临床药师参与真菌药物治疗总结与研究课件.ppt

1、The Fungal Cell Wallb1,6glucansb1,3PPL bilayerchitinergosterolb1,3 glucansynthasemannoproteins.浅表层真菌感染浅表层真菌感染.深部脏器的真菌感染深部脏器的真菌感染.真菌感染的病原学真菌感染的病原学.各种念珠菌感染所占的比例各种念珠菌感染所占的比例其他念珠菌其他念珠菌1%1%热带念珠菌热带念珠菌17%17%平滑念珠菌平滑念珠菌15%15%近平滑念珠菌近平滑念珠菌9%9%克柔念珠菌克柔念珠菌4%4%白色念珠菌白色念珠菌54%54%.嗨嗨 嗨嗨 哼，哼，你们把你们把风头都抢去风头都抢去了了！主要的参与者.念

2、念 珠珠 菌菌白色念珠菌.曲曲 霉霉 菌菌烟曲霉黄曲霉.医学真菌检验医学真菌检验.血清学方法血清学方法.分子生物学.抗真菌药物分类、作用机制 及临床应用.各类抗真菌药作用机制及位点 米卡芬净米卡芬净卡泊芬净卡泊芬净阻断细胞阻断细胞1,3-D-葡聚糖的合成葡聚糖的合成两性霉素两性霉素B与细胞膜上的麦角醇结合，与细胞膜上的麦角醇结合，破坏细胞膜通透性破坏细胞膜通透性 伏立康唑伏立康唑 伊曲康唑伊曲康唑 酮康唑酮康唑 氟康唑氟康唑阻断细阻断细胞色素胞色素P450的催化下生成的催化下生成14-去去甲基羊毛醇甲基羊毛醇阻断麦角醇的合成阻断麦角醇的合成 5-FC阻止阻止DNA和蛋白质的合成和蛋白质的合成核

3、酸合成核酸合成DNA合成合成羊毛甾醇麦角醇麦角醇RNA合成合成蛋白质合成蛋白质合成细胞壁细胞壁细胞膜细胞膜.作作 用用 机机 理理 分分 类类代表性代表性类别类别代表性品种代表性品种作用于细胞作用于细胞膜膜麦角固醇结合剂麦角固醇结合剂多多 烯烯 类类两性霉素两性霉素B作用于细胞作用于细胞壁壁-1，3葡聚糖合成酶抑制葡聚糖合成酶抑制剂剂棘白菌素棘白菌素类类卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净作用于细胞作用于细胞膜膜固醇固醇14-去甲基酶抑制剂去甲基酶抑制剂唑唑 类类氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑作用于细胞作用于细胞核核抑制抑制RNA、DNA合成合成氟胞嘧啶氟胞嘧啶类类5-氟胞嘧啶氟胞嘧

4、啶.适应症.两性霉素两性霉素B 应用应用.两性霉素两性霉素B 应用应用.两性霉素两性霉素B 应用应用.两性霉素两性霉素B B 不良反应不良反应.两性霉素两性霉素B B脂质体脂质体.两性霉素两性霉素B B脂质体的不同制剂脂质体的不同制剂.两性霉素两性霉素B B脂质体脂质体应用应用.两性霉素两性霉素B及脂质体使用注意事项及脂质体使用注意事项.氟康唑氟康唑.氟康唑适应症氟康唑适应症.氟康唑应用.氟胞嘧啶氟胞嘧啶.伊曲康唑.伊曲康唑适应症.伏立康唑.泊沙康唑.棘白菌素.卡泊芬净.卡泊芬净应用.小结：.侵袭性真菌感染的诊断标准 及治疗原则.并发全身性真菌感染的高危因素.宿主因素宿主因素宿主因素.确诊侵袭

5、性肺部真菌感染确诊侵袭性肺部真菌感染.临床诊断侵袭性肺部真菌感染临床诊断侵袭性肺部真菌感染.拟诊侵袭性肺部真菌感染拟诊侵袭性肺部真菌感染.IFI的诊断标准级别级别宿主因宿主因素素临床特临床特征征微生物微生物学学组织病理组织病理学学确诊（确诊（provenproven）+临床诊断临床诊断（probableprobable）+_ _拟诊（拟诊（possiblepossible）+_ _注：有无注：有无 肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除肺孢子菌外）肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除肺孢子菌外）.IFIIFI对抗真菌药物的需求对抗真菌药物的需求.以下患者更适合使用棘白菌素：以下患者更适合使用棘白菌素

