胃肠道间质瘤课件1.ppt

1、胃肠道间质瘤胃肠道间质瘤 Gastrointestinal Stromal Tumours(GIST)胃肠肿瘤微创外科胃肠肿瘤微创外科胃肠道间质瘤的概念What is GIST?v名称的变革胃肠道间叶细胞又称间充质细胞，源于中胚层，广泛存在于胃肠道管壁的各层组织中，包括粘膜层、粘膜下层、肌层、浆膜层及其系膜间叶细胞有多向分化潜能，可以进一步分化为纤维母细胞、肌纤维母细胞、脂肪细胞、血管内皮细胞和滑膜细胞等 1940-1960年代，由于医学发展的局限性，种类繁多、形态复杂的胃肠道间叶来源的肿瘤被误认为平滑肌瘤或神经源性肿瘤胃肠道间质瘤的概念What is GIST?v名称的变革名称的变革1970

2、1970年代，电镜技术的应用发现只有很少的此类肿瘤年代，电镜技术的应用发现只有很少的此类肿瘤具有平滑肌分化具有平滑肌分化19831983年，年，MazurMazur和和Clark Clark 利用电镜和免疫组化技术发利用电镜和免疫组化技术发现，这组肿瘤的抗原表达和超微结构既无平滑肌分化现，这组肿瘤的抗原表达和超微结构既无平滑肌分化又无神经源性分化，而是一种又无神经源性分化，而是一种非定向非定向分化的间质瘤，分化的间质瘤，于是首先将其命名为于是首先将其命名为“胃间质瘤胃间质瘤-G Gastric astric S Stromal tromal T Tumoursumours”Mazur MT,e

3、t al.Gatric stromal tumors:reappraisal of histogenesis.Am J Surg Pathol.1983,7(16):507-519.胃肠道间质瘤的概念What is GIST?v名称的变革名称的变革由于缺乏绝对的诊断标志，仍然与雪旺细胞瘤、平滑由于缺乏绝对的诊断标志，仍然与雪旺细胞瘤、平滑肌肉瘤、硬纤维瘤病等胃肠道间质性肿瘤相混淆肌肉瘤、硬纤维瘤病等胃肠道间质性肿瘤相混淆19981998年，年，HirotaHirota等通过分子生物学研究发现胃肠道间等通过分子生物学研究发现胃肠道间质瘤特异性表达质瘤特异性表达c-kitc-kit酪氨酸激酶受体，

4、可用酪氨酸激酶受体，可用CD117CD117单单克隆抗体检测，为诊断克隆抗体检测，为诊断GISTGIST确定了标准确定了标准Hirota S，et al.Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors.Science,1998,279(5350):577-80.胃肠道间质瘤的概念What is GIST?v定义定义v是一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤，由未分是一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤，由未分化或多能的梭形或上皮样细胞组成，免疫组化过表达化或多能的梭形或上皮样细胞组成，免疫组

5、化过表达CD117 CD117（c-KIT c-KIT）和）和CD34CD34，属于消化道间叶性肿瘤，属于消化道间叶性肿瘤流行病学特点 EpidemiologyGIST占消化道恶性肿瘤的占消化道恶性肿瘤的0.1%-3%每年发病率为每年发病率为1-2/10万万从儿童至老年发病年龄范围广泛，无性别差异，从儿童至老年发病年龄范围广泛，无性别差异，75%发生在发生在 50岁以上人群岁以上人群预计中国每年的发病人数在预计中国每年的发病人数在20000-30000例例GIST临床表现Clinical Presentation分布分布胃胃60%-70%60%-70%小肠小肠20%-30%20%-30%结直肠

6、结直肠10%10%胃肠道其它部位（食管、网膜、肠系膜）胃肠道其它部位（食管、网膜、肠系膜）5%5%47%47%的的GISTGIST诊断时伴有转移性病变诊断时伴有转移性病变GIST临床表现Clinical Presentation症状GISTGIST的症状与肿瘤的部位、大小和生长方式有关的症状与肿瘤的部位、大小和生长方式有关最常见的症状是腹部隐痛不适最常见的症状是腹部隐痛不适50%-70%50%-70%的患者腹部可触及包块的患者腹部可触及包块浸润到消化腔道内表现为溃疡或出血，大约浸润到消化腔道内表现为溃疡或出血，大约1/31/3的患者可的患者可出现胃肠道出血出现胃肠道出血少见症状：食欲不振、体重

