第十章-肾上腺素受体激动药-课件.ppt

1、第十章第十章 肾上腺素受体激动药肾上腺素受体激动药 adrenoceptor agonists第一节第一节 构效关系及分类构效关系及分类【构效关系】1.基本结构为-苯乙胺2.拟肾上腺素作用与结构中的儿茶酚核有关。CHCHNOHOHCHCHNOHOHStructureactivity relationship of epinephrine苯环3、4位上的C有羟基，拟肾上腺素作用强，在体内可被 COMT、MAO破坏，如NA、AD、ISO、DA；去掉一个羟基，拟肾上腺素作用减弱，如间羟胺，但作用时间延长，生物利用度也增加；两个羟基都去掉，中枢作用将加强，如麻黄碱。CHOHCHNCH3HCH3CHOH

2、CHNCH3HHOHCHOHCHNHHOHOH胺基上的氢被不同基团取代后，药物对、-R选择性产生改变。如H原子被-CH3取代后，为肾上腺素，对1-R有活性。H原子被异丙基取代后，为异丙肾上腺素，对1、2-R有活性，对-R无活性。CHOHCH2NHOHOHCHCH3CH3IsoprenalineCHOHCH2NHCH3OHOHAdrenaline第二节第二节 肾上腺素受体激动药肾上腺素受体激动药一、一、1、2受体激动药受体激动药去甲肾上腺素去甲肾上腺素(noradrenaline，NA，norepinephrine，NE)【体内过程【体内过程】1.不能p.o、i.m、i.h，只能i.v.gtt；

3、2.不能透过血脑屏障；3.代谢：摄取1-重摄取贮存于囊泡内；摄取2-被MAO及COMT代谢灭活，作用时间短。【药理作用】1.血管血管激动血管1-R，使血管收缩，主要是小动脉、小静脉血管收缩。血管收缩强度顺序是：皮肤、粘膜血管肾脏血管脑、肝、肠系膜血管骨骼肌血管冠状血管舒张，血流量(心肌代谢产物腺苷)。2.心脏心脏激动心脏1-R 心排血量。整体情况下，BP 反射性使HR。3.血压血压小剂量：收缩压，舒张压升高不明显，脉压；大剂量：收缩压，舒张压，脉压。4.其他其他大剂量：血糖；中枢作用弱。【临床应用临床应用】1.早期神经源性休克、嗜铬细胞瘤切除后、药物中毒时的低血压。2.上消化道出血用13 mg

4、稀释后口服，收缩食管或胃黏膜局部血管止血。【不良反应】1.局部组织缺血坏死 原因：药物浓度过高、久用、药液外漏。处理：热敷；i.h.酚妥拉明；更换注射部位。2.急性肾功能衰竭 肾血管强烈收缩少尿、无尿甚至肾实质损害。【禁忌症】高血压、动脉硬化症、器质性心脏病、急性肾衰、严重微循环障碍、孕妇等。间羟胺间羟胺(metaraminol;阿拉明阿拉明,aramine)【作用机制作用机制】1.直接作用于1-R和1-R。1-R作用较弱。2.促进NA释放：间羟胺可被肾上腺素能神经末梢摄取，进入囊泡，置换囊泡中的NA。【作用特点】1.收缩血管及升高血压作用比NA弱、持久(不易被MAO破坏)。不引起局部组织缺血

5、坏死及急性肾功能衰竭。2.1-R兴奋作用较弱，不引起心率失常。3.快速耐受性，囊泡内NA的释放量逐渐减少，效应也逐渐减弱。4.去甲肾上腺素替代品。二、二、1受体激动药受体激动药去氧肾上腺素去氧肾上腺素(Phenylephrine,neosynephrine,苯肾上腺素，新福林苯肾上腺素，新福林)甲氧明甲氧明(methoxamine)特点：1.作用机制与间羟胺相似，不易被MAO灭活，与NA比较，升血压作用弱而持久。可用于抗休克治疗，iv gtt、im均可。2.肾血管收缩及肾血流量减少比NA更明显。【临床应用】1.抗休克2.防治腰麻、硬膜外麻醉及全身麻醉的低血压。3.阵发性室上性心动过速 BP 反

6、射性使HR。4.眼底检查：兴奋瞳孔开大肌的1受体瞳孔扩大。为快速短效扩瞳药。三、三、2受体激动药受体激动药羟甲唑啉羟甲唑啉(oxymetazoline)作用及应用作用及应用：激动突触后膜2受体，对鼻黏膜血管具有收缩作用。治疗因感冒、鼻炎、花粉症及其他呼吸道过敏引起的充黏膜充血，鼻塞等。第三节第三节 、受体激动药受体激动药 肾上腺素(Adrenaline,epinephrine,AD、Adr)CHOHCHNHOHOHCH3【体内过程】1.p.o无效，可i.m、i.h、i.v.gtt；2.作用时间短 3.可被神经末梢摄取或被COMT及MAO代谢失活；4.代谢产物或少量原形经肾排出。VMA,3-甲氧

