肺移植术后注意事项课件.pptx

1、肺移植术后注意事项第一节 肺移植术后免疫抑制治疗1肺移植术后免疫抑制治疗，对防止移植器官排斥反应，延长受者生存期具有非常重要的作用 21976年环孢霉素的发现和应用极大的推动了临床器官移植的成功和发展 3免疫抑制治疗是肺移植术后最关键的治疗环节（免疫抑制不足增加移植肺功能下降，过度抑制增加机会感染和肿瘤等风险）第一节 肺移植术后免疫抑制治疗诱导治疗诱导治疗 移植后头几周、排异反应最高时使用最强效免疫抑制药物治疗，清除T 淋巴细胞效应，预防术后早期排异反应发生现代免疫抑制治疗 维持治疗维持治疗 预防急慢性排异反应，控制术后器官排斥反应发生。一、诱导治疗抗淋巴细胞/胸腺细胞球蛋白（ALG/ATG）

2、强效免疫抑制剂抗白介素-2受体单克隆抗体Daclizumab,Basiliximab 单克隆抗CD3/CD52抗体诱导治疗一、诱导治疗1.抗淋巴细胞/胸腺细胞球蛋白强效免疫抑制剂作用机制-与循环中的淋巴细胞形成复合物产生细胞溶解，可快速，强效减少淋巴细胞尤其T细胞数量。出现短时粒细胞和血小板减少，易发生感染 使用方法：ALG/ATG 5-15mg/kg/d。用5-7天。初次使用会发热、寒战、过敏及肺水肿等注意 使用前30min口服解热镇痛药和法莫替丁，甲泼尼龙 1mg/kg或氢化考的松100mg注射，同时盐酸异丙嗪25mg肌注 用药初时一定慢5-6滴/分，观察15分钟，如无明显输注反应，余量在

3、6-8h缓慢输注。一、诱导治疗2.抗白介素-2受体单克隆抗体Daclizumab，Basiliximab 作用机制 选择性阻断已激活的T细胞，也阻断了它的增殖和分化使用方法 20mg术后当天和术后第4天静脉应用会出现便秘、恶心、外周性水肿等，一般无需特殊处理诱导治疗应用趋势二、维持治疗移植患者需终身接受免疫抑制药物治疗1预防急慢性排异反应，控制术后器官排斥反应发生2改善移植肺功能3二、维持治疗 注意点关注监测药物浓度和目标值作用1最大限度降低感染风险2最大限度减少药物副作用3P450 3A酶抑制剂药物影响4二、维持治疗-免疫抑制方案组成他克莫司+霉酚酸酯/硫唑嘌呤+皮质类固醇激素环孢霉素+硫唑

4、嘌呤/霉酚酸酯+皮质类固醇激素经典三联方案三联方案应用情况 术后1年（%）术后5年（%）环孢霉素+硫唑嘌呤+激素 12 16环孢霉素+酶酚酸酯 13 14他克莫司+硫唑嘌呤 20 18他克莫司+酶酚酸酯 33 26西罗莫司+环孢霉素或他克莫司 6 7西罗莫司+硫唑嘌呤或酶酚酸酯 1 2他克莫司 8 10维持治疗方案趋势 首次方案环孢霉素 逐年下降 1993年91%1995年77%2002年43%2004年30%首次方案他克莫司 逐年上升 9%57%70%硫唑嘌呤 逐年下降 90%88%46%44%酶酚酸酯 逐年上升 3%45%46%用药情况J Heart Lung Transplant 200

5、7;26:76981免疫抑制药物分类主要免疫抑制剂种类钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)嘌呤合成拮抗剂 类固醇激素 TOR抑制剂主要免疫抑制药物钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)降低T淋巴细胞活性 环孢霉素 或 他克莫司（二选一）嘌呤合成拮抗剂抑制淋巴细胞增殖 硫唑嘌呤 或 霉酚酸酯（二选一）类固醇激素-抑制淋巴细胞增殖 静脉甲泼尼龙或口服泼尼松各类免疫抑制剂作用靶位1.1、钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)-他克莫司药理作用 钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)，抑制T淋巴细胞的活化作用和B淋巴细胞的增生，减低T细胞增殖和生成药代学 吸收位置：口服吸收主要在上消化道（胃肠），1-3小时达血中最高浓度，3天后，

