主要组织相容性复合体-课件.ppt

1、 MHC和和HLA的基本概念的基本概念 MHC的基因组成、定位及多态性的基因组成、定位及多态性 MHC分子的分布与结构分子的分布与结构 MHC分子的功能分子的功能主主 要要 内内 容容移植物的排斥反应移植物的排斥反应20世纪世纪30-40年代，年代，Gorer和和Snell及其及其同事们发现当皮肤同事们发现当皮肤在同一近交系小鼠在同一近交系小鼠之间移植时，皮肤之间移植时，皮肤存活，功能正常。存活，功能正常。如果皮片在不同近如果皮片在不同近交系小鼠之间移植交系小鼠之间移植时，皮片将被受者时，皮片将被受者免疫系统摧毁，即免疫系统摧毁，即被排斥。被排斥。20世纪世纪50年代，年代，Dausset及其

2、及其同事们发现在肾移植排斥反同事们发现在肾移植排斥反应和发生输血反应的病人循应和发生输血反应的病人循环中均存在针对供者血液或环中均存在针对供者血液或器官白细胞的抗体，这种抗器官白细胞的抗体，这种抗体被称为体被称为同种异型抗体同种异型抗体(alloantibodies)，相应抗原称，相应抗原称为为同种异型抗原同种异型抗原(alloantigens)。这类抗原被认为可能是区别自身组织和外来组织的基因的编这类抗原被认为可能是区别自身组织和外来组织的基因的编码产物。在码产物。在50年代末期终于确定了年代末期终于确定了人类白细胞抗原人类白细胞抗原(human leukocyte antigens,HLA

3、s)，即人类，即人类MHC分子，分子，其编码基因称为其编码基因称为HLA复合体，即人类复合体，即人类MHC。这种决定移植排斥反应发生（或组织相容性）的这种决定移植排斥反应发生（或组织相容性）的抗原被称为抗原被称为移植抗原（移植抗原（transplantation antigen）或或组织相容性抗原（组织相容性抗原（histocompatibility antigens）。）。其中可诱导迅速而强烈排斥反应的抗原称为其中可诱导迅速而强烈排斥反应的抗原称为主要主要组织相容性抗原（组织相容性抗原（major histocompatibility antigen）;引起缓慢而较弱排斥反应的抗原称为引起缓

4、慢而较弱排斥反应的抗原称为次要次要组织相容性抗原（组织相容性抗原（minor histocompatibility antigen）。概概 念念第一节第一节 MHCMHC的基因组成及定位的基因组成及定位Simplified map of the HLA regionClass IIIClass II DP LMP/TAPDM DQ DR 1B CA Class I1HLA-I类基因类基因 *经典经典I类基因类基因:HLA-A、-B、-C 参与递呈内源性抗原参与递呈内源性抗原 *非经典非经典I类基因类基因:HLA-E、-G、-F 2HLA-II类基因类基因 *经典经典II类基因类基因:HLA-D

5、P、-DQ、-DR 参与递呈外源性抗原参与递呈外源性抗原 *非经典非经典II类基因类基因:LMP、TAP、tapasin、HLA-DM、HLA-DO，参与抗原的加工和转运参与抗原的加工和转运3.HLA-类基因类基因 *包括编码补体包括编码补体C4、Bf、C2的基因的基因 *编码炎症相关分子编码炎症相关分子TNF、HSP70等基因等基因HLA复合体的基因组成及定位复合体的基因组成及定位MHC的遗传学特征的遗传学特征和多态性和多态性一、一、MHC的遗传学特征的遗传学特征n连锁不平衡连锁不平衡n共显性等位基因遗传共显性等位基因遗传n复等位基因遗传复等位基因遗传n单倍型遗传单倍型遗传（一）单倍型遗传方

6、式重要概念：重要概念：n单倍型单倍型(haplotype)：连锁于同一染色体片段上连锁于同一染色体片段上的若干基因座位上的等位基因组成。的若干基因座位上的等位基因组成。n基因型（基因型（genotype）：）：二倍体生物体细胞两条二倍体生物体细胞两条染色体上的基因组合。染色体上的基因组合。n表型（表型（phenotype）：）：某一个体基因所编码的某一个体基因所编码的抗原分子的特异性型别。抗原分子的特异性型别。nHLA单倍型遗传：单倍型遗传：以单倍型作为遗传基本以单倍型作为遗传基本单位，将单位，将MHC遗传信息由亲代遗传给子代遗传信息由亲代遗传给子代。意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。意义：