7、下降、恶心、肠梗阻及阻塞性少见症状：食欲不振、体重下降、恶心、肠梗阻及阻塞性黄疸黄疸 Miettinen M,et al.Gastrointestinal stromal tumors definition,clinical,histological,immumohistochemical,and molecular genetic features and differential diagnosis.Vichows Arch.2011;438:1-2 胃肠道间质瘤的诊断Diagnosis方法 内窥镜及内镜超声GIST的诊断Diagnosis 胃肠道间质瘤的诊断胃肠道间质瘤的诊断 Diagn

8、osis造影造影平片平片胃肠道间质瘤的诊断Diagnosis方法 CT扫描胃胃GISTGIST胃肠道间质瘤的诊断Diagnosis十二指肠十二指肠GISTGISTCT表现和分型：表现和分型：黏膜下型黏膜下型：肿瘤自黏膜下向腔内生长，有蒂与：肿瘤自黏膜下向腔内生长，有蒂与管壁相连，管壁相连，CT表现为基底与胃肠管壁相连，向表现为基底与胃肠管壁相连，向腔内生长。腔内生长。肌壁间型：肌壁间型：CT表现肿瘤同时向腔内外生长。表现肿瘤同时向腔内外生长。浆膜下型：肿瘤自浆膜下向壁外生长，浆膜下型：肿瘤自浆膜下向壁外生长，CT表现表现为外生型。为外生型。胃肠道外型：肿瘤起源于胃肠道管壁以外的腹内胃肠道外型：

9、肿瘤起源于胃肠道管壁以外的腹内其它部位，其它部位，CT表现为腹腔内孤立的软组织肿块。表现为腹腔内孤立的软组织肿块。Indian J Radiol Imaging.2011 Jul;21(3):176-81 GIST的的CT影像学特点影像学特点具有黏膜下肿瘤特点，通常是发生于肌层，向腔内外生长，具有黏膜下肿瘤特点，通常是发生于肌层，向腔内外生长，境界清晰的肿块，圆形、椭圆形或分叶状。境界清晰的肿块，圆形、椭圆形或分叶状。肿块内部密度均匀或不均匀，较大肿块易液化、坏死、囊肿块内部密度均匀或不均匀，较大肿块易液化、坏死、囊变。变。部分肿块可见部分肿块可见“Torri-celli-Bernoulli征

10、征”，表现为直径，表现为直径大于大于5cm肿块，内见坏死，可与空腔脏器相通，气体进入肿块，内见坏死，可与空腔脏器相通，气体进入肿瘤内。肿瘤内。肿块多富于血供，增强后不均匀强化，可显示点条状供血肿块多富于血供，增强后不均匀强化，可显示点条状供血血管，内部坏死、液化区因无强化更加显示清晰。血管，内部坏死、液化区因无强化更加显示清晰。可伴有周围组织侵犯或远处转移，常见肝脏、腹膜、系膜可伴有周围组织侵犯或远处转移，常见肝脏、腹膜、系膜等转移，但淋巴结转移较少见。等转移，但淋巴结转移较少见。跨壁生长或腔内型瘤体破溃可形成深大溃疡边缘可形成火跨壁生长或腔内型瘤体破溃可形成深大溃疡边缘可形成火山口样改变。山

11、口样改变。Gastric GIST Jejunal GIST Jejunal GIST“Torri-celli-Bernoulli征征”GIST with lymphadenopathy Cystic GIST GIST with metastasis 胃肠道间质瘤的诊断Diagnosis诊断标准：光学镜下的组织病理学特点光学镜下的组织病理学特点 由梭形细胞或上皮样细胞或由梭形细胞或上皮样细胞或两者混合组成两者混合组成 胃胃GIST 70%-80%由梭形细胞构成，由梭形细胞构成，20%-30%由上皮样细由上皮样细胞为主；小肠胞为主；小肠GIST多由梭形细胞构成多由梭形细胞构成,如以上皮样细胞为

12、主，如以上皮样细胞为主，提示恶性可能提示恶性可能 梭形细胞梭形细胞上皮样细胞上皮样细胞胃肠道间质瘤的诊断Diagnosis诊断标准 免疫组织化学染色的病理学标准免疫组织化学染色的病理学标准 具有上述光镜下特点具有上述光镜下特点 CD117CD117染色阳性（染色阳性（CD117CD117阴性者阴性者2%2%）60%-70%60%-70%伴有伴有CD34CD34染色阳性染色阳性穿刺活检仅用于无法手术而需要获取病理信息而决定进一步治疗的情况下胃肠道间质瘤的诊断Diagnosis良恶性判断标准GISTGIST的预后与肿瘤大小、细胞有丝分裂指数、肿的预后与肿瘤大小、细胞有丝分裂指数、肿瘤浸润深度和有无