7、-4-羟扁桃酸【药理作用【药理作用】兴奋受体和受体产生作用。1.兴奋心脏：兴奋1-R心肌收缩力，心率，传导，心输出量，心肌耗氧量。剂量过大、静脉给药过快心律失常（期前收缩，甚至心室纤颤）。2.血管：(1)兴奋1-R，皮肤、粘膜、内脏血管（肾、胃肠等）强烈收缩；(2)兴奋2-R，骨骼肌血管、肝脏血管扩张。冠状动脉扩张（兴奋2-R；腺苷）。(3)对脑和肺血管作用十分微弱，有时由于血压升高而被动扩张。3.血压：（与给药途径、剂量密切相关）(1)小剂量，-R占优势，兴奋1-R，心输出量，收缩压；激动2-R，骨骼肌血管舒张舒张压；Effect of Low-dose Epinephrine on Hea

8、rt Rate and Blood pressureEffect of Medium-Dose Epinephrine on Heart Rate and Blood Pressure治疗剂量：心脏兴奋：心输出量，收缩压；骨骼肌血管扩张，抵消或超过皮肤粘膜血管收缩舒张压不变或下降，脉压差。(2)较大剂量，-R占优势，兴奋心脏收缩压，兴奋1-R总外周阻力 舒张压；可作用于肾小球旁器细胞1-R 肾素分泌。静脉注射较大剂量时，典型血压变化呈双相反应双相反应：给药后迅速出现明显的升压作用，血压恢复正常后，继而出现较弱的降压反应。机理：引起血管舒张的2-R对于低浓度的AD比受体敏感。若先给予-R阻断剂(

9、如酚妥拉明等)，再用肾上腺素，因其型效应被取消，只呈现其2效应的扩血管作用。此时，血压不仅不升高，反而下降，此现象称为肾上腺素升压作用的翻转肾上腺素升压作用的翻转。4.平滑肌松弛支气管平滑肌、消除支气管黏膜水肿：支气管平滑肌舒张(兴奋2-R)；抑制肥大细胞释放致敏物质(如组胺)；支气管黏膜血管收缩通透性，减轻水肿(兴奋1-R)。5.促进代谢激动-R和2-R 促进肝糖原分解、抑制外周组织对葡萄糖的摄取血糖。AD激活甘油三酯酶，加速脂肪分解血中游离脂肪酸。6.中枢神经系统治疗量无明显作用；大剂量出现中枢兴奋症状。【临床应用】为临床急救药物。1.心跳骤停 用于溺水、麻醉及手术意外、药物中毒、传染病、

10、心脏传导阻滞等引起的心跳骤停。2.过敏性疾病(1)过敏性休克(首选药)激动-R收缩血管，降低血管通透性；激动受体兴奋心脏、扩张冠状动脉、松弛支气管平滑肌、抑制过敏物质的释放升高血压、缓解呼吸困难等症状。(2)支气管哮喘(急性发作)激动2受体，扩张支气管；激动受体 收缩支气管黏膜血管，减轻其充血水肿。作用快、强，持续时间短，主要用于控制哮喘急性发作。(3)血管神经性水肿及血清病 缓解血管神经性水肿、血清病、荨麻疹、枯草热等变态反应性疾病的症状。3.与局麻药合用及局部止血 鼻黏膜或齿龈出血时，用浸有0.1盐酸肾上腺素的纱布或棉球压迫出血处可止血。AD抗休克及平喘作用机制抗休克及平喘作用机制肾肾上上

11、腺腺素素激动激动1-R兴奋心脏兴奋心脏心输出量心输出量激动激动 1-R收缩血管，通透性收缩血管，通透性血压血压激动激动2-R过敏性休克过敏性休克支气管粘膜水肿支气管粘膜水肿抑制肥大细胞释放过敏介质抑制肥大细胞释放过敏介质松驰支气管平滑肌松驰支气管平滑肌支气管扩张支气管扩张呼呼吸吸通通畅畅支气管哮喘支气管哮喘【不良反应【不良反应】主要表现为心悸、烦躁不安、头痛和BP；过量或静注过快，可致BP骤升，有发生脑出血的危险，故老年人慎用；也可引起心律失常，甚至心室纤颤，应严格控制剂量。【禁忌症【禁忌症】高血压、脑动脉硬化、器质性心脏病、糖尿病、甲亢等患者禁用。多巴胺多巴胺(dopamine，DA)【药动

12、学】口服易在肠及肝中破坏。一般iv gtt；迅速被体内COMT或MAO代谢失活，作用短暂；不易透过血-脑屏障，外源性 DA无明显中枢作用。【药理作用药理作用】激动、和D受体；促进NA释放。1心脏心脏 DA激动1-R心肌收缩力、心排血量。大剂量：心率，但很少引起心律失常。2血管血管 小剂量：激动血管平滑肌D1-R舒张内脏血管尤其是肾血管、肠系膜血管及冠状动脉；大剂量：激动1-R，使血管强烈收缩总外周阻力，血压，此效应可被1-R阻断药所拮抗。3血压血压 小剂量：收缩压，舒张压不变或略升，脉压。大剂量：使收缩压和舒张压均。4肾脏肾脏 小剂量：肾血管D1-R肾血管扩张、肾血流量、肾小球滤过率；直接激动