6、：a a、中重度患者，、中重度患者，b b、近期接受过氮唑类药物治、近期接受过氮唑类药物治疗或预防性用药的患者（疗或预防性用药的患者（AIIIAIII）。）。分离出对氟康唑敏感的菌株，病情稳定的患者可以从棘白菌素转换为氟康唑治分离出对氟康唑敏感的菌株，病情稳定的患者可以从棘白菌素转换为氟康唑治疗。疗。轻症患者及近期未使用过氮唑类药物的患者建议使用氟康唑（轻症患者及近期未使用过氮唑类药物的患者建议使用氟康唑（AIIIAIII）。）。确诊或可疑光滑念珠菌感染时，建议使用棘白菌素作为初始治疗（确诊或可疑光滑念珠菌感染时，建议使用棘白菌素作为初始治疗（BIIIBIII）。没）。没有明确分离菌株的敏感性

7、之前建议不要换用氟康唑或伏立康唑（有明确分离菌株的敏感性之前建议不要换用氟康唑或伏立康唑（BIIIBIII）。氟康）。氟康唑或伏立康唑初始治疗的患者若临床有改善，随后的培养也都阴性，可以继续唑或伏立康唑初始治疗的患者若临床有改善，随后的培养也都阴性，可以继续使用氮唑类药物至治疗结束（使用氮唑类药物至治疗结束（BIIIBIII）。）。若念珠菌菌种尚未明确，既可以用氟康唑（负荷剂量若念珠菌菌种尚未明确，既可以用氟康唑（负荷剂量800mg800mg，400mg qd400mg qd），也），也可以用棘白菌素（卡泊芬净负荷剂量可以用棘白菌素（卡泊芬净负荷剂量70mg70mg，然后，然后50mg qd5

8、0mg qd；米卡芬净；米卡芬净100 mg qd100 mg qd；阿尼芬净负荷剂量阿尼芬净负荷剂量200mg200mg，然后，然后100mg qd100mg qd）作为多数成年患者的初始治疗）作为多数成年患者的初始治疗（AIAI）。）。.资源有限或没有棘白菌素的地区，除了氟康唑外，两性霉素资源有限或没有棘白菌素的地区，除了氟康唑外，两性霉素B B也是有效的（也是有效的（AIAI）。）。临床情况稳定且分离菌株对氟康唑敏感的患者可以从两性霉素临床情况稳定且分离菌株对氟康唑敏感的患者可以从两性霉素B B转换到氟康唑治转换到氟康唑治疗（疗（AIAI）。）。非中性粒细胞减少患者出现念珠菌血症时建议拔

9、除静脉导管（非中性粒细胞减少患者出现念珠菌血症时建议拔除静脉导管（AIIAII）。）。专家组不建议将伏立康唑作为念珠菌血症的初始治疗。伏立康唑通常仅限于有专家组不建议将伏立康唑作为念珠菌血症的初始治疗。伏立康唑通常仅限于有选择性的侵袭性念珠菌病病例（例如克柔氏念珠菌）的转换性口服治疗选择性的侵袭性念珠菌病病例（例如克柔氏念珠菌）的转换性口服治疗（BIIIBIII）。）。没有持续性真菌血症或转移性并发症的念珠菌血症的建议疗程为证实念珠菌从没有持续性真菌血症或转移性并发症的念珠菌血症的建议疗程为证实念珠菌从血流中清除、念珠菌血症症状消失后血流中清除、念珠菌血症症状消失后2 2周（周（AIAI）。）

10、。确诊或可疑近平滑念珠菌感染的患者，建议选择氟康唑作为初始治疗（确诊或可疑近平滑念珠菌感染的患者，建议选择氟康唑作为初始治疗（BIIIBIII）。）。已经使用棘白菌素且临床情况稳定的患者，可以继续使用棘白菌素。已经使用棘白菌素且临床情况稳定的患者，可以继续使用棘白菌素。.若念珠菌菌种尚未明确，专家组建议多数患者可以使用棘白菌若念珠菌菌种尚未明确，专家组建议多数患者可以使用棘白菌素（卡泊芬净负荷剂量素（卡泊芬净负荷剂量70mg70mg，以后，以后50mg qd50mg qd；米卡芬净；米卡芬净100mg qd100mg qd；阿尼芬净负荷剂量阿尼芬净负荷剂量200mg200mg，以后，以后100