13、转移瘤浸润深度和有无转移相关相关 多种评判标准都以多种评判标准都以肿瘤大小肿瘤大小(size)(size)和细胞有丝分和细胞有丝分裂指数裂指数(mitotic count,(mitotic count,或称为核分裂相或称为核分裂相)作为参作为参数数胃肠道间质瘤的诊断Diagnosis良恶性判断标准SizeMitotic countVery Low risk2 cm5/50 HPFLow risk2-5 cm5/50 HPFIntermediate risk5 cm5-10 cm6-10/50 HPF5 cm10 cmAny size5/50 HPF Any count10/50 HPFFlet

14、cher CD，et AL.Human pathology,33:459-465,2002 恶性征象恶性征象 解剖部位：约解剖部位：约70胃胃GIST多倾向于良性，而约多倾向于良性，而约50小小肠肠GIST多倾向于恶性多倾向于恶性.年龄较大（年龄较大（50岁），肿瘤较大，肿瘤最大径岁），肿瘤较大，肿瘤最大径10cm(小肠小肠5cm),内部有坏死，提示肿瘤恶性倾向内部有坏死，提示肿瘤恶性倾向.肿瘤浸润邻近组织、器官，或伴有网膜、系膜、腹膜、肿瘤浸润邻近组织、器官，或伴有网膜、系膜、腹膜、肝脏转移均提示恶性肝脏转移均提示恶性.肿瘤组织有丝分裂率肿瘤组织有丝分裂率(510)/50高倍镜视野（肠道高倍

15、镜视野（肠道1/50高倍镜视野），高度提示恶性高倍镜视野），高度提示恶性.肿瘤分叶状、不规则，增强后不均匀强化，均提示恶肿瘤分叶状、不规则，增强后不均匀强化，均提示恶性。性。胃肠道间质瘤的治疗策略 Therapeutic strategy外科治疗外科治疗GISTGIST的唯一根治手段，也是无转移病灶时的标准首选治疗的唯一根治手段，也是无转移病灶时的标准首选治疗手术原则手术原则 要求要求完整切除（完整切除（en blocen bloc）、保证切缘阴性和避免肿瘤破裂溢出、保证切缘阴性和避免肿瘤破裂溢出肿瘤是否完全切除是独立的预后指标肿瘤是否完全切除是独立的预后指标 Bryan C,et al.An

16、n Surg Oncol,2011,8(4):290-299 血行转移为主，淋巴转移血行转移为主，淋巴转移5%5%，不需要常规进行淋巴清扫，不需要常规进行淋巴清扫 Blay JY,et al.Ann Oncol,2010,16(4):566-578胃肠道间质瘤的治疗策略 Therapeutic strategy外科治疗手术范围：根据手术范围：根据影像学资料、发生部位、术中探查结果及影像学资料、发生部位、术中探查结果及患者身体状况患者身体状况等选择等选择 肿瘤直径肿瘤直径5cm5cm者，切缘应者，切缘应2cm2cm；肿瘤直径；肿瘤直径5cm5cm或具有潜或具有潜在恶性特征者，切缘应在恶性特征者，

17、切缘应5cm5cm DeMatteo RP,et al.Ann Surg 2010;231:5158 原发胃原发胃GISTGIST：楔行切除、胃大部或全胃切除术楔行切除、胃大部或全胃切除术 原发小肠原发小肠GISTGIST：部分切除，肠段切除部分切除，肠段切除 食管、十二指肠和直肠原发病灶：食管、十二指肠和直肠原发病灶：楔行切除楔行切除困难，应适当困难，应适当扩大切除扩大切除 侵及邻近的器官：侵及邻近的器官：联合脏器切除联合脏器切除胃肠道间质瘤的治疗策略 Therapeutic strategy外科治疗治疗效果治疗效果 总手术切除率：总手术切除率：50%-90%50%-90%手术切除病例手术切

18、除病例5 5年生存率为年生存率为48%-70%48%-70%，而，而GISTGIST总的总的5 5年年生存率在生存率在28%-43%28%-43%复发率：复发率：40%-80%40%-80%，通常复发发生于首次切除术后两，通常复发发生于首次切除术后两年内，复发部位在局部或者肝脏年内，复发部位在局部或者肝脏胃肠道间质瘤的治疗策略 Therapeutic strategy分子靶向治疗理论基础理论基础 c-kitc-kit原癌基因突变导致原癌基因突变导致KITKIT酪氨酸激酶活化，是酪氨酸激酶活化，是GISTGIST形成的关键步骤。因此酪氨酸激酶抑制剂应该可以治形成的关键步骤。因此酪氨酸激酶抑制剂应

