第六章-解热镇痛药课件.ppt

1、第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和非甾体抗炎药非甾体抗炎药第一节解热镇痛药第一节解热镇痛药 Antipyretic Analgesics解热镇痛药的作用解热镇痛药的作用u解热解热 使发热的体温降至正常使发热的体温降至正常u镇痛镇痛 对慢性钝痛有良好的作用对慢性钝痛有良好的作用 常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等解热镇痛药的作用部位解热镇痛药的作用部位 作用于下丘脑的体温调节中枢，作用于下丘脑的体温调节中枢，可能的作用机理可能的作用机理通过抑制花生四烯酸通过抑制花生四烯酸环氧化酶环氧化酶的活性抑制的活性抑制 前列腺素前列腺素（Prostagl

2、andine，PG）的生物合）的生物合成成 一种导致发热的物质解热镇痛药与镇痛药比较解热镇痛药与镇痛药比较 作用作用部位部位作用作用靶点靶点镇痛效果镇痛效果成瘾性成瘾性解热镇痛药解热镇痛药镇痛药镇痛药外周外周中枢中枢环氧酶环氧酶阿片阿片受体受体只对慢性钝痛只对慢性钝痛有良好的作用有良好的作用创伤性剧痛创伤性剧痛内脏痛内脏痛无无有有分类（结构）分类（结构）水杨酸类水杨酸类阿司匹林阿司匹林）苯酸类苯酸类对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚）吡唑酸类（安乃）吡唑酸类（安乃）思考题：思考题：1.阿司匹林、对乙酰氨基酚在生产和储存阿司匹林、对乙酰氨基酚在生产和储存的过程中可能引入或产生哪些杂质，如何鉴定？的过程中可

3、能引入或产生哪些杂质，如何鉴定？2.aspirin与扑热息痛有哪些区别？与扑热息痛有哪些区别？一、水杨酸类一、水杨酸类在公元前十五世纪在公元前十五世纪Hippocrates描述了咀嚼柳描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛树皮可以减轻疼痛发现-早期历史 发现发现-早期历史早期历史 在在1838年年Salicylic Acid首次从植物提取出来。首次从植物提取出来。发现发现 水杨酸水杨酸 1860年年Kolbe合成合成开辟了一条工业生产的道路开辟了一条工业生产的道路发现发现 乙酰水杨酸于乙酰水杨酸于1853年被合成年被合成但但40年后（年后（1899年）才由年）才由Bayer公司的公司的Dreser应用于

4、临床，改名为阿司匹林（应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已），至今已有有100多年的历史。多年的历史。阿司匹林阿司匹林 Aspirin 结构和化学名结构和化学名 又名：乙酰水杨酸又名：乙酰水杨酸化学名：化学名：2-乙酰氧基苯甲酸乙酰氧基苯甲酸理化性质理化性质1 1、水解、水解 遇湿气即水解遇湿气即水解水解生成水解生成Salicylic Acid弱酸性弱酸性，微溶于水，微溶于水，在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。但同时分解。理化性质理化性质 2 2、氧化、氧化Salicylic Acid较易氧化较易氧化酚羟基酚羟基被氧化成被氧化成醌型有色物质醌型

5、有色物质空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色水溶液变化更快水溶液变化更快碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。理化性质理化性质3、鉴别反应、鉴别反应-1Aspirin的水溶液加热放冷后与三氯化铁溶液的水溶液加热放冷后与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色反应，呈紫堇色理化性质理化性质3、鉴别反应、鉴别反应-2Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后的碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应与稀硫酸反应u析出白色沉淀，并发出醋酸臭气析出白色沉淀，并发出醋酸臭气合成合成 Salicylic Acid 未反应的原料未反应的原

6、料产品储存水解产生产品储存水解产生Salicylic Acid检查法：用铁盐产生紫堇色，检查游离检查法：用铁盐产生紫堇色，检查游离Salicylic Acid的存在的存在杂质1合成中可能有合成中可能有乙酰水杨酸酐乙酰水杨酸酐副产物生成副产物生成u可引起过敏反应可引起过敏反应u含量不超过含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响）时，则无影响COOHOCOCH32OOOOOOO杂质2乙酰水杨酸酐乙酰水杨酸酐药典规定应检查药典规定应检查碳酸钠碳酸钠中不溶物中不溶物其它杂质 阿司匹林的体内代谢阿司匹林的体内代谢 代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物，代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物，u并以

