临床药物代谢动力学特殊人群的药物代谢动力学第十章课件.ppt

1、第十章第十章特殊人群的药物代谢动力学特殊人群的药物代谢动力学哪些人属于特殊人群？哪些人属于特殊人群？教学要求教学要求掌握妊娠期和哺乳期妇女、儿童、老年人的药物代谢动力学特点熟悉嗜烟及嗜酒的药物代谢动力学特点第一节第一节 妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学妊娠期从妇女卵子受精开始至胎儿及其附属物自母体排除之间的一段时间。为了便于计算，妊娠通常从末次月经的第一天算起，约为280天（40周）哺乳期指产后产妇用自己的乳汁喂养婴儿的时期，就是开始哺乳到停止哺乳的这段时间，一般长约 10个月至1年左右。第一节第一节 妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动

2、力学（一）妊娠期母体生理特点（一）妊娠期母体生理特点循环循环呼吸呼吸消化消化泌尿泌尿内分泌内分泌心排血量心排血量30-50%潮气量潮气量39%胃酸胃酸/蛋白酶蛋白酶肾小球肾小球胃张力胃张力/运动运动胃排空时间胃排空时间雌激素雌激素孕激素孕激素胎盘激素胎盘激素泌乳激素泌乳激素肾血流量肾血流量25-50%血容量血容量30-45%红细胞红细胞18-30%率过滤率过滤50%肺通气量肺通气量40%胆囊排空胆囊排空白蛋白浓度白蛋白浓度30%肠运动肠运动第一节第一节 妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学1.1.体重及身体成分：体重体重及身体成分：体重10-10-20kg20kg，

3、脂肪量，脂肪量25%25%2.2.心脏：心脏：D6-8wD6-8w，血容量在开始增加，顶峰时血容量，血容量在开始增加，顶峰时血容量3030-45%-45%，1500ml1500ml3.3.肝脏：激素水平发生改变，肝肝脏：激素水平发生改变，肝CYPCYP活性受到影响活性受到影响4.4.肾脏：肾小球率过滤肾脏：肾小球率过滤；肾代谢产物；肾代谢产物，肾脏负担，肾脏负担5.5.胃肠道：排空延迟，肌张力降低，胃酸及胃蛋白酶分泌减少胃肠道：排空延迟，肌张力降低，胃酸及胃蛋白酶分泌减少6.6.激素：雌激素、孕激素、胎盘激素；乳激素激素：雌激素、孕激素、胎盘激素；乳激素（D7W,150ug/L)D7W,150

4、ug/L)7.7.母胎循环：输送营养、带走代谢产物、独立性；产生激素母胎循环：输送营养、带走代谢产物、独立性；产生激素第一节第一节 妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学（二）胎儿生理特点1.1.体重及身体成分：体重体重及身体成分：体重，体液量，体液量 95%75%95%75%；脂肪量；脂肪量，0.5%12%0.5%12%2.2.肝脏：肝脏尚不健全，肝肝脏：肝脏尚不健全，肝CYPCYP活性低活性低4.4.肾脏：胎龄为肾脏：胎龄为11-14w11-14w时，肾脏开始有泌尿功能时，肾脏开始有泌尿功能5.5.胃肠道：胎龄胃肠道：胎龄11w11w时，肠蠕动开始；时，肠蠕动开始

5、；D16wD16w时，胃肠功能基本建立时，胃肠功能基本建立6.6.羊水肠道循环：胎龄羊水肠道循环：胎龄16w16w时，开始存在羊水肠道循环时，开始存在羊水肠道循环第一节第一节 妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学（三）哺乳期生理特点（三）哺乳期生理特点肝脏肝脏泌乳激素水平升高，雌激素水平下降，CYP酶活性受到影响激素激素泌乳激素保持在较高水平，雌激素和孕激素水平迅速下降第一节第一节 妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学母体药动学胎盘药动学胎儿药动学第一节第一节 妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学二、妊娠期母体

