐昔洛韦（21）阿昔洛韦的L-缬氨酸酯，水溶性是阿昔洛韦的60倍，口服吸收迅速，生物利用度是阿昔洛韦的3倍。NNNHNONH2CH2OCH2CH2OH(CH3)2CHCHCOOHNHOCOCH2PhDCCNNNHNONH2CH2OCH2CH2O CCHCH(CH3)2ONHOCOCH2Ph+Pd/CNNNHNONH2CH2OCH2CH2OCOCHNH2CH(CH3)221缬更昔洛韦（缬更昔洛韦（22）更昔洛韦的前药，为病毒更昔洛韦的前药，为病毒DNA聚合酶底物三磷酸脱氧鸟苷的竞争性抑制剂聚合酶底物三磷酸脱氧鸟苷的竞争性抑

36、制剂及及DNA链终止剂，可减少更昔洛韦的毒性，口服生物利用度达到链终止剂，可减少更昔洛韦的毒性，口服生物利用度达到60.9%，比，比更更昔洛韦大昔洛韦大1010倍，主要用于巨细胞的感染。倍，主要用于巨细胞的感染。NNHNNONH2OOHOHONOOCH3CH3PhCH2OCOEt3NNNHNNONH2OOOONHPhCH2OCOCH3CH3ONHPhCH2OCOCH3CH3PrNH2NNHNNONH2OOHOONHPhCH2OCOCH3CH3H2,Pd/CMeOH/HClNNHNNONH2OOHOONH2CH3CH3+.HCl22泛昔洛韦（泛昔洛韦（23）喷昔洛韦前药，口服后经脱酯酶和黄嘌呤氧

37、化酶的作用迅速转化为喷昔洛韦，在TK的作用下进一步代谢为三磷酸喷昔洛韦，进而抑制病毒DNA的合成和转录，生物利用度比喷昔洛韦高5倍。NHNNNClNH2K2CO3ICH2CH2CH(CH2OCOCH3)2NNNNClNH2CH2CH2CH(CH2OCOCH3)2Pd/C,H2NNNNNH2CH2CH2CH(CH2OCOCH3)2+23四、抗肝炎病毒四、抗肝炎病毒 病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起，以肝脏损害为主的病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起，以肝脏损害为主的全身性疾病，可分为甲型、乙型、丙型、丁型、戊型和庚型全身性疾病，可分为甲型、乙型、丙型、丁型、戊型和庚型6 6种。种。甲型和戊型肝炎是通过

38、胃肠道传播，属自限性疾病。甲型和戊型肝炎是通过胃肠道传播，属自限性疾病。丁型肝炎病毒是缺陷型病毒，需依附于乙型肝炎病毒才丁型肝炎病毒是缺陷型病毒，需依附于乙型肝炎病毒才能复制。能复制。庚型肝炎病毒不会引起大范围传播。庚型肝炎病毒不会引起大范围传播。乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（HBVHBV）和丙型肝炎病毒（）和丙型肝炎病毒（HCVHCV）的危害性）的危害性最大，最大，80%80%会转为慢性肝炎，会转为慢性肝炎，20%20%的肝硬化和的肝硬化和5%5%的原发性肝癌的原发性肝癌与这两种肝炎病毒有关。与这两种肝炎病毒有关。我国是病毒性肝炎的高发区，我国是病毒性肝炎的高发区，HBVHBV携带者有携带者有

39、1.21.2亿人，亿人，HCVHCV携带者携带者0.380.38亿人，加上其他类型的肝炎，总人数近亿人，加上其他类型的肝炎，总人数近2 2亿。目前缺乏专属性强的治疗药。临床上常用药物可分亿。目前缺乏专属性强的治疗药。临床上常用药物可分为：为：（一）干扰素（一）干扰素（二）核苷类（二）核苷类（三）非核苷类（三）非核苷类 四、抗肝炎病毒四、抗肝炎病毒（一）干扰素（干扰素（InterferonInterferon，IFNIFN）IFNIFN是病毒刺激机体产生的分泌性糖蛋白，具有广谱抗病是病毒刺激机体产生的分泌性糖蛋白，具有广谱抗病毒、抗增殖及免疫调节等多种生物活性。毒、抗增殖及免疫调节等多种生物活性

40、。种类种类产生细胞产生细胞 抗病毒抗病毒 抗肿瘤抗肿瘤 免疫调节免疫调节 人白细胞人白细胞 强强 弱弱 弱弱 人成纤维细胞人成纤维细胞 强强 弱弱 弱弱 T T细胞细胞 弱弱 强强 强强种种 类：类：（一）干扰素（干扰素（InterferonInterferon，IFNIFN）INFINF本身不能直接灭活病毒，通过信号传递系统，诱本身不能直接灭活病毒，通过信号传递系统，诱导产生抗病毒蛋白（导产生抗病毒蛋白（AVPAVP），），AVPAVP可降解病毒可降解病毒RNARNA。IFNIFN作为细胞因子，还能激活巨噬细胞，使作为细胞因子，还能激活巨噬细胞，使T T细胞和细胞和NKNK细胞活性增强，调节

