白血病的治疗-课件.ppt

1、白血病 白血病是一类造血干细胞的克隆性恶性疾白血病是一类造血干细胞的克隆性恶性疾病。其克隆的白血病细胞失去进一步分化病。其克隆的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段。成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他组织中的白血病细胞大量增在骨髓和其他组织中的白血病细胞大量增生积聚，并浸润其他组织器官，而正常造生积聚，并浸润其他组织器官，而正常造血受抑制。血受抑制。恶性克隆恶性克隆 分化受阻分化受阻 凋亡受阻凋亡受阻白血病分类 一一.据白血病细胞的成熟程度和自然病程据白血病细胞的成熟程度和自然病程 急性白血病急性白血病 ：细胞分化停滞在较早细胞分化停滞在较早阶段，多为原

2、始细胞及早期幼稚细胞，病情进展阶段，多为原始细胞及早期幼稚细胞，病情进展迅速，自然病程仅为数月。迅速，自然病程仅为数月。慢性白血病：慢性白血病：细胞分化停滞在较晚阶细胞分化停滞在较晚阶段，多为成熟幼稚细胞和成熟细胞，病情进展慢，段，多为成熟幼稚细胞和成熟细胞，病情进展慢，自然病程数年。自然病程数年。白血病分类 二二.根据主要受累细胞系分：根据主要受累细胞系分：急性白血病：急性淋巴细胞白血病急性白血病：急性淋巴细胞白血病和急性非淋巴细胞白血病。和急性非淋巴细胞白血病。慢性白血病：慢性粒细胞白血病和慢慢性白血病：慢性粒细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病性淋巴细胞白血病。还有少见的毛细胞白。还有少见的毛

3、细胞白血病、幼淋巴细胞白血病。血病、幼淋巴细胞白血病。急性白血病定 义 急性白血病是造血干细胞的恶性克隆性急性白血病是造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并广幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器，抑泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器，抑制正常造血。表现为贫血、出血、感染制正常造血。表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。和浸润等征象。分 类急性白血病急性白血病急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病急性髓细胞白血病急性髓细胞白血病M0M1M2M3M4M5M6M7L1L2L3 （四）MICM分型形

4、态学(morphology)免疫学(immunology)细胞遗传学(cytogenetics)分子生物学(molecularbiology)光镜下形态的观察+组化对细胞识别的能力有限，少数病例也难以准确分型，因此需采用单抗及染色体分析，有助于白血病分型，为判断预后及指导治疗有意义。如 t(15、17)染色体异常约见于90%以上M3,故为M3特有的异常。急淋t(8、14)易位，预后差。原因：化学药物难以通过血脑屏障，隐藏在中枢神经系统的白血病细胞不能被有效杀灭 表现：轻者表现为头痛、头晕，重者可有呕吐、视乳头水肿、视力模糊、面瘫、颈项强直、抽搐、昏迷等。是白血病髓外复发的主要根源 CNSL可发

5、生在疾病的各个时期，但常发生在缓解期，以急淋最常见，儿童病人尤甚，其次为急非淋M4、M5和M2。中枢神经中枢神经系统白血病系统白血病 CNSL 表现：睾丸出现无痛性肿大，多为一侧性，另一侧虽无肿大，但在活检时往往也发现有白血病细胞浸润。多见于急淋化疗缓解后的幼儿和青年 是仅次于CNSL髓外复发的根源。睾丸浸润睾丸浸润实验室检查一、血象：WBC大多增多，10109/L为白细胞增多性白血病，少数30%,M3为异常早幼粒为主30%(NEC),M6为原红+幼红50%，NEC中原始细胞30%，AML可有裂孔现象，AML可见Auer小体。低增生性白血病：原始细胞仍20%。Marrow findingsNo

6、rmal bone marrow AML marrow 原淋原粒原单 三、细胞化学 协助形态学鉴别各类白血病常见AL的细胞化学鉴别ALL急粒ALM5POX（-）分化差原始细胞(-)(+)分化好原始细胞(+)(+)(-)(+)PAS（+）成块或颗粒状(-)或(+),弥漫性淡红色(-)或(+),弥漫淡红色或颗粒状NAE（-）(-)或(+)NaF抑制50%(+),NaF抑制50%NAP或阴性正常或三：组织化学染色四、免疫学检查四、免疫学检查 ALL和和AML的免疫表型的免疫表型 CD19 CytoCD79a CD7 CytoCD3 CD33 CD13 B-ALL +一 一 一 一T-ALL 一 一