6、药物代谢动力学1）口服给药：）口服给药：胃排空时间，肠蠕动达峰时间延迟、峰浓度降低，吸收总量，如平滑肌张力 反流，恶心呕吐；吸收量 胃酸酸性药物吸收；碱性药物吸收 2）吸入给药吸入给药：潮气量吸收量 应该适当减少给药剂量，如吸入性麻醉药3）经皮给药经皮给药：皮肤血流量、细胞外水量、皮下脂肪 经皮给药吸收 ASP（一）药物吸收第一节第一节 妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学（二）药物分布1 1）身体成分）身体成分：脂肪量25%脂溶性药物分布血药浓度Vd2)2)血容量血容量：血容量30-45%血药浓度Vd，如PGs、GCs剂量3 3）血浆蛋白结合率）血浆蛋白结合率：影

7、响蛋白高结合率药物如苯妥英、苯巴比妥等血浆蛋白浓度30%游离药物浓度靶部位浓度雌激素等结合位点占据药物蛋白结合率游离药物浓度4 4）母胎循环）母胎循环：一定程度上影响母体内药物及代谢产物的分布第一节第一节 妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学（三）药物代谢（三）药物代谢雌激素和孕激素CYP酶激活或抑制药物代谢加快或减慢。如苯妥英钠代谢加快，而茶碱和咖啡因代谢减慢（四）药物排泄（四）药物排泄1 1）肾排泄）肾排泄：肾血流量25-50%，肾小球率过滤50%，青霉素、氨基糖苷类、地高辛、硫酸镁排泄；妊高症肾功能受损，药物排泄减慢；仰卧位肾血流量减少，药物排泄减少，而侧卧增

8、加2 2）经胆道排泄）经胆道排泄：胆囊排空延长，经胆囊排泄药物速度减慢。如利福平第一节第一节 妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学三、胎盘药物代谢动力学三、胎盘药物代谢动力学第一节第一节 妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学（一）药物转运（一）药物转运1 1）被动转运：与其他跨膜转运类似）被动转运：与其他跨膜转运类似?遵循遵循Fick定律定律（与表面积、与脂溶性、浓度梯度成正比；与膜厚度、分子量成反比）?脂溶性脂溶性：高脂溶性易通过如甾体激素，低脂溶性哎呀我去如肝素较难通过?pH值值：胎儿血液pH较低，弱碱性药物形成从母体到胎儿的单向转运

9、；弱酸性药物形成从胎儿到母体的单项转运；?分子量分子量：分子量小于500易通过胎盘，大于5000不易通过；血浆蛋白结合率高的药物不易通过胎盘第一节第一节 妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学（一）药物转运（一）药物转运2）主动转运）主动转运3）胞饮作用）胞饮作用氨基酸、水溶性维生素等，利于胎儿生长大分子药物如免疫球蛋白此外，胎盘组织或血流量对胎盘药物的转运影响较大。如感染时通透性增加，体位不当、脐带受压、麻醉、妊高症等循环受阻。（二）药物吸收（二）药物吸收体外研究表明，胎盘的吸收功能对胎儿有一定保护作用第一节第一节 妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学妊娠期和哺乳期妇女

10、药物代谢动力学（三）药物代谢（三）药物代谢?胎盘很多酶系统具有代谢功能胎盘很多酶系统具有代谢功能，主要为修饰内源性分子：其药物代谢底物仅为与内源性分子相似的药物?有些药物被胎盘代谢后活性增强活性增强，如葡萄糖经胎盘异构化为果糖才能进入胎儿循环；有些药物代谢后活性减弱活性减弱，如泼尼松；还有一些药物不被代谢，如地塞米松，故治疗胎儿疾病宜使用此药（四）药物排泄（四）药物排泄胎盘是重要的排泄器官。注意药物代谢后代谢产物的水溶性增强，脂溶性弱，不易通过胎盘屏障，容易蓄积中毒。如地西泮代谢为去甲地西泮。第一节第一节 妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学四、胎儿药物代谢动力学四