6、其血浓度可达稳定 代谢和排泄：主要由肝脏代谢，经胆汁由粪便排除。约2%由尿液排除 肝功能异常要调整剂量，肾功能异常，一般不须改变剂量 1.1、钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)-他克莫司用法 口服给药：空腹或进食前1hr或进食后2-3hr服用（因中等脂肪含量食物会影响药物吸收）静脉给药：5%GS或0.9%NS250mL稀释后缓慢输注（24hr内），尽早（7天内）改为口服）用量 成人口服为0.1-0.3mg/kg/day，Bid 静脉为0.04mg/kg/day，既口服量1/3在连续24hr的静脉输注包装：胶囊 0.5-1mg/粒，注射液 5mg/1mL1.1、钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)-他克莫

7、司剂量调整（不和雷帕霉素合用时）血清肌酐 移植后他克莫司浓度ng/ml 1.5 4-10 1.5 2 3-8 2-2.5 3-6 2.5 3-6 他克莫司不良反应 心血管系统-高血压 神经系统-头痛、震颤、失眠和视觉失常 肾脏-肾功能异常，肌肝、尿素氮升高，尿量少 消化系统-便秘、腹泻、恶心 代谢电解质-高血糖、高血钾 血液-白细胞增生，偶有减少 易对病毒、细菌、霉菌等感染 1.2、钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)环孢霉素用法用量 口服于移植前412小时起每日服15mgkg，到手术后12周，每日减量2mgkg，达到每日68mgkg的维持量。静脉滴注仅用于不能口服的患者，于移植前412小时每日给予

8、56mgkg，以5葡萄糖或生理盐水稀释成120至1100的浓度于26小时内滴完，手术后可改为口服 环孢霉素根据排异反应病史和血清肌酐调整血清肌酐 目标值（ng/ml）1年 2.5 75-150 75-150他克莫司、环孢霉素用药监测 术后一周应每天监测血药浓度 二周后改为Biw，以后每周一次至稳定 术后一月内定期监测心电图、血压和视觉状况血糖、电解质浓度、肝肾功能等2.1、嘌呤合成拮抗剂-霉酚酸酯（骁悉）药理 影响细胞嘌呤代谢和DNA合成，对淋巴细胞有高度选择抑制作用，用法和用量 推荐为0.75 1.0 g Bid 口服 注意：白细胞减少，定期测全血细胞记数 白细胞计数3000 4500 减少

9、剂量，1-2 周后复查白细胞计数 白细胞计数3000 时，停用，1-2 周后复查白细胞计数霉酚酸酯-不良反应消化道症状、血液系统损害（贫血、白细胞减少）1机会感染2诱发某些肿瘤32.2、嘌呤合成拮抗剂-硫唑嘌呤 药理细胞周期特异性药物，抑制增殖细胞S期DNA合成抑制细胞介导的细胞及体液免疫，主要抑制T细胞，对B细胞和NK细胞也有作用可致白细胞、血小板或全血细胞减少，肝肾功能损害等 用法用量：注射剂只有在无法口服时才由静脉给药，且当口服疗法可以耐受时即应停用器官移植 第1日给予5 mg/kg体重，口服或静注维持剂量要根据临床需要和血液系统的耐受性而调整，通常为1-4 mg/kg体重/日 硫唑嘌呤