7、此从肾脏排出体外并以此从肾脏排出体外阿司匹林的作用阿司匹林的作用 百年来的临床应用，证明为有效的百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药解热镇痛药现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等作用靶点作用靶点 可可的可可的花生四烯杨环氧酶抑制剂花生四烯杨环氧酶抑制剂抑制制血小中制血栓抑制制血小中制血栓A2类类TXA2）的合成）的合成 具有强效的抗制血小凝聚作用具有强效的抗制血小凝聚作用 老药新用途老药新用途 用于心制管系统疾病的预防和治疗用于心制管系统疾病的预防和治疗 最乃研究还表明：

8、对结肠癌有预防作用最乃研究还表明：对结肠癌有预防作用 其应用范围断被拓展其应用范围断被拓展不良反应不良反应 阿司匹林呈阿司匹林呈弱酸性弱酸性，解热镇痛作用比水杨酸钠强，解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍对胃对胃黏膜有刺激作用黏膜有刺激作用，可引起胃及十二指肠出血等症状，可引起胃及十二指肠出血等症状u游离羧基存在游离羧基存在u将将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）制成前药（盐、酰胺或酯）水杨酸酰胺水杨酸酰胺保留镇痛作用，保留镇痛作用，对胃肠道几无刺激，对胃肠道几无刺激，但抗炎作用也基本消失。但抗炎作用也基本消失。水杨酸衍

9、生物水杨酸衍生物CONH2OHOHOOCOOH双水杨酸酯双水杨酸酯利用前药设计原理，修饰了药物分子利用前药设计原理，修饰了药物分子中的游离羧基，减少了药物口服后对中的游离羧基，减少了药物口服后对胃的刺激性，在体内被吸收后经酶分胃的刺激性，在体内被吸收后经酶分解产生药物的有效成分而发挥药效。解产生药物的有效成分而发挥药效。Aspirin衍生物衍生物 利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式COO-OCOCH3COO-OH.(CH3)3N+CH2CH2OHCOO-OCOCH3.H3N+CH(CH2)4N+H32AlOHCOO-由于胆碱

10、的存在，加速由于胆碱的存在，加速了水杨酸的吸收，其解了水杨酸的吸收，其解热镇痛作用比阿司匹林热镇痛作用比阿司匹林大大5倍，口服吸收比阿司倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的匹林迅速，且胃肠道的副作用较小副作用较小成盐，水溶性增大，成盐，水溶性增大，可以制成注射剂使用，可以制成注射剂使用，避免了胃肠刺激，且避免了胃肠刺激，且起效快，血药浓度高。起效快，血药浓度高。在胃内几乎不分在胃内几乎不分解，进入小肠才解，进入小肠才分解成两分子乙分解成两分子乙酰水杨酸，故对酰水杨酸，故对胃几无刺激。胃几无刺激。Aspirin衍生物衍生物贝诺酯（扑炎痛）贝诺酯（扑炎痛）前药原理和拼合原理前药原理和拼合原理阿司

11、匹林阿司匹林对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚口服对胃无刺激口服对胃无刺激在体内分解又重新生成原在体内分解又重新生成原来的两个药物来的两个药物共同发挥解热镇痛作用共同发挥解热镇痛作用协同前药协同前药贝诺酯的副作用较小贝诺酯的副作用较小适合老人和儿童使用。适合老人和儿童使用。Aspirin衍生物衍生物FFOHOHO在水杨酸的在水杨酸的5-位引入芳香环，可以增加其抗炎活性位引入芳香环，可以增加其抗炎活性二氟尼柳（二氟尼柳（Diflunisal）抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍倍体内的维持时间长达体内的维持时间长达812h胃肠道的刺激性小胃肠道的刺激性小可用于关节炎，手术后或癌症引

12、发的疼痛的治疗。可用于关节炎，手术后或癌症引发的疼痛的治疗。二、苯胺类二、苯胺类在在1886年发现年发现乙酰苯胺乙酰苯胺u具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用。具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用。u其毒性太大其毒性太大u高剂量可导致出现高剂量可导致出现高铁血红蛋白高铁血红蛋白和和黄疸黄疸u在临床上已不用在临床上已不用发现发现发现发现 苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性较大。较大。随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低，降低，在在1887年合成年合