11、、胎儿药物代谢动力学（一）药物的吸收（一）药物的吸收1）从母体经胎盘吸收进入胎儿体内2）从羊水中吸收药物：注意因羊水中蛋白极少，游离药物多，药效强（二）药物分布（二）药物分布主要受身体成分及血浆蛋白含量变化的影响主要受身体成分及血浆蛋白含量变化的影响1）水分多，脂肪少水溶性药物分布容积大，脂溶性药物分布容积小2）胎儿血浆蛋白含量较低，游离药物浓度高3）中期胎儿脐静脉血流量1/3-2/3绕过肝脏，未代谢药物进入心脏和中枢比例增大4）胎儿血脑屏障尚未发育完全，药物容易进入中枢第一节第一节 妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学（三）药物代谢（三）药物代谢年龄是影响酶活性的

12、主要因素年龄是影响酶活性的主要因素1）妊娠早期，缺乏相反应的酶，药物在胎儿体内容易中毒2）从妊娠D7-8D7-8w，胎儿肝脏可以代谢少数药物。从妊娠 D12-16WD12-16W开始，胎儿可以氧化代谢氨基比林等药物。但代谢能力弱，且存在首关消除效应3）多数药物代谢后活性下降，但是某些药物代谢产物具有毒性，如苯妥英代如苯妥英代谢生成对羟基苯妥英钠谢生成对羟基苯妥英钠4）胎儿的肝脏功能尚未健全，代谢能力弱胎儿的肝脏功能尚未健全，代谢能力弱。主要依靠胎盘排至母体，再由母体处置。因胎儿药物代谢能力弱于母体，故药物半衰期长，血药浓度高第一节第一节 妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学妊娠期和哺乳期妇女药物代

13、谢动力学（四）药物排泄（四）药物排泄1）排泄的主要器官是胎盘胎盘，肾脏起次要作用2）胎龄胎龄11-1411-14周时，肾脏开始具有排泄功能周时，肾脏开始具有排泄功能，但肾小球率过滤低，排泄能力差，容易导致药物蓄积中毒。如氯霉素和四环素，反复和大量使用容易蓄积中毒。3）妊娠晚期，胎儿肾脏结构和功能均基本成熟妊娠晚期，胎儿肾脏结构和功能均基本成熟，但经肾排泄的药物及代谢产物进入羊水后，多被胎儿重吸收4）胎儿的一些特殊药物排泄通道可影响药物到达作用靶位胎儿的一些特殊药物排泄通道可影响药物到达作用靶位，如含蛋白质和盐的胎儿肺液可经气管排出体外。第一节第一节 妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学妊娠期和哺乳

14、期妇女药物代谢动力学五、哺乳期妇女药物代谢动力学五、哺乳期妇女药物代谢动力学哺乳期药物代谢主要受激素水平的影响；哺乳期用药后，药物可能进入乳儿体内（一）药物分布（一）药物分布1）因体重常常增加，以及泌乳，增大了药物的分布容积。2）泌乳激素水平的升高，血浆中游离的药物浓度升高，药物效应增强3）药物在乳汁中的分布：M/P：脂溶性；分子量；蛋白结合率?乳汁pH值较低，弱碱性药物容易穿透进入，弱酸性药物不易进入?分子量小于200的药物，M/P=1?蛋白结合率低的药物，体内游离浓度高，容易进入乳汁第一节第一节 妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学（二）药物代谢（二）药物代谢泌

