1药品研发概论.ppt

1、l课程目的：课程目的：为医学院校学生提供药物研究、生产、使用中的基本概念，加深对药物的理解，加强医药专业的结合。为学生在药品研究、生产、销售、使用及管理等相关领域工作提供背景知识。l选课基础要求：具有有机化学、生物化学、药理学相关知识 l课程成绩评定：考查（交一篇课程学习相关主题论文）l授课教师：胡湘南l科研领域：药物设计与开发l工作单位：重庆医科大学药学院 药物化学教研室l药品定义、范围：药物为用于预防、治疗、诊断疾病，或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品（合成药物、天然药物（中药）、生物技术药物等）。数千种药物。l一一 部部(中药部分中药部分)l 一、解表剂l 二、泻

2、下剂l 三、和解剂l 四、清热剂l 五、祛暑剂l 六、温里剂l 七、表里双解l 八、补益剂l 九、安神剂l 十、开窍剂l 十一、固涩剂l 十二、理气剂l 十三、理血剂l 十四、治风剂l 十五、治燥剂l 十六、祛湿剂l 十七、祛痰剂l 十八 止咳平喘剂l 十九、消导化积剂l 二十、杀虫剂l二二 部部(西药部分西药部分)l一 抗感染药l二 抗肿瘤药l三 麻醉药及麻醉辅助用药l四 镇痛、解热、抗炎、抗痛风药l五 治疗神经系统疾病的药物l六 心血管系统药物l七 呼吸系统药物l八 消化系统药物l九 泌尿系统药物l十 血液系统药物l十一 激素及影响内分泌的药物 l十二 抗变态反应药l十三 免疫系统药物l十

3、四 维生素、肠内、肠外营养药及矿物质类l十五 解毒药l十六 预防用生物制品l十七 诊断用药l十八 妇产科用药l十九 计划生育用药l二十 口腔科用药l二十一 眼科用药l二十二 皮肤科用药l二十三 消毒防腐药（血清）l1.原始积累：原始社会至19世纪末l神农尝百草，一日而遇七十毒，人体尝试、经验积累，天然来源l1802年金鸡纳树皮中得到奎宁，1803年 阿片中得到吗啡 l2.发现阶段：19世纪末至20世纪30年代l其特征是从动植物体中分离、纯化和鉴定许多天然产物，如生物碱、甙类化合物等。这些具有某种生理或药理活性的天然产物直接作为药物应用于临床，取得了较好疗效。l合成化学开始介入药物研制l代表：1

4、899年阿司匹林，用化学方法改造化学结构，标志进入了主动创造时期。lPaul Ehrlich(1854Paul Ehrlich(18541916)1916)化学治疗的提出者和开创化学治疗的提出者和开创者之一者之一，受染料对生物组受染料对生物组织选择性的启发提出织选择性的启发提出“化化学受体学受体”概念，创造性的概念，创造性的提出了在寄生虫、微生物提出了在寄生虫、微生物及癌细胞中的受体结构与及癌细胞中的受体结构与宿主受体有结构上的差异，宿主受体有结构上的差异，从而可以做为药物的靶点，从而可以做为药物的靶点，当时还是当时还是Strasbourg Strasbourg 大学大学的一名医学生（的一名医

5、学生（1872187218741874）。他和梅契尼可夫。他和梅契尼可夫以关于抗体形成的侧链学以关于抗体形成的侧链学说共获说共获19081908年的诺贝尔生年的诺贝尔生理和医奖。理和医奖。l3发展阶段：20世纪20年代至60年代l其特点是化学、生物医学相结合，合成药物的大量涌现，内源性生物活性物质的分离、结构测定和活性的确定，酶抑制剂的临床应用等。磺胺药、抗生素、中枢神经系统药物、心血管系统药物及抗肿瘤药物在此期间大量涌现，并为后面的药物发展打下了基础。l4设计阶段：20世纪60年代至今l在这之前药物的研究与开发遇到了困难。一方面，由于包括抗感染药物在内的许多药物的发现，使得大部分疾病能够得到

6、治愈或缓解，但是对某些疑难重症，如恶性肿瘤、心脑血管疾病和免疫性疾病等的药物治疗水平相对较低，而这些药物的研制难度较大，因而仍按以前的方法与途经研究开发，虽然耗费巨大的人力物力，但成效并不令人满意；另一方面，欧洲出现了反应停等药害事件。因而各国卫生部门制定法规，规定对新药进行致畸、致突变和致癌性试验。新药研制的周期延长，经费增加新药研制的周期延长，经费增加。l药品销售市场稳步增加药品销售市场稳步增加:l2003年全球药品市场销售额为4663亿美元，比2002年增长9。l新药研发投入增加新药研发投入增加:l据美国Burrill公司分析，药物研究及制造商协会(PhRMA)成员公司2004年投资药物