13、肾小管D1-R受体排钠利尿。大剂量：激动肾血管-R肾血管明显收缩。Dopamine as a therapeutic agent【临床用途】1各种休克各种休克 用于治疗感染中毒性休克、心源性休克及失血性休克等，尤其对伴有心肌收缩力减弱及尿量减少的休克患者疗效较好。2急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭 常与利尿药合用。3急性心功能不全急性心功能不全 有改善血流动力学的作用。【不良反应】较轻，偶见恶心、呕吐。剂量过大或静滴太快可引起心动过速、心律失常和肾血管收缩引起的肾功能下降等，一旦发生，应减慢滴注速度或停药。激动激动 1-R皮肤、粘膜血管收缩皮肤、粘膜血管收缩激动激动1-R 心肌收缩力心肌收缩力内脏

14、血管扩张内脏血管扩张 内脏供血内脏供血激动激动DA-R肾血管扩张肾血管扩张作用于肾小管作用于肾小管Na+排出排出 血压血压 治疗休克治疗休克 肾功肾功，尿量，尿量 治疗急性肾衰治疗急性肾衰多巴胺作用基础多巴胺作用基础麻黄碱麻黄碱(ephedrine)作用机制：1.直接作用：激动1、2、1、2-R。2.间接作用：促进神经末梢释放NA。【药理作用】特点特点(与AD比较)：1.化学性质稳定，口服有效。2.对心脏、血管、血压及支气管平滑肌的作用弱、慢、持久(维持36h)。3.易通过血脑屏障，中枢兴奋作用明显，表现为精神兴奋，不安和失眠。4.快速耐受性，与受体饱和及递质耗竭有关。【临床应用】1.防治某些

15、低血压状态 如防治硬膜外或蛛网膜下腔麻醉引起的低血压。2.鼻黏膜充血引起的鼻塞 常用0.5-1溶液滴鼻可减轻或消除鼻黏膜肿胀。3.支气管哮喘 仅用于预防哮喘发作和治疗轻症哮喘。4.缓解荨麻疹、血管神经性水肿的皮肤黏膜症状。第四节第四节 肾上腺素肾上腺素受体激动药受体激动药一、一、1、2受体激动药受体激动药异丙肾上腺素异丙肾上腺素(isoprenaline)【体内过程体内过程】1.口服无效，在肠粘膜与硫酸基结合而失活。2.气雾剂吸入给药，吸收较快；舌下给药，舌下静脉丛吸收。3.肝脏及其他组织COMT代谢。4.静脉滴注给药，因不被MAO所代谢，作用时间较长。【药理作用药理作用】1.心脏心脏 激动1

16、受体心肌收缩力、心率、传导。2.血管血管 激动骨骼肌血管和冠状血管2受体血管扩张。对肾血管和肠系膜血管作用较弱。3.血压血压 激动1受体，心脏兴奋，心排血量收缩压；血管扩张外周阻力舒张压脉压差，平均动脉压。4支气管平滑肌支气管平滑肌 激动2受体支气管平滑肌松弛；抑制组胺等过敏物质的释放。无收缩支气管黏膜血管的作用。5其他其他 能促进糖原和脂肪分解组织耗氧量。其升高血糖作用较肾上腺素弱。不易透过血-脑屏障，中枢兴奋作用弱。【临床用途临床用途】1支气管哮喘支气管哮喘 用于控制支气管哮喘急性发作。2房室传导阻滞房室传导阻滞 治疗、度房室传导阻滞。3心脏骤停心脏骤停 心室内注射，适用于房室传导阻滞及窦

17、房结功能衰竭等引起的心跳骤停。4休克休克 适用于低心排血量、高外周阻力型的感染性休克，但应注意补充血容量。易产生心律失常，已少用。【不良反应不良反应】常见：心悸、头晕。剂量过大可致心律失常，甚至产生心室颤动。【禁忌症禁忌症】禁用于冠心病、心肌炎及甲状腺功能亢进症等。二、二、1受体激动药受体激动药多巴酚丁胺多巴酚丁胺(dobutamine)药用为人工合成品，口服无效，静脉给药。多巴酚丁胺多巴酚丁胺 消旋体消旋体右旋体：右旋体：阻断阻断1受体，激动受体，激动 受体。受体。左旋体：左旋体：激动激动 1受体，对受体，对 受体激动作用弱。受体激动作用弱。【临床应用临床应用】心力衰竭 由于心脏手术或心肌梗塞引起的心力衰竭。特点特点：选择性激动1受体，增加心收缩力和心输出量，改善心脏泵血功能，但很少影响心率和心肌氧耗量。促进排钠、排水、增加尿量，有利于消除水肿。【不良反应】可引起血压升高、心悸、头痛、气短等不良反应。剂量过大时，偶可引起心律失常和增加心肌氧耗。三、三、2受体激动药受体激动药沙丁胺醇沙丁胺醇(salbutamol,舒喘灵舒喘灵)特布他林特布他林(terbutaline)均为2受体激动剂，主要用于支气管哮喘（见平喘药）。