10、不良反应 肝功能异常和低血压 可逆性骨髓抑制，常见白细胞减少症，偶见贫血及血小板减少性紫癜 感染 胃肠道反应等3.1、类固醇皮质激素 甲泼尼龙药理作用 强力抗炎、免疫抑制及抗过敏作用，可减少发炎部位免疫作用细胞之数目，减少血管扩张，稳定溶酶体膜，抑制吞噬作用 不良反应体液、电解质紊乱，高血糖、高血压、高血脂等胃肠道溃疡出血，妨碍伤口愈合内分泌失调，骨质疏松等 用法术中移植肺再灌注前1000mg静脉注入术后1.0mg/kg/d，IV BID3d，术后第4天，0.5mg/kg，IV Qd1次 和相同剂量强的松口服Qd3.2、泼尼龙强的松 强的松用量：术后1-30d 0.5mg/kg/d 31 60

11、d 0.25mg/kg/d 61-90d 0.15mg/kg/d 91 180d 0.10mg/kg/d(不小于5mg/d)180d 递减至0.10mg/kg/d(不小于 5mg/d或10mg qod)4、细胞因子效应类（TOR)-西罗莫司/雷帕霉素 西罗莫司/雷帕霉素（Sirolimus/Rapamycin）药理作用 抑制Ca2+依赖性T、B细胞活化，也可抑制Ca2+非依赖性T、B细胞活化阻止细胞因子驱动的T细胞活化、增殖 还可抑制生长因子导致的成纤维细胞、内皮、平滑肌细胞等的增殖。西罗莫司/雷帕霉素 建议负荷量为6 mg，维持量为2 mg/天 单独应用（西罗莫司/雷帕霉素）血细胞计数 目标

12、值（ng/ml）白细胞 血小板 3500 60000 8 15 2500-3500 40000-60 000 8 12 2500 40000 停用 西罗莫司/雷帕霉素西罗莫司/雷帕霉素与他克莫司或环孢霉素合用 计数 他克莫司 西罗莫司 环孢霉素 白细胞 肌酐 （ng/ml）（ng/ml）（ng/ml）3500 1.5 36 8-15 80-120 3500 1.5-2 3-5 8-10 65-100 3500 2-2.5 3-5 8-12 60-90 3500 2.5 3-5 8-12 50-80 2500-3500 调整 5-8 调整 2500 调整 停用 调整 P450 3A酶抑制剂药物影

13、响 增加他克莫司、环孢霉素和西罗莫司血药浓度 抗真菌药康唑类等 抗生素如红霉素、克拉霉素 抗心律失常药尼卡地平、地尔硫卓、胺碘酮、维拉帕米 其它如葡萄汁、西柚汁等P450 3A酶抑制剂药物影响 降低他克莫司、环孢霉素和西罗莫司血药浓度 利福平、萘夫西林、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平等 如果合用以上药物，必须小心监测和随访，调整药物剂量三、免疫抑制方案举例 入手术室前：他克莫司 0.04mg/kg po 霉酚酸酯 1.0 mg/kg po 术中：甲泼尼龙 500-1000mg IV 术后：巴利昔单抗（Basiliximab）20mg IV 术后当天和第四天（D1,D4）他克莫司 0.04mg/k

14、g po 霉酚酸酯 1.0 po甲泼尼龙 1mg/kg/d bid iv维持治疗和排异治疗参考前述方法 第二节 肺移植术后感染及处理原因种类预防监测治疗肺移植术后感染一、肺移植术后感染原因 肺移植术后感染发生概率高于其它器官移植 免疫抑制治疗降低宿主对各种病原微生物的 抵抗力 移植肺可直接吸入外界含毒素、感染源气体 潜在引发细菌、病毒和真菌等的感染 感染可诱发排异反应，导致移植病人死亡主要原因之一一、肺移植术后感染原因 早期感染的原因 手术因素（创伤、再灌注损伤、机械通气）供者感染（误吸、脓性分泌物、CMV+）受者因素（囊性纤维化、支扩等）耐药菌感染 医源性（消毒隔离、各种导管，术前大剂量激素