7、可用于选择移植供者和亲子鉴定。Inheritance of MHC haplotypes B CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRX父父 亲亲B CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDR母母 亲亲abcd子女aabbccdd（二）复等位基因遗传现象（二）复等位基因遗传现象等位基因（等位基因（alleleallele）：）：位于一对同源染色体上基因座位位于一对同源染色体上基因座位对应位置上的一对基因。对应位置上的一对基因。复等位基因（复等位基

8、因（multiple allelesmultiple alleles）：）：在一随机婚配的群在一随机婚配的群体中，由于群体中的突变，体中，由于群体中的突变，HLAHLA每一基因座位均存在两种每一基因座位均存在两种以上为数不等的众多的等位基因，这些同一基因座位的以上为数不等的众多的等位基因，这些同一基因座位的基因系列称为复等位基因。基因系列称为复等位基因。HLAHLA的复等位基因遗传现象：的复等位基因遗传现象：即某一遗传个体只表现众即某一遗传个体只表现众多复等位基因中的一种。由于各个座位基因是随机组合多复等位基因中的一种。由于各个座位基因是随机组合的，故人群中的的，故人群中的HLAHLA基因型高

9、达基因型高达10108 8，表现为，表现为HLAHLA表型的高表型的高度多样性。度多样性。复等位基因复等位基因In the human population,over 9776 MHC alleles have been identified(2003.10)（http:/www.ebi.ac.uk/imgt/hla/stats.html）714763719351459DRDPDQClass II308624322035ABCNo ofpolymorphismsClass I7553 alleles2223 alleles（三）共显性等位基因遗（三）共显性等位基因遗传传共显性共显性(codom

10、inance)(codominance)：一对等位基因同为显性。一对等位基因同为显性。共显性等位基因遗传：共显性等位基因遗传：HLAHLA复合体中每一对等位基因复合体中每一对等位基因均为共显性，分别来自父母的等位基因编码的蛋白均为共显性，分别来自父母的等位基因编码的蛋白质都能得到表达，即共显性等位基因遗传。质都能得到表达，即共显性等位基因遗传。意义：意义：共显性等位基因遗传大大增加了人群中共显性等位基因遗传大大增加了人群中HLAHLA表表型的多样性。型的多样性。Expression of MHC alleles is co-dominant共显性遗传共显性遗传ABO血型系统血型系统n是人类中第

11、一个被发现的血型系统。是人类中第一个被发现的血型系统。n根据红细胞表面有两种抗原根据红细胞表面有两种抗原-A 抗原和抗原和B抗原进行分抗原进行分类：类：A型、型、B型、型、AB型和型和O型。型。nABO血型分别由单一座位上的三个复等位基因所控血型分别由单一座位上的三个复等位基因所控制：制：IA，IB，i，构成六种基因型和四种表型，构成六种基因型和四种表型。其中。其中IA，IB都是显性基因，都是显性基因，i为隐性基因。为隐性基因。连锁不平衡连锁不平衡(linkage disequilibrium):(linkage disequilibrium):HLA的基因之间有一定的交换和重组机率，的基因之

12、间有一定的交换和重组机率，不同基因座位的各个等位基因在人群中以不同基因座位的各个等位基因在人群中以一定频率出现。群体中各一定频率出现。群体中各HLA等位基因非等位基因非随机地组成单倍型的现象。随机地组成单倍型的现象。（四）连锁不平衡在白种人中在白种人中A1的基因频率为的基因频率为0.12，B8的基因频率的基因频率为为0.17，A1和和B8基因出现在同一条单倍体上的预基因出现在同一条单倍体上的预期频率为期频率为0.12 x 0.17=0.02，但实际观察的频率为，但实际观察的频率为0.09。为理论值的。为理论值的4.5倍。倍。*以上这种现象称为连锁不平衡（以上这种现象称为连锁不平衡（linkag

13、e linkage disequilibriumdisequilibrium）。也就是说，实际观察到的）。也就是说，实际观察到的两个或更多基因出现在同一条单倍体上的频率两个或更多基因出现在同一条单倍体上的频率大于按照独立分配规律所预期的频率。连锁不大于按照独立分配规律所预期的频率。连锁不平衡与某些疾病的易感性有关。平衡与某些疾病的易感性有关。多态性：指在一随机婚配的群体中，同一基多态性：指在一随机婚配的群体中，同一基因座位存在两个以上等位基因。因座位存在两个以上等位基因。n多基因性：指多基因性：指HLA具有众多紧密连锁的基因座位具有众多紧密连锁的基因座位。n复等位基因：群体中，位于同一基因座位