15、乳激素分泌增加，雌激素分泌较少，影响CYP酶的活性，从而影响药物代谢（三）药物排泄（三）药物排泄除经肾脏排泄和经胆道排泄外，哺乳期妇女还通过乳腺排泄第一节第一节 妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学六、用药原则（一）妊娠期妇女用药原则（一）妊娠期妇女用药原则1.胎龄12周内的妊娠期妇女不宜使用药物2.制定用药方案时，应综合考虑母体、胎盘、胎儿的药动学多种因素的复杂影响3.选择对胎儿危害小，对母体疗效好，并尽量减少用药剂量、缩短时间第一节第一节 妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学妊娠期和哺乳期妇女药物代谢动力学六、用药原则（二）哺乳期妇女用药原则（二）哺乳期妇女用药原则

16、1）优先考虑药物对婴儿的不良影响2）M/P值成为选择哺乳期妇女用药的主要依据，但还应综合考虑哺乳期药动学各种因素3）选择：M/P小，对婴儿危害小，对哺乳期疗效好的药物；尽量局部用药、小剂量用药、缩短用药时间第二节第二节 儿童药物代谢动力学儿童药物代谢动力学新生儿（新生儿（028d）婴婴 儿（儿（1 12m）儿儿 童（童（1 12Y)儿童世界卫生组织儿童标准处方集世界卫生组织儿童标准处方集2010第二节第二节 儿童药物代谢动力学儿童药物代谢动力学一、生理特点一、生理特点1）身体形态身体形态：体重轻、身材矮、体表面积大，增长迅速，个体差异大2）身体成分身体成分：水分水分：新生儿80%12个月65%

17、成年60%；脂肪脂肪：早产儿1-3%足月新生儿12-15%12个月时30%成年18%3）肝脏肝脏：新生儿，肝脏尚未发育完善；出生后6个月，相CYP酶基本发育成熟3-4岁，相代谢酶基本发育成熟。6 6个月青春期，个月青春期，CYPCYP酶活性酶活性时成年人的时成年人的2 2倍倍，青春期后，迅速减弱，最终降至成年人的水平第二节第二节 儿童药物代谢动力学儿童药物代谢动力学一、生理特点一、生理特点4）肾脏肾脏：血流量为成年人20-40%，肾小球滤过率为成年人的25%；新生儿和婴儿的尿浓缩功能低于儿童和成年人。1岁，肾小球滤过率达成年水平，1-2岁，儿童肾功能接近成人水平5）胃肠道胃肠道：6-8个月婴儿

18、胃排空时间接近成人；0-3岁胃酸分泌低下，且变化明显。2-3岁，降低并稳定在成人水平。儿童肠道相对较长，利于吸收6）血脑屏障）血脑屏障：新生儿发育不完全，通透性强于成年人，药物容易到达脑部产生效应，脑膜炎时更容易第二节第二节 儿童药物代谢动力学儿童药物代谢动力学二、药物吸收二、药物吸收1)1)口服给药：胃排空时间、胃内口服给药：胃排空时间、胃内pHpH、吸收面积、吸收面积 新生儿胃排空时间为6-8h，延迟现象明显，6-8岁缩短至成年人水平 刚出生pH6-8，不利于弱酸性药物的吸收，而利于碱性药物吸收，2-3岁儿童降至成年人水平 儿童的胃肠道长，吸收面积大，利于吸收 关于母体-母乳-乳儿药物传递

19、：a.乳汁和乳儿体内比例均较大，如红霉素、卡马西平、地西泮；b.乳汁浓度高，但乳儿浓度低，如氯霉素、异烟肼、链霉素；c.乳汁和乳儿体内比例均较低，如青霉素、氨苄西林、氯丙嗪第二节第二节 儿童药物代谢动力学儿童药物代谢动力学2)2)其他给药方式：其他给药方式：1.1.静脉给药静脉给药：吸收速度快，量效关系明确，首选给药方式，注意高渗透性和刺激性的药物不良反应.2.2.肌内注射肌内注射：肌肉血流量不恒定，末梢循环差，影响药物吸收3.3.皮下注射皮下注射：皮下脂肪量少，注射后吸收差4.4.经皮给药经皮给药：皮肤黏膜薄，面积大，吸收好。烧伤、表皮脱落或敷料封闭包扎时，药物吸收增加5.5.直肠给药直肠给