7、+一 一AML 一 一 一 一 +四、免疫学检查 急性髓细胞白血病急性髓细胞白血病FAB分型与免疫标志分型与免疫标志亚型亚型 典型免疫标记典型免疫标记 亚型亚型 典型免疫标记典型免疫标记MO CD34,CD33,CD13 M4 MPO,CD33,CD15,CD14 CD13M1 MPO,CD34,CD33,CD13 M5 MPO,CD33,CD14,CD13M2 MPO,CD33,CD15,CD13 M7 CD33,CD41,CD42b,CD61M3 MPO,CD33,CD13,HLA-DR阴性阴性 白血病免疫学积分系统（EGIL）分值B系T系髓系2CD79aCD3MPOCycd22TCR-C

8、yIgMTCR-1CD19CD2CD17CD20CD5CD13CD10CD8CD33CD10CD650.5CD14CD24CD7CD15CD1aCD64五、染色体和基因改变 常伴染色体和基因改变。白血病常见的染色体异常和受累基因染色体异常受累基因常见白血病类型t(8;21)(q22;q22)AML1-ETOM2t(15;17)(q22;q21)PML-RARM3t(11;17)(q23;q21)PLZF-RARM3倒位inv(16)(p13;q22)CBF-MYH11M4E0t(16;16)(p13;q22)CBF-MYH11M4E0t(variable;11q22)MLLM4/M5或其他类型

9、t(8;14)(q24;q32)MYC-IgHL3t(9;22)(q34;q11)BCR-ABLCML、ALL、AMLCytogenetic findings六 生化改变及其它 尿酸，DIC时有凝血异常。CNSL时，脑压，脑脊液中WBC，蛋白质，涂片见白血病细胞。诊断与鉴别诊断一、诊断：根据临床表现，血象和髓象特点一般均能诊断，有条件应做MICM检查分析，因为其治疗及预后是不相同的。白血病治疗回顾 一、白血病被发现很多年内一直没有有效的治疗方法。白血病只能护理白血病治疗回顾 二、砷剂 第一个被发现有效的药物 Tiffana液：1709年，在尼泊尔用氧化砷溶液处死一名叫Tiffana的女犯人。F

10、owler液：1786年，英格兰Fowler将三氧化二砷配成1%溶液，治疗弛张热等，此后其成为广泛使用的强壮补药。1865年，德国医生将其用于慢性髓系白血病显效。此后持续应用达30年。白血病治疗回顾 三、X线 1895年被发现后在医学上广泛使用。对慢性白血病有效，终结了砷剂。使用40年。32P32P也用于治疗白血病也用于治疗白血病可以改善症状，但不能延长生存期。可以改善症状，但不能延长生存期。以上方法都急性白血病无效。以上方法都急性白血病无效。白血病治疗回顾 四、化疗 1、芥子气 2、氮芥，开启了化疗治疗肿瘤 3、1945年，抗代谢药物被发现，氨基喋呤 开辟了急性白血病化疗的新纪元。白血病治疗

11、回顾 随后，烷化剂、抗代谢剂不断开发新的药物，其他化疗药业相继问世。抗瘤植物碱类、抗瘤抗生素、类固醇类等 随化疗的不断发展，白血病的预后不断改进，由不治之症变成部分可治。ALL近20年预后变化 1965年前 生存期 6个月 1966年 生存期 2年 5年DFS率 20%30%1972年 5年DFS率 40%50%1980年儿童 5年DFS率 50%以上 其中40%患儿10年不复发 现在儿童 5年DFS率 达80%成人 40%AML 预后仍较差5年DFS率 仅35%40%其中的APL（急性早幼粒细胞白血病）除外。治疗 急性白血病的治疗包括两个重要环节：改善患者一般状况，防治并发症，为抗白血病治疗