14、上有复等位基因：群体中，位于同一基因座位上有2个个及及2个以上不同的基因个以上不同的基因;n 共显性遗传：位于两条染色体上的等位基因均为显共显性遗传：位于两条染色体上的等位基因均为显性基因性基因;二、二、MHC多态性（多态性（polymorphism)的的形成机制形成机制第二节第二节 MHCMHC分子的分布与结构分子的分布与结构一、一、MHC分子的结构与分布分子的结构与分布nMHC类分子结构类分子结构nMHC类分子结构类分子结构（一）（一）MHC类分子结构类分子结构链：链：43KDa链：链：12KDa其基因位于其基因位于15号号染色体染色体（二）（二）MHC类分子结构类分子结构链：链：34KD

15、a链：链：29KDaMHC类分子类分子Eluted peptides from MHC molecules have different sequences but contain consensus motifsPEIYSFHIAVTYKQTLPSAYSIKIRTRYTQLVNCSIIFNE KLA P GYNP ALR G YYVQ QL不同型别的不同型别的MHCMHC分子与抗原肽结合时具有不同的锚着残基。分子与抗原肽结合时具有不同的锚着残基。共同基序共同基序:(consensus motifs)：某一种特定型别的某一种特定型别的MHCMHC分子能结合的抗原肽片段的共同序列。分子能结合的抗

16、原肽片段的共同序列。共同基序：共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/Lx-Y-xxxxx-V/I/L共同基序：共同基序：xxxx-Y/F-xx-Lxxxx-Y/F-xx-L个个体体A A个个体体B B同一同一MHCMHC分子提呈的不同抗原肽分子提呈的不同抗原肽具有共同的基序具有共同的基序共同基序：共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/L一、参与加工与提呈抗原一、参与加工与提呈抗原二、参与二、参与T细胞的限制性识别细胞的限制性识别三、参与三、参与T细胞在胸腺的发育（详见淋巴细胞）细胞在胸腺的发育（详见淋巴细胞）四、诱导同种移植排斥反应四、诱导同种移植排斥反应(详见移植免疫详见移植免疫)五、参与对

17、免疫应答的遗传控制五、参与对免疫应答的遗传控制MHC class I accommodatepeptides of 8-12 amino acidsCleft geometryMHC class II accommodatepeptides of 13(12-17)amino acids22-M-chainPeptide-chain-chainPeptide*TCR识别抗原肽和自身识别抗原肽和自身MHC分子，即分子，即MHC限制遗传背景一致的细胞相互作用。限制遗传背景一致的细胞相互作用。MHCMHC限制性：限制性：T T细胞只能识别同一基因型别细胞只能识别同一基因型别MHCMHC分子提呈的抗原

18、。分子提呈的抗原。该概念与移植免疫中的直接识别机制相矛盾。（详见移植免疫）该概念与移植免疫中的直接识别机制相矛盾。（详见移植免疫）MHC限制性（限制性（MHC restriction）：）：T细胞只能识别由细胞只能识别由MHC分子结合、提呈的抗原肽。分子结合、提呈的抗原肽。MHC限制限制相互作用的细胞类型相互作用的细胞类型,即即MHCI类分子将类分子将内源性内源性抗原肽提呈抗原肽提呈给给CD4+T细胞，细胞，MHC类分子将类分子将外源性外源性抗原肽提呈给抗原肽提呈给CD8+T细胞。细胞。-CD4+T细胞细胞与外源性抗原肽的相互作用受与外源性抗原肽的相互作用受MHC类分子类分子限制；限制；-CD8+T细胞细胞与内源性抗原肽的相互作用受与内源性抗原肽的相互作用受MHCI类分子类分子限制。限制。五、参与对免疫应答的遗传控制五、参与对免疫应答的遗传控制Ir基因：基因：Iummune regulation gene，免疫调控基因，免疫调控基因，位于位于MHC复合体基因区中。复合体基因区中。Next lecture预习内容预习内容抗原提呈概念与分类抗原提呈概念与分类外源性抗原的提呈途径外源性抗原的提呈途径内源性抗原的提呈途径内源性抗原的提呈途径