20、药：可避免首关消除，用于呕吐及不愿口服药物的儿童。但药物吸收不稳定，治疗指数窄的药物不宜采用此途径。另外药物在直肠的停留也不容忽视第二节第二节 儿童药物代谢动力学儿童药物代谢动力学三、药物分布三、药物分布a.a.身体成分身体成分：体液量大，水溶性药物分布容积，Cmax；脂肪量少，脂溶性药物分布容积，血浓，易中毒。临床怎么办？临床怎么办？b.b.蛋白结合率蛋白结合率：血浆蛋白浓度低，内源性物质与药物竞争血浆蛋白结合位点新生儿药物血浆蛋白结合率较成人，游离药物浓度临床注意问题：临床注意问题：1 1）游离药物浓度升高，药效增加）游离药物浓度升高，药效增加2 2）避免使用蛋白结合率高的药物，与胆红素的

21、竞争）避免使用蛋白结合率高的药物，与胆红素的竞争c.c.血脑屏障血脑屏障：血脑屏障发育不完全或病理状态时，易出现中枢不良反应临床应用：当存在脑膜炎、缺氧、酸中毒、低血糖等，通透性增加，药物更容临床应用：当存在脑膜炎、缺氧、酸中毒、低血糖等，通透性增加，药物更容易进入，如青霉素、头孢菌素、万古霉素等。易进入，如青霉素、头孢菌素、万古霉素等。第二节第二节 儿童药物代谢动力学儿童药物代谢动力学?案例分析：案例分析：新生儿黄疸为什么可用苯巴比妥治疗？新生儿黄疸为什么可用苯巴比妥治疗？新生儿高胆红素血症黄疸是由于大量红血球破坏，形成大量胆红素时，由于新生儿肝脏功能还不健全，不能将胆红素很快排除，使血液中

22、胆红素高于正常所至的黄疸。使用苯巴比妥后，可以诱导肝细胞微粒体的药物代谢酶，使其代谢增加，而促进胆红素的代谢，降低了血液中胆红素的浓度，使黄疸消退。另外 第二节第二节 儿童药物代谢动力学儿童药物代谢动力学四、药物代谢四、药物代谢肝脏不断发育、完善，酶活性随之改变，剂量及时调整1.新生儿：适当降低剂量，防止蓄积中毒新生儿：适当降低剂量，防止蓄积中毒1）催化相反应的CYP酶：活性低临床：巴比妥类、地西泮等药物氧化受阻，t1/2明显长于成人2）催化相反应的酶：分泌量及活性不足临床：氯霉素、吲哚美辛、水杨酸盐等结合代谢受阻，t1/2明显延长3）某些药物代谢途径和速度与成人不同，代谢产物及速度有明显的差

23、异临床：如茶碱在新生儿主要转化为咖啡因，t1/2为246h第二节第二节 儿童药物代谢动力学儿童药物代谢动力学2.2.婴儿：婴儿：与新生儿相比，与新生儿相比，CYPCYP酶活性提高酶活性提高临床注意问题：1）6个月：基本发育成熟，给药时应适当增加剂量以到达所需治疗浓度2）6个月个月-青春期青春期：CYP活性高达成人的2倍，需要较大的剂量3）部分口服药物在婴儿的胃肠道代谢：如胃酸可使母乳中的胰岛素失活3.儿童：儿童：1）儿童CYP酶活性迅速减弱，最终降至成年人水平2）3-4岁，催化相药物代谢的反应的酶系统基本发育成熟第二节第二节 儿童药物代谢动力学儿童药物代谢动力学五、药物排泄五、药物排泄?儿童药