12、创造条件；大量杀灭白血病细胞，促进正常造血功能的恢复，具体措施为：一：一般治疗（一）紧急处理高白细胞血症（二）防治感染（三）纠正贫血（四）控制出血（五）防止高尿酸血症二、抗白血病治疗（一）治疗策略：分诱导缓解治疗与缓解后治疗二阶段。1、诱导缓解治疗：目的是使患者迅速获得完全缓解（CR），化疗是主要方法。CR的概念：白血病的症状与体征消失；外周血N1.5109/L,plt100109/L，分类中无白血病细胞；BM中，原粒（原单+幼单或原淋+幼淋5%；红系及巨核系列正常；无髓外白血病。急性白血病化疗的重要进展之一是联合用药，联合药物的根据为：（1）作用于不同细胞周期的药物；（2）毒性不同，甚至可能

13、互相抵消毒性；（3）能互相强化对白血病细胞的杀伤作用；（4）能比较有选择性地杀伤白血病细胞，而 宿主细胞恢复较快。2、缓解后治疗：目的是争取长期无病生存（DFS）和痊愈，主要手段为化疗和造血干细胞移植（HSCT）。急性白血病治疗的另一重要进展为注意骨髓外白血病的防治，包括中枢神经系统与睾丸等处的白血病。AML的治疗：诱导缓解：DA：CR85%HOAP或HA：CR60-80%巩固强化：原诱导方案巩固4-6疗程；中、高剂量Ara-C为基础的化疗方案，单 用或加用D、M；换用新的方案 维持治疗：巩固后1-2年可延长时间间歇化 疗，不须长期维持。急性白血病ALL的治疗：诱导缓解：VP、VDP：CR：儿

14、童：80-90%成人：50%，且易复发 VDLP：成人CR可提高至72-78%鞘注防治CNSL。急性白血病2、缓解后治疗：为巩固强化及维持治疗。未作allo-HSCT者疗程3-4年u中枢神经系统白血病(CNSL)防治：鞘内注射 MTX、DX、AraC 头颅照射 现少用急性白血病的治疗 骨髓移植：是治疗白血病的另一个重要疗法。它对于缓解后的巩固治疗来说，不仅是一项重要的补充，而是进一步争取长期存活，乃至治愈的重大治疗。无病生存率高，急淋白血病五年可达50%，急粒白血病为51%。慢性粒细胞白血病3-5年为60%。五：造血干细胞移植 异基因骨髓移植 异基因外周血干细胞移植 自身骨髓移植 自身外周血干

15、细胞移植 脐血干细胞移植急性早幼粒细胞白血病治疗急性早幼粒细胞白血病治疗 一、诱导缓解一、诱导缓解 1、化疗、化疗 以以DNR、IDR 等，等，CR可达可达60%因加重因加重DIC 及出血，有较高的早期死亡率及出血，有较高的早期死亡率 目前不主张应用目前不主张应用u一、诱导缓解一、诱导缓解2、全反式维、全反式维A酸（酸（ATRA）其缓解率可达其缓解率可达85%，（，（72%90%）不增加不增加DIC 其机制是诱导具有其机制是诱导具有t(15:17)或或PML/RARa阳性的阳性的APL白血病细胞分化白血病细胞分化一、诱导缓解一、诱导缓解3、砷制剂、砷制剂 M3CR率可达率可达65%98%。本药

16、的作用机制可能是通过本药的作用机制可能是通过“原浆毒原浆毒”作用作用诱导白血病细胞调亡。诱导白血病细胞调亡。缓解后单用维持疗效也很好缓解后单用维持疗效也很好 5年生存率年生存率92%，7年年76.7%一、诱导缓解一、诱导缓解 双诱导：双诱导：三氧化二砷三氧化二砷+维维A酸酸 CR率率90%98%三氧化二砷三氧化二砷+IDR CR率率92%维维A酸酸+恩环类恩环类 CR率率95%二、缓解后的治疗 主要目标：完全清除白血病细胞克隆 PML/RARa转阴转阴 二、缓解后的治疗 1、单用ATRA 易复发 2、双诱导缓解后 继续连用巩固维持 因三氧化二砷、维三氧化二砷、维A酸酸 的应用，的应用，APL的