19、该可以治疗疗GISTGIST 甲磺酸伊马替尼（甲磺酸伊马替尼（Imatinib，商品名格列卫，商品名格列卫，GleevecGleevec）是最早用于治疗慢性粒细胞白血病的一种）是最早用于治疗慢性粒细胞白血病的一种细胞信号传导抑制剂细胞信号传导抑制剂 胃肠道间质瘤的治疗策略 Therapeutic strategy分子靶向治疗理论基础理论基础 研究发现格列卫通过与研究发现格列卫通过与ATPATP竞争性结合酪氨酸激酶催化部位竞争性结合酪氨酸激酶催化部位的核苷酸结合位点，使激酶不能发挥催化活性，导致底物的核苷酸结合位点，使激酶不能发挥催化活性，导致底物的酪氨酸残基不能被磷酸化而不能与下游的效应分子进

20、一的酪氨酸残基不能被磷酸化而不能与下游的效应分子进一步作用，从而导致细胞增殖受抑，诱导细胞凋亡步作用，从而导致细胞增殖受抑，诱导细胞凋亡 Deininger MW,et al.The molecular biology of chronic myeloid leukemia.Blood,2000,96:3343-3356 胃肠道间质瘤的治疗策略 Therapeutic strategy分子靶向治疗分子靶向治疗格列卫格列卫20022002年年2 2月月1 1日被日被FDAFDA批准增加批准增加GISTGIST适应症适应症 主要针对复发和转移的主要针对复发和转移的GISTGIST费用昂贵费用昂贵不

21、能达到完全缓解不能达到完全缓解耐药问题耐药问题 Demetri et al NEJM 347:472,2002 Christophe B，et al J Clin Invest 114:379,2004胃肠道间质瘤肝转移胃肠道间质瘤肝转移肝脏是胃肠道间质瘤最常见的转移部位肝脏是胃肠道间质瘤最常见的转移部位M.D.Anderson 肿瘤中心数据显示肿瘤中心数据显示GIST各部位转各部位转移发生率分别为肝脏移发生率分别为肝脏17%，腹膜，腹膜14%，肺及骨，肺及骨2%。有研究指出有研究指出50-84%的原发的原发GIST外科术后患者发生外科术后患者发生肝转移。肝转移。肝脏转移特点肝脏转移特点常为多

22、发，大部分分布于两叶常为多发，大部分分布于两叶小肠小肠GIST更易发生肝转移更易发生肝转移,小肠间质瘤肝转移后小肠间质瘤肝转移后生存时间与其他原发部位并无差异。生存时间与其他原发部位并无差异。原发肿瘤与肝转移非同时发现者比同时发现者多原发肿瘤与肝转移非同时发现者比同时发现者多见。见。肝转移距原发肿瘤手术的中位时间约肝转移距原发肿瘤手术的中位时间约12个月，个月，因此在原发肿瘤术后因此在原发肿瘤术后1年内尤其注意肝脏的变化。年内尤其注意肝脏的变化。GIST肝转移肝转移术前伊马替尼治疗术前伊马替尼治疗26%GIST肝转移病灶可行手术切除，绝大多数肝转移病灶可行手术切除，绝大多数接受手术的患者发生复

23、发，目前接受手术的患者发生复发，目前GIST肝转移的肝转移的患者都应该接受伊马替尼治疗。患者都应该接受伊马替尼治疗。有效率可达有效率可达70%，但是单独使用不能达到根治，但是单独使用不能达到根治，仍需外科干预。仍需外科干预。大部分大部分GIST肝转移患者经过术前肝转移患者经过术前2-6月伊马替尼月伊马替尼治疗可达最大缓解效果，可选择手术完整切除。治疗可达最大缓解效果，可选择手术完整切除。伊马替尼治疗后的疾病状态伊马替尼治疗后的疾病状态GIST肝转移患者在接受伊马替尼治疗后可表现肝转移患者在接受伊马替尼治疗后可表现3种疾病状态：稳定状态，局部进展，广泛进展。种疾病状态：稳定状态，局部进展，广泛进