24、物排泄重要器官是肾脏儿童药物排泄重要器官是肾脏，胆道和肺也可以排泄少量药物?8-12个月婴儿肾功能发育成熟，1-2岁，接近成人水平?新生儿的药物排泄应引起重视新生儿的药物排泄应引起重视：早产儿和足月儿新生儿肾功能均显著低于成年人和儿童。新生儿肾小球率过滤低至成人的25%；尿浓缩功能差，药物排泄受阻，药物浓度较高，半衰期延长案例分析案例分析?从上面的案例中1）我们发现了药物代谢的什么特点？2）根据上述特点，我们临床中如何处理？第二节第二节 儿童药物代谢动力学儿童药物代谢动力学六、用药原则1.儿童基本药物标准清单（2013）及儿童标准处方集（2010）药物名称阿托品头孢唑啉头孢曲松氯苯那敏年龄限制

25、3个月1个月41周折算胎龄1岁第二节第二节 儿童药物代谢动力学儿童药物代谢动力学六、用药原则六、用药原则2.2.给药途径给药途径1 1）口服：）口服：首选，且除异烟肼、卡托普利、利福平、四环素类等药物外，药药物应该与食物一起服用物应该与食物一起服用，以避免刺激性。但应注意高蛋白和钙的影响2 2）静脉：）静脉：危重患儿的首选。但须注意高渗和刺激性药物的不良影响3 3）经皮）经皮：吸收好，但应注意全身不良反应4 4）直肠）直肠：可避免首关消除，但治疗指数窄的药物不宜采用第二节第二节 儿童药物代谢动力学儿童药物代谢动力学六、用药原则六、用药原则3.3.给药剂量给药剂量1 1）剂量）剂量：新生儿用药剂

26、量宜小，间隔宜长；1周以内的新生儿间隔12h，1周以上间隔8h，以后逐步增加剂量，缩短间隔2 2）方法）方法：体重计算法、体表面积计算法、年龄计算法、血药浓度计算法等4.4.给药后的处理及观察给药后的处理及观察1 1）尿浓缩功能较差）尿浓缩功能较差，给药后及时补充水分2 2）儿童陈述能力差）儿童陈述能力差，密切观察给药后的各种变化第三节第三节 老年人药物代谢动力学老年人药物代谢动力学WHO定义老年人：超过65岁器官衰退功能退化免疫力下降合并多种疾病第三节第三节 老年人药物代谢动力学老年人药物代谢动力学一、生理特点一、生理特点1.1.身体成分身体成分：分水10-20%；脂肪量（男1836%，女3

27、348%）；非脂肪组织2.2.心脏心脏：心排血量3.3.肝脏肝脏：重量；酶活性；血流量肝血流量40-50%4.4.肾脏肾脏：重量10-20%；血流量40-50%；率过滤50%，肾小管分泌和冲吸收40%5.5.胃肠道胃肠道：胃酸和胃蛋白酶；排空时间；肠蠕动；肠吸收面积；血流量40-50%第三节第三节 老年人药物代谢动力学老年人药物代谢动力学二、药物吸收二、药物吸收（一）口服吸收（一）口服吸收?胃排空，蠕动tmax延迟，Cmax，总量（ASP、吲哚美辛等）?胃酸分泌酸性药物吸收；肠吸收面积吸收（二）其他方式（二）其他方式?黏膜吸收功能舌下给药吸收?局部循环皮下及肌内注射给药吸收第三节第三节 老年人

28、药物代谢动力学老年人药物代谢动力学三、药物分布三、药物分布1.1.身体成分：身体成分：?体液量（10-20%）水溶性药物分布容积，C，如苯妥英钠?脂肪量（18-36%；33-48%）脂溶性药物分布容积作用时间蓄积中毒。如利多卡因、地西泮2.2.蛋白结合率蛋白结合率?白蛋白合成蛋白结合率高的药物（地西泮、华法林、地高辛、苯妥英），游离浓度药效。如华法林抗凝时，老年人使用成人剂量有出血风险?1-酸性蛋白与碱性药物如利多卡因、普奈洛尔等结合游离浓度?多种药物同时服用，竞争蛋白结合部位，引起ADR。保泰松使华法林浓度升高第三节第三节 老年人药物代谢动力学老年人药物代谢动力学四、药物代谢四、药物代谢1.