15、等）二、肺移植术后感染种类感染种类：近期感染的常见病原 G+金黄色葡萄球菌常见 G-假单胞菌属、克雷伯杆菌、流血嗜血杆菌 真菌 曲霉菌、念珠菌 病毒 巨细胞病毒（CMV）、疱疹病毒、EB病毒 三、肺移植术后感染预防 感染的预防 病室保持高度洁净，定时消毒 严格无菌穿戴和操作 消毒入病房的仪器设备和病人的衣物、用品 术后尽早拔除各个插管 所有管道拔除后均做细菌培养 口腔护理，防止牙龈出血造成感染四、肺移植术后感染监测血培养+药敏血常规病毒核酸检测真菌DNA检测病毒抗原、抗体检测真菌抗原、酶检测感染的监测四、肺移植术后感染监测 感染的监测 移植后易引起CMV、HBV感染爆发 90%以上的机会感染发

16、生在应用免疫抑制剂时 移植前应选择抗-CMV、抗-HCV、HBsAg阴性的供者 应监测以上项目，及早发现并治疗感染 预防感染比治疗更重要四、肺移植术后感染监测 全血细胞计数及分类提示 中性粒细胞比例升高提示细菌感染，而淋巴细胞比例升高提示病毒感染 病原体检测结果 一旦确定感染病原体应立即使用敏感药物抑制感染 五、肺移植术后感染治疗预防和控制感染的药物 根据症状、检测结果选择药物细菌性 病毒性真菌性卡氏肺囊肿五、肺移植术后感染治疗常用预防和控制感染的药物 细菌性：常规广谱头孢三代、万古霉素、克林霉素、泰能根据供体或受体支气管分泌物培养结果，调整抗生素应用 病毒性：疱疹病毒用阿昔洛韦、巨细胞病毒（

17、CMV）用更昔洛韦、颉更昔洛韦 真菌性：两性霉素B、伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净等 卡氏肺囊虫：SMZco五、肺移植术后感染治疗抗病毒治疗 药物 阿昔洛韦（Aciclovir）更昔洛韦（Ganciclovir）药理作用 能够阻止疱疹病毒的复制，对CMV、HSV-1、HSV-2、EBV等敏感 用法和用量阿昔洛韦 口服200mg Bid PO，维持到术后12周更昔洛韦5mg/kg/次，Bid IV静脉滴注2周后，改为Qd IV 3周。最后1g PO tid维持到术后12周 药液致癌性，避免直接接触，滴注时间大于1hr 五、肺移植术后感染治疗抗病毒治疗根据血象和血肌酐值调整减少用量白细胞、血小板减少

18、，静脉炎等不良反应五、肺移植术后感染治疗抗病毒治疗 颉更昔洛韦（valganciclovir）预防性应用 体重55kg 55kg 450mg/d6m 900mg/d6m 治疗剂量 450mg 900mg PO Bid。维持治疗到术后12周，感染者可达1年 根据体重、血象和血肌酐值适当调整用量五、肺移植术后感染治疗抗真菌治疗 吸入抗真菌治疗 术后两性霉素B雾化吸入维持4-12周 全身抗真菌治疗 伊曲康唑、氟康唑、卡泊芬净 注意 与免疫抑制药物代谢血浓度有严重相互影响病例基本情况 男性 48岁 2005年3月因COPD在我院行双肺移植术，术后康复顺利，恢复正常工作 2006年12月中旬，陪同登山游

19、玩，登高2千余级山路，出汗后着凉 间断发热，出现胸闷、气促，吸氧可缓解，经外院抗炎治疗一周后无好转，12月30日再来我院诊治。病例-检查 查体气促，26次/分，体温 38.11心率 98次/分，血压120/702左前胸和两下肺底均可闻及细湿罗音3血象正常，白粘痰多 4病例-治疗 给2代头孢 二性霉素B脂质体 40mg+5%GS50ml/5ml/h/qd 更昔洛韦250mg qd 雾化、氨基酸、脂肪乳等对症支持治疗 经上述治疗后，症状无好转，胸部CT示病变加重 病例检查+治疗 纤维气管镜活检+灌洗液培养 病理：慢性排异2级，未见CMV病毒 痰培养克柔氏假丝酵母菌（念珠菌）静脉用卡泊芬净50mg