41、免疫应答，协同抗病毒效应细胞活性增强，调节免疫应答，协同抗病毒效应。IFNIFN的抗病毒活性有种属特异性，人体产生的的抗病毒活性有种属特异性，人体产生的IFNIFN在动在动物细胞中无活性，反之亦然。物细胞中无活性，反之亦然。作用机制作用机制（二）核苷类、非核苷类（二）核苷类、非核苷类NNONH2SOOH30拉米夫定拉米夫定CH2OHCH2CH3OMeOMeOOOOPONaOCOONaNaOONNNOHOHOHHOH2C622563双环醇双环醇膦甲酸钠膦甲酸钠利巴韦林利巴韦林 拉米夫定（拉米夫定（3030）最初用于治疗）最初用于治疗HIVHIV感染，感染，抗抗HBVHBV的的ICIC5050为为

42、0.030.030.1160.116mol/Lmol/L。19971997年用于治疗年用于治疗CHBCHB。拉米夫定适用于肝功能代偿良好、有活动性病毒复制的拉米夫定适用于肝功能代偿良好、有活动性病毒复制的CHBCHB，而不适用于无明显病毒复制的患者。，而不适用于无明显病毒复制的患者。临床表明，口服拉米夫定临床表明，口服拉米夫定100 mg/100 mg/天，天，2 24 4周时周时HBV DNAHBV DNA水平明显下降，水平明显下降，1212周时周时HBV DNAHBV DNA累计阴转率累计阴转率92.2%92.2%，但停药后，但停药后大多数复发（约大多数复发（约90%90%），远期疗效仅）

43、，远期疗效仅11%11%13%13%。长期应用拉米。长期应用拉米夫定后会出现变异，变异后部分病人病情复发或加重，甚至夫定后会出现变异，变异后部分病人病情复发或加重，甚至引起肝功能失代偿，继续治疗仍能有效，但也可出现病情恶引起肝功能失代偿，继续治疗仍能有效，但也可出现病情恶化或出现新的变异，导致慢性肝炎反复化或出现新的变异，导致慢性肝炎反复。拉米夫定拉米夫定（三）非核苷类药物双环醇（双环醇（62）我国创制，2001年上市，在总结五味子和联苯双酯的经验基础上合成。具有保肝降酶与抗HBV双重作用，安全有效。膦甲酸钠（膦甲酸钠（2525）广谱抗病毒药，对HBV 也有抑制作用，主要用于治疗AIDS感染C

44、MV，对肝炎的治疗尚在深入研究中。利巴韦林（利巴韦林（6363）广谱抗病毒药，对流感病毒最有效，可抑制HCV多聚酶，并有免疫作用，对丙肝单独用疗效不明显，与IFN联用治疗丙肝效果好。CH2OHCH2CH3OMeOMeOOOOPONaOCOONaNaOONNNOHOHOHHOH2C622563小结小结一、抗流感病毒药一、抗流感病毒药1.M21.M2蛋白酶抑制剂：蛋白酶抑制剂：金刚烷胺金刚烷胺2.2.神经氨酸酶抑制剂：神经氨酸酶抑制剂：3.3.其他：其他：利巴韦林利巴韦林，阿比朵尔。，阿比朵尔。二、抗人免疫缺陷病毒药二、抗人免疫缺陷病毒药1.1.核苷类逆转录酶抑制剂：核苷类逆转录酶抑制剂：AZTAZT等等2.2.非核苷类逆转录酶抑制剂：非核苷类逆转录酶抑制剂：3.3.蛋白酶抑制剂：蛋白酶抑制剂：4.4.整合酶抑制剂：整合酶抑制剂：5.5.融合酶抑制剂：融合酶抑制剂：三、抗疱疹病毒药三、抗疱疹病毒药1.1.核苷类：碘苷，核苷类：碘苷，阿昔洛韦阿昔洛韦等。等。2.2.非核苷类：酞丁胺，膦甲酸钠，咪喹莫特。非核苷类：酞丁胺，膦甲酸钠，咪喹莫特。四、抗肝炎病毒药抗肝炎病毒药1.1.干扰素干扰素2.2.核苷类：拉米夫定核苷类：拉米夫定3 3.非核苷类：双环醇。非核苷类：双环醇。小结小结