13、成非那西汀非那西汀（Phenacetin），），u对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，u曾广泛用于临床曾广泛用于临床 70年代发现年代发现Phenacetin对对肾有持续性的毒性肾有持续性的毒性并可导致并可导致胃癌胃癌及及对视网膜产生毒性对视网膜产生毒性 被各国陆续废弃使用被各国陆续废弃使用 我国在我国在1983年废弃了该品的单方，于年废弃了该品的单方，于2003年年6月又停止了含月又停止了含有有Phenacetin的复方制剂的使用。的复方制剂的使用。NH2 苯胺NH2OH对氨基酚发现发现1893年将年将对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚作为解热镇

14、痛药上市作为解热镇痛药上市良好的解热镇痛作用良好的解热镇痛作用u临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等，临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等，毒性低于毒性低于Phenacetin。在非那西汀被撤消后，成为主要用药在非那西汀被撤消后，成为主要用药对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚又名：扑热息痛又名：扑热息痛N-（4-羟基苯基）乙酰胺羟基苯基）乙酰胺理化性质理化性质 1 1、稳定性、稳定性2 2、水解性、水解性3 3、鉴别反应、鉴别反应1、稳定性、稳定性 本品在空气中稳定本品在空气中稳定水溶液中的稳定性与溶液的水溶液中的稳定性与溶液的pHpH值有关值有关npH 6时最为稳定时最为稳定n半衰期为半衰

15、期为21.8年（年（25）。）。2、水解性、水解性 在酸性或碱性介质中水解生成在酸性或碱性介质中水解生成对氨基酚对氨基酚3、鉴别反应、鉴别反应-1 水溶液与水溶液与三氯化铁三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色溶液反应，呈蓝紫色3、鉴别反应、鉴别反应-2 芳伯胺特征反应芳伯胺特征反应u其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性-萘酚反应，萘酚反应，呈红色呈红色苯胺类药物的代谢苯胺类药物的代谢 细胞色素P450氧化酶系统N-羟基衍生物N-羟基衍生物产生肝肾毒性产生肝肾毒性谷胱甘肽失活共价加成物与巯基等亲和基团反应轭合物溶于水，可从肾脏排除。轭合物溶于水，可从肾脏排除。合成合

16、成 主要杂质主要杂质药典规定应检查药典规定应检查对氨基酚对氨基酚u对氨基酚可与对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色试液作用呈色Na2Fe(CN)5NO 与与Aspirin比较比较 解热镇痛作用与解热镇痛作用与Aspirin相当相当无抗炎作用无抗炎作用对对Aspirin有过敏的患者，对有过敏的患者，对Paracetamol有很有很好的耐受性。好的耐受性。三、吡唑酮类三、吡唑酮类在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药解热镇痛药安替比林安替比林（Antipyrine）1884年应用于临床年应用于临床4仿照吗啡结构

17、中的甲氨基仿照吗啡结构中的甲氨基解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾广泛用于临床。曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，后退出了临床，我国已于乏症等，后退出了临床，我国已于1982年予以淘汰。年予以淘汰。安替比林NNH3CCH3ONNH3CCH3NCH3CH3O氨基比林吡唑酮类吡唑酮类水溶性基团亚甲基磺酸钠水溶性基团亚甲基磺酸钠解热、镇痛作用迅速而强大，解热、镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用且可制成注射液应用但可引起粒细胞缺乏症。故不但可引起粒细胞缺乏症。故不作首选药，仅在病情危重，其作首选药，仅在病情危重，其它药物无效时，用于紧急退热。它药物无效时，用于紧急退热。NNH3CCH3NCH3CH3O氨基比林NNH3CCH3NCH3CH2SO3NaO安乃近学习要求学习要求 掌握解热镇痛药的作用机制及其分类。掌握解热镇痛药的作用机制及其分类。掌握掌握阿司匹林阿司匹林、对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚的化学名、结的化学名、结构、理化性质、合成及用途。构、理化性质、合成及用途。掌握苯胺类解热镇痛药掌握苯胺类解热镇痛药代谢化学与毒性的关代谢化学与毒性的关系系。了解水杨酸类解热镇痛药物的发展历史。了解水杨酸类解热镇痛药物的发展历史。