20、2周 病情好转P450 3A酶抑制剂药物影响 增加他克莫司、环孢霉素和西罗莫司血药浓度 抗真菌药康唑类等，抗生素如红霉素、克拉霉素；抗心律失常药尼卡地平、地尔硫卓、胺碘酮、维拉帕米；其它如葡萄汁等 降低他克莫司、环孢霉素和西罗莫司血药浓度 利福平、萘夫西林、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平等合用以上药物，必须小心监测和随访，调整药物剂量第三节 肺移植后排异反应 超急性排异 急性排异反应 慢性排异反应 一、超急性排异 概念 少见发生于移植后数分钟到数小时，激活移植肺内皮细胞炎性反应和凝血反应 导致移植肺功能丧失 原因 ABO血型不匹配 预存受者的抗HLA或抗ABO抗体和供者抗原结合 处理 ECMO支

21、持治疗 再移植二、急性排异反应概念 受者免疫细胞识别供者细胞表面的组织相容性抗原引发的复杂免疫反应 主要组织相容性抗原在人类即指人白细胞抗原（HLA）最常见于肺移植术后头3个月二、急性排异反应临床表现 临床表现 咳嗽、呼吸困难、乏力、低热上升0.5 胸片：肺门周围弥漫性间质浸润，似火焰状 实验室检查：白细胞中度升高和低氧血症PaO210mmHg 肺功能下降FEV110%核素检查移植肺血液灌注及通气均有下降 纤支镜肺活检（TBLB）：病理检查二、急性排异反应诊断治疗（一）诊断 确诊首选：支气管镜肺泡灌洗、肺活检（二）治疗 轻-中度排异：ISHLT Grade I-II 甲泼尼龙500mg冲击治疗

22、有效则支持该诊断 10mg/kg，一般500mg bid iv,3-5d 泼尼松0.5-1.0mg/d，po。2-3周后减量 中度以上排异：ISHLT Grade III，激素抵抗者，反复或持续排异反应，给抗T细胞治疗（ATG,ALG）移植肺急性排异反应胸部X线表现图A 右侧单肺移植术后30天移植肺急性排异反应胸部X线表现 图B 甲基强的松龙冲击治疗后24小时，浸润影基本吸收三、慢性排异反应 由免疫反应引起组织慢性损伤及纤维组织增生和继发性病毒、细菌感染等，反复发生的急性排异细支气管炎或淋巴细胞性细支气管炎发展而来。肺移植最重要的长期并发症慢性排异治疗主要措施调整治疗方案中药物1增加吸入性免疫

23、抑制剂2增强免疫抑制3慢性排异治疗-免疫抑制方案更改 环孢霉素+硫唑嘌呤 他克莫司+酶酚酸酯 西罗莫司+环孢霉素或他克莫司 西罗莫司+硫唑嘌呤或酶酚酸酯 他克莫司单药治疗四、肺移植术后排异监测 急性排异常在术后3周内发生 症状 呼吸困难、低热、白细胞中度升高和低氧血症等 胸片：肺门周围弥漫性间质浸润与感染时症状相似 支气管镜肺泡灌洗和肺活检为确诊的首选 术后3周、3、6、9、12月及此后每年一次四、肺移植术后排异监测 慢性排异术后6月 症状类似阻塞性支气管炎和哮喘 气道阻力进行性增加 短期测定肺功能下降10%纤维支气管镜活检 移植后3年，50%病人受到慢性排异影响 影响肺移植患者长期生存的主要原因肺移植术后1、5年用药变化趋势J Heart Lung Transplant 2007 年报道肺移植术后1、5年用药变化(地区分布)J Heart Lung Transplant 2007 年报道环孢霉素西罗莫司争论他克莫司如何选择药物？总结和思考肺移植后优化免疫抑制治疗仍在不断完善过程总体上含他克莫司方案在排异需治疗次数低于含环孢霉素方案，但真菌感染率略有增高趋势