29、CYP1.CYP酶活性：原型药物酶活性：原型药物；代谢产物；代谢产物?CYP酶活性药物代谢能力原型药物浓度 如异戊巴比妥氧化?CYP酶活性药物代谢能力活性产物药效 如可的松和泼尼松2.2.肝血流量：肝血流量：?肝血流量（40-50%）到达肝脏药物量t1/2延长 如保泰松（81h-105h）?肝血流量（40-50%）首关消除作用药效 如普萘洛尔?胃酸分泌胃中代谢活性产物药效 如地西泮代谢为去甲地西泮第三节第三节 老年人药物代谢动力学老年人药物代谢动力学五、药物排泄五、药物排泄心排出量，肾血流量40-50%，肾小球率过滤50%，肾小管重吸收和分泌功能 40%肌酐清除率（但血肌酐浓度可能正常但血肌酐

30、浓度可能正常）主要经肾排泄的药物蓄积。临床问题临床问题：对轻中度肾功能减退的高血压合并糖尿病患者，ACEI类药物对肾脏具有保护作用，但是一些原有肾功能不全或肾动脉狭窄肾功能不全或肾动脉狭窄的老年患者使用贝那普利、西拉普利和雷米普利等ACEI类药物，最容易发生急性肾功能损害。应该从小剂量开始试用案例分析案例分析第三节第三节 老年人药物代谢动力学老年人药物代谢动力学六、用药原则六、用药原则1.1.给药途径给药途径：口服为主，必要时注射，严重静脉2.2.给药剂量给药剂量：?宜减少剂量，延长给药间隔（起始剂量一半为成人1/2-1/3；多次为成人剂量1/2-2/3）?老年人个体差异较大，可按肌酐清除率计

31、算用药剂量。治疗指数窄的药物，应进行治疗药物监测。第四节第四节 嗜烟和嗜酒者药物代谢动力学嗜烟和嗜酒者药物代谢动力学一、嗜烟者药物代谢动力学一、嗜烟者药物代谢动力学1）药物吸收：）药物吸收：胃排空明显延长依赖胃排空速率吸收的药物，Tmax延迟，Cmax2）药物分布：）药物分布：研究显示，利福喷丁治疗病毒感染嗜烟者Vd39%增加剂量3）药物代谢：）药物代谢：PAHs CYP1A1，1A2，2E1酶活性代谢CL,C，E如茶碱、咖啡因是CYP 1A2的底物，嗜烟者代谢加快，药效减弱4 4）药物排泄：）药物排泄：嗜烟者Vc,肝素、地西泮等药物消除快20%以上案例分析案例分析第四节第四节 嗜烟和嗜酒者药物代谢动力学嗜烟和嗜酒者药物代谢动力学二、嗜酒者药物代谢动力学二、嗜酒者药物代谢动力学1）药物吸收：）药物吸收：?胃排空延长依赖胃排空速率吸收的药物，Tmax延迟，Cmax；血浆中酒精浓度与胃排空时间密切相关2）药物代谢：）药物代谢：?非微粒体酶系：乙醇ADH乙醛ALDHCO2+H2O临床：酒精竞争ADH，抑制vitA维生素A醛?微粒体酶系：CYP2E1，酒精诱导或抑制1）长期大量饮酒：内质网增生2E1含量和活性其底物CLC2）短期大量饮酒：竞争抑制2E1活性+内质网脱落，2E1底物CLC3）药物排泄）药物排泄：可使甲硝唑、四环素等药物消除减慢