24、展。稳定状态：影像学检查提示疾病无进展，保持稳稳定状态：影像学检查提示疾病无进展，保持稳定定局部进展：单一部位或个别部位进展，其他部位局部进展：单一部位或个别部位进展，其他部位无进展无进展广泛进展：多个部位进展广泛进展：多个部位进展不同疾病状态的治疗选择不同疾病状态的治疗选择稳定状态型：选择合适时机，行肿物完整切除或稳定状态型：选择合适时机，行肿物完整切除或称细胞减灭术称细胞减灭术局部进展型：一期切除所有呈进展的肿瘤病灶，局部进展型：一期切除所有呈进展的肿瘤病灶，若患者情况允许，也可将非进展肿瘤病灶一次性若患者情况允许，也可将非进展肿瘤病灶一次性切除切除广泛进展型：一般不行手术切除广泛进展型：

25、一般不行手术切除手术时机手术时机一般认为对于接受伊马替尼治疗的一般认为对于接受伊马替尼治疗的GIST肝转移肝转移患者，在出现耐药前手术，可以获得更长的无进患者，在出现耐药前手术，可以获得更长的无进展生存时间（展生存时间（PFS），），应于伊马替尼治疗应于伊马替尼治疗6-12月考虑手术治疗，月考虑手术治疗，1、可、可以判断肿瘤是否对伊马替尼有反应。以判断肿瘤是否对伊马替尼有反应。2、肿瘤仍、肿瘤仍多处于稳定状态或肿瘤仍未发生耐药多处于稳定状态或肿瘤仍未发生耐药外科手术的方法外科手术的方法目标目标-完整切除。包括肿物假性包膜的完整切完整切除。包括肿物假性包膜的完整切除，以及切除边缘肿瘤组织镜检阴性

26、，底线应做除，以及切除边缘肿瘤组织镜检阴性，底线应做到肉眼完整切除。到肉眼完整切除。方法：方法：1、详细探查肝脏外：腹膜表面（胃、详细探查肝脏外：腹膜表面（胃GIST时需要留意探查小网膜囊），阴道后，膀胱后组时需要留意探查小网膜囊），阴道后，膀胱后组织，以及其他转移。织，以及其他转移。2、术中超声应用可发现术、术中超声应用可发现术前影像资料显示不清或术中探查不清的微小病灶，前影像资料显示不清或术中探查不清的微小病灶，有助于术式选择，和病灶的完整切除。有助于术式选择，和病灶的完整切除。术后辅助治疗术后辅助治疗对于术前接受伊马替尼治疗的患者术对于术前接受伊马替尼治疗的患者术后应接受尽量长的治疗时间

27、，或者在后应接受尽量长的治疗时间，或者在患者可耐受的范围内最大剂量。患者可耐受的范围内最大剂量。若伊马替尼不能获得任何临床意义，若伊马替尼不能获得任何临床意义，可选择接受舒尼替尼治疗，可选择接受舒尼替尼治疗，RFA,HACE,临床试验。临床试验。辅助治疗疗效评价标准辅助治疗疗效评价标准对于实体瘤疗效评价一般采取对于实体瘤疗效评价一般采取RECIST标准标准GIST患者接受辅助治疗后可以使肿瘤组织坏死患者接受辅助治疗后可以使肿瘤组织坏死或液化，肿瘤大小有时并不表现明显缩小。或液化，肿瘤大小有时并不表现明显缩小。除了大小变化外，还应注意肿瘤密度及肿瘤内血除了大小变化外，还应注意肿瘤密度及肿瘤内血管

28、的变化。管的变化。Choi标准用于标准用于GIST治疗的疗效评估，其增加了治疗的疗效评估，其增加了对肿瘤密度及溜内血管变化的评估。（肿瘤大小对肿瘤密度及溜内血管变化的评估。（肿瘤大小减小大于减小大于10%或肿瘤密度下降大于或肿瘤密度下降大于15%）。）。case1患者杨患者杨xx，男性，男性，55岁，主因岁，主因“十二指肠间质十二指肠间质瘤术后瘤术后5年余，肝转移治疗后近年余，肝转移治疗后近1年年”入院。入院。5年前因十二指肠间质瘤侵及部分胰腺组织行胰年前因十二指肠间质瘤侵及部分胰腺组织行胰十二指肠切除术，病理示：低度恶性十二指肠切除术，病理示：低度恶性GIST，7*5*4cm，侵及浆膜层。术后规律复查，去年，侵及浆膜层。术后规律复查，去年4月发现肝占位，考虑转移。口服伊马替尼治疗一月发现肝占位，考虑转移。口服伊马替尼治疗一年后肝转移瘤明显缩小。评价为年后肝转移瘤明显缩小。评价为PR。胃肠间质瘤术后，肝转移胃肠间质瘤术后，肝转移2011-4-262012-4-3杨杨x，肝转移癌，十二指肠间质瘤，肝转移癌，十二指肠间质瘤术后术后