7、研究开发的费用达到创记录的388亿美元，比2003年的345亿美元有所增加。在此基础上加上非PhRMA 成员的生物技术公司的研究开发支出1O5亿美元，美国的研发总额为493亿美元。l新药上市速度变慢新药上市速度变慢:l2003年世界范围内批准上市的新活性物质(New Active Substances，简称NASs)数量创造了1979年以来的历史低点.l非专利药品市场逐渐扩大。非专利药品市场逐渐扩大。l11 2003年全球共上市30个NASs，据IMS统计，2003年全球共有30个NASs上市，与2002年36个相比，减少6个。这是自1970年IMS监测NASs数量以来数量最少的一年，前一个低

8、点出现在1979年，当年只有32个NASs上市。2003年共有8个生物技术产品上市，占全部上市药品的27。l世界范围内上市的NASs数量在1996年左右达到峰值，从1999年开始呈现明显的下降趋势 l1.2 2003年美国FDA批准上市的新活性物质共计21个。l2003年美国处方药销售额达到2164亿美元，占全球药品市场份额的46%。美国药品销售额的持续增长受到上市的直接影响，2003年美国共批准新分子实体21个，与2002年相比有较大的增长。l美国2002年底至2003年初上市的新药中，以下几个取得成功:l两个高胆固醇症治疗药物尤其引人关注：一个是阿斯利康公司的他汀类新药罗伐他汀（商罗伐他汀

9、（商品品名：名：Crestor)，另一个是仙灵葆雅和默克公司共同开发上市的依替米贝依替米贝(ezetimibe，商品名：商品名：Zetia)。lFDA批准的第一个非兴奋剂型儿童多动症(ADHD)治疗药托莫西汀托莫西汀(商品名：商品名：Strattera)，拜尔和葛兰素史克公司的伐地那非伐地那非(vardenafil，商品名：商品名：Levitra)，礼来公司和Icos公司的西力西力士士(tadalafil，Cialis，在中国商品名为希爱力在中国商品名为希爱力)两两个药物上市。l21 新药首次上市地点集中在美国和欧洲：l美国为新药首次上市首选地点，2003年50的新药首次上市地点选择在美国，2

10、002年为58。l27的新药首次上市地点选择在欧洲，首次上市地点选择日本的仅占7，与2002年22的水平相比明显下降；l首选俄罗斯上市的新药占10。l2003年，只有12个NASs在多个国际市场上市。成功上市多个国家的药品是：礼来Icos公司的西力士在40个药品市场上市，而拜尔和葛兰素史克公司共同开发的伐地那非在35个药品市场上市。l22 NASs平均上市时间为14年 l按照以往的惯例，NASs开发上市时间有很大差异，一般来说按照申请专利到上市平均花费812年时间，但是2003年上市的30个NASs平均上市时间为14年。l最快速上市的一个药品是是伐地那非，用5年时间上市.l上市最慢的为美国麻省

11、Cubist制药有限公司的达托霉素(daptomycin，商品名Cubicin)，对耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)皮肤感染有效。该药从申请专利到上市时间长达22年，礼来公司于1994年结束该药的前期开发工作，1997年通过许可贸易转让给Cubist制药有限公司。抗生素类药品开发上市时间长是制约该类药品开发上市数量的主要因素。l2003年共有8个生物技术产品上市，占全部上市药品的27，平均上市时间为12年，与专家对生物技术药品缩短上市周期的预测不符。只有治疗黏多糖增多症新药L一艾杜糖醛酶刺激剂aldurazyme花费5年时间上市，该药由BioMarin和Genzyme公司联合开发，已在美国、欧盟

12、和日本获得孤儿药地位，在美国、德国和芬兰上市。l总体来看，生物技术药品上市时间比新药平均上市时间短，但并不十分明显。l31 药物基因组学的发展使个性化药品成为未来药物研发的重点l目前，每个成功上市的新药至少需要8亿美元研发费用，整个周期的资金投入大约需要15亿美元，但是进入I期临床试验的产品只有10能够上市。即使成功上市，只有30的商业化上市产品能够盈利。l药物基因组学为药物研发带来曙光。l人类基因组计划(HGP)研究结果预计人类的30万个基因可有10万目标药物，500万单核苷酸可以有无穷的组合，从而达到治疗个体疾病的目的。在利用基因组学技术开发药物的临床前研究阶段，跨国制药公司正投入高比例的

13、R&D费用.l许多业内人士认为个性化药物时代将是重磅炸弹药物的结束。比较成功的个性化药物的例子是Genentech公司的Herceptin，年销售额超过5亿美元，该药目标人群是年龄为2530岁的乳腺癌妇女。l基因组药物的有效性和安全性较好，制药公司能够保持较高的价格水平也是吸引制药公司涉足这一领域的重要因素。l32 以新药研发为基础的制药公司与通用名药品研发公司界限模糊l由于世界范围的药品费用控制政策，通用名药品(Generics)的市场份额逐渐扩大，原来以新药研发著称的药业巨头也开始关注通用名药品领域。例如。辉瑞公司通过收购法玛西雅公司获得几个通用名公司，包括Greenstone公司。阿普唑