17、预后显著改善，长期的预后显著改善，长期DFS 可达可达70%以上。以上。相比传统化疗药以细胞毒效应获取疗效，全反式维全反式维A酸机制是诱导具有酸机制是诱导具有t(15:17)或或PML/RARa阳性的阳性的APL白血病细胞分化白血病细胞分化砷剂的作用机制可能是通过诱导白血病细胞砷剂的作用机制可能是通过诱导白血病细胞调亡。调亡。慢性粒细胞白血病 病程缓慢，脾大，可达巨脾。外周血粒细胞显著增多并有不成熟性。在受累细胞系中Ph标记染色体或（和）bcr/abl基因重排。Ph染色体是一组异常的小的G组染色体，因在费城首次发现该染色体而命名。1960年，宾西法尼亚大学的Peter Nowell以及癌症研究

18、学院的David Hungerford报道了与7例CML患者相关的“一个微小的染色体取代了四条最小常染色体中的一条。随后的研究确认了该染色体（Ph染色体）在CML中是非常常见的，但在其他疾病中罕见。在1970年早期，随着染色体分析技术的出现，使Ph染色体的进一步分析成为可能。最早显示出异常的小的Ph染色体是一个22号染色体，确切的说是其长臂（q）的丢失。1973年，Janet Rowley描述了该染色体即22号染色体丢失的部分（22-，见图6）易位到（转移）9号染色体上（9+）。实际上几乎所有CML患者（90%到95%）都有Ph染色体，并且该染色体的存在被用于CML诊断及治疗后随访。慢性粒细胞

19、白血病的临床表现 起病缓慢 早期无自觉症状 可有代谢亢进的表现：乏力、低热、多 汗、盗汗、体重减轻 脾大常最为突出：可达巨脾，感左上腹 坠胀。可有肝肿大。慢性粒细胞白血病的临床表现 病程演变：1.慢性期；可持续1-3年 2.加速期：可持续几个月到数年 3.急性变期：为慢粒白血病的终末期。临床表现类似急性白血病。预后极差，往往数月内死亡慢性粒细胞白血病 治疗：一、化疗：单药治疗首选羟基脲。加速期及急变期期多需要联合化疗 化疗可使大多数慢性期患者血象得 到控制，但并不能延长患者的生存期慢性粒细胞白血病疗效判定指标 完全血液学缓解（CHR）细胞遗传学缓解（CCR）分子生物学缓解（CMR）慢性粒细胞白

20、血病 干扰素的疗效 CHR可达70%，加速期后疗效降低 慢性期：主要细胞遗传学缓解 20%40%完全细胞遗传学缓解5%30%中位生存期70月，单纯化疗50月慢性粒细胞白血病依马替尼疗效：最成功的分子靶向治疗药物 慢性期 CHR 88%CGCR 30%CGPR 19%加速期 CHR 28%CGCR 14%CGPR 7%急变期 CHR 4%CGCR 5%CGPR 9%加速期可有24%的患者回到慢性期 急变期有19%回到慢性期伊马替尼的优越性主要表现在：1、伊马替尼400mg/d作为一线治疗，5年总生存率为89。2、去除与CML无关的死亡和移植相关的死亡后，5年总生存率达95（干扰素治疗和进行相合的

21、同胞供者的造血干细胞移植患者5年生存率分别为57和60）。3、4的患者因伊马替尼相关不良反应而停药，3/4级毒性反应的发生率随着时间推移而降低。伊马替尼的优越性主要表现在：4、患者生存状况与细胞遗传学合分子生物学反应的程度有关，而与反应出现的时间无关。患者的疗效反应可能出现较晚，但同样可以持久。5、伊马替尼作为一线治疗后，疾病进入加速期或急变的比率随着治疗期的延长而降低，治疗5年时，这一比例已经降至不足1（表1）。五、AlloSCT：是目前被认可的根治性标准治疗。应在CP期待血象及体征控制后尽早进行。移植方式有：HLA相合同胞间移植：35年无病存活率6080%；无血缘关系志愿者（含脐血）的移植，移植风险大；采用高分辨率HLA配型相合供者移植，相关死亡率降低，DFS接近HLA相合的同胞间移植。小结与思考题小结与思考题