14、仑(商品名：Xanax)专利过期后辉瑞保持住了通用名药品alprazolam 70的市场容量。另一方面,专利药品市场稳定的高价格和高收益吸引有实力的通用名药公司。以色列特瓦(Teva)制药公司是一家通用名药品公司，其开发的新药Copaxone(glatiramer acetate)在英国获准上市，用于治疗多发性硬化病。印度兰伯西(RANBAXY)公司的控释红霉素(ervthromycin)通过新型改良的释放剂型增加了原始产品的价值。l33 生物通用名药品(Biogenerics)研发难度大l生物通用名药品是指第一代生物药品(例如胰岛素和促红细胞生长素)的低价复制品。第一代重磅炸弹级生物制品即将

15、专利过期，但生物通用名药品研究指南尚没有明确的法律规定。l欧洲医药产品评估机构(EMEA)和FDA不接受证明该类药品生物等效性的简要试验过程。生物通用名药品的开发时间至少是普通通用名药品的2倍。但成本却提高8100倍不等。l生物通用名药品面临的难题在于其实质是生物相似性药品，它不能替代原来的药品(originals)。l我国的制药工业是建立在仿制基础之上的，入世以后，我国的药品知识产权已与国际接轨，因此推行创新战略，研究开发具有自主知识产权的新药，已经成为我国制药工业的历史使命。然而，我国目前的国情、国力决定了新药研发不可能从完全仿制一步跨越到自主创新，发展非专利药在现阶段显得十分重要。l世界

16、非专利药市场的快速成长也给我国的制药行业带来了新的发展机遇。l全球非专利药市场发展迅猛，成为推动世界医药销售增长的主要力量。l19982003年全球非专利药市场的年均增幅达到98，2003年全球非专利药市场总销售额接近440亿美元，销售增幅达到24，是医药市场总体增幅的3倍。l美国非专利药业非常发达，占全球非专利药市场的4193，有3000多家药厂生产的大部分产品是非专利药。据美国一家药物调查公司的数据显示，美国每年开出30亿张处方，其中44使用非专利药。l欧洲非专利药市场的发展也同样迅速，在德国，非专利药占其整个药品零售市场4成以上，欧洲最大一家非专利药生产企业德国通益公司2000年在德国的

17、药品销售总量列第一位，高出第二位2倍之多。法国非专利药亦呈发展势头，2002年8月统计表明，非专利药价值占305，数量占391。l日本是从仿制药大国到制药强国的楷模，其非专利药市场约为40-50亿美元之间，按价值计约占日本整个药品市场的10，按用量计约为45。l印度在非专利药市场异军突起，南新公司2004年第一季度的销售额已经跻身全球非专利药l0强的行列。l印度已经从无数小企业中诞生了数个世界级的非专利制药企业，如兰伯西(Ranbax)，阮氏实验室(Dr Reddys Lab)和西普拉(Ciptad)等。l4.2.1 大量畅销药专利到期 l制药业有史以来失去专利保护的药品品种最多的一个时期，非

18、专利药工业面I临前所未有的机遇。国际上很多“重磅炸弹”专利药到期，品种将达到150多种，市场容量340多亿美元，包括像亚胺培南、氯雷他定等受市场追捧的品种。l2004年第一季度，仅仅仿制葛兰素史克公司刚刚过期的抗抑郁药盐酸安非他酮缓释片就使华生、Impax，Andrx和泰华等多家非专利药公司获益，成为各公司取得增长的主要驱动因素之一。l4.2.2“简、快、好、省”的开发模式l与专利新药(或称创新药物)“高投人、高风险、长周期、开发难度大、报批程序严格”的特征相比，非专利药相对“投人少、风险小、周期短、工艺较易突破、只需要完成生物等效性试验即可申请上市(生物制剂除外)”。l4.2.3 非专利药已

19、成为解决庞大医疗费用开支的重要手段l迫于抑制医疗费用过快增长的压力，各国的医疗体制改革在继续深人，总体措施是：控制高价新药的处方数量和总量、鼓励使用非专利名药；提高医疗保险的投保费用，提高新药的自费比例。l因此，世界范围内对医保费用的限制，将从政策上鼓励使用非专利药，并令使用非专利药的人群持续增加。有关统计显示，美国使用非专利药的处方每增加1即可节省14亿美元的药费开支。l4.3 非专利药成功的关键在于不断创新 l非专利药的开发，就是对专利已经到期或即将到期的商标名药进行二次开发。l非专利药没有专利保护，不具有排他性，市场竞争异常激烈。要想在激烈的竞争中占有一席之地。l因此制药企业必须准确分析和把握非专利药市场，正确选择开发品种和活性药物成分来源，在二次开发中创造出具有自主知识产权的合成工艺和制剂/给药技术。