11、mg qd100mg qd），或者两性霉素），或者两性霉素B B脂类脂类剂型（每天剂型（每天3mg/kg iv3mg/kg iv）（）（AIIAII）。）。轻症患者且近期没有用过氮唑类药物的患者，选择氟康唑（负轻症患者且近期没有用过氮唑类药物的患者，选择氟康唑（负荷剂量荷剂量800mg800mg，以后每天，以后每天400mg400mg）是合理的（）是合理的（BIIIBIII）。如果想覆盖）。如果想覆盖到其他霉菌，可以使用伏立康唑（到其他霉菌，可以使用伏立康唑（BIIIBIII）。）。克柔氏念珠菌感染的患者，建议使用棘白菌素或两性霉素克柔氏念珠菌感染的患者，建议使用棘白菌素或两性霉素B B脂脂类

12、剂型作为初始治疗（类剂型作为初始治疗（AIIAII）。已经使用伏立康唑或氟康唑治疗）。已经使用伏立康唑或氟康唑治疗并取得临床改善的患者，随访培养也阴性，可以继续使用这种氮并取得临床改善的患者，随访培养也阴性，可以继续使用这种氮唑类药物直到治疗结束（唑类药物直到治疗结束（BIIIBIII）。）。.近平滑念珠菌感染的患者，建议氟康唑或两性霉素近平滑念珠菌感染的患者，建议氟康唑或两性霉素B B脂类剂型脂类剂型作为初始治疗（作为初始治疗（BIIBII）。克柔氏念珠菌感染的患者，建议使用棘）。克柔氏念珠菌感染的患者，建议使用棘白菌素或伏立康唑作为初始治疗（白菌素或伏立康唑作为初始治疗（BIIBII）。）

13、。没有持续性真菌血症或转移性并发症的念珠菌血症的建议疗程没有持续性真菌血症或转移性并发症的念珠菌血症的建议疗程为证实念珠菌从血流中清除、念珠菌血症症状消失及粒细胞减少为证实念珠菌从血流中清除、念珠菌血症症状消失及粒细胞减少缓解后缓解后2 2周（周（AIIIAIII）。）。如果逻辑上可行，建议拔除静脉导管（如果逻辑上可行，建议拔除静脉导管（BIIBII）。）。.非中性粒细胞减少患者中可疑念珠菌病的经验性治疗与确诊者相非中性粒细胞减少患者中可疑念珠菌病的经验性治疗与确诊者相似似氟康唑（负荷剂量氟康唑（负荷剂量800mg800mg，400mg/d400mg/d）或；）或；棘白菌素（卡泊芬净负荷剂量棘

14、白菌素（卡泊芬净负荷剂量70mg70mg，以后，以后50mg/d50mg/d；阿尼芬净负荷剂；阿尼芬净负荷剂量量200mg200mg，以后，以后100mg/d100mg/d；米卡芬净；米卡芬净100mg/d100mg/d）作为初始治疗）作为初始治疗（BIIIBIII）；）；近期使用过氮唑类药物得患者感染近平滑或克柔氏念珠菌的危险性近期使用过氮唑类药物得患者感染近平滑或克柔氏念珠菌的危险性增增 加，因此建议使用棘白菌素（加，因此建议使用棘白菌素（BIIIBIII）。）。AmB-dAmB-d（0.5-1.0mg/kg/d0.5-1.0mg/kg/d）及）及AmBAmB脂质剂型（脂质剂型（3.0-5

15、.0mg/kg/d3.0-5.0mg/kg/d）都可以替）都可以替代氟康唑治疗，也包括棘白菌素。但是通常仅限于一下情况使用：代氟康唑治疗，也包括棘白菌素。但是通常仅限于一下情况使用：对其它抗真菌药物不耐受或；对其它抗真菌药物不耐受或；由于价格问题无法使用其它抗真菌药物（由于价格问题无法使用其它抗真菌药物（BIIIBIII）。）。.具体选择哪些非中性粒细胞减少症患者进行经验性抗真菌治具体选择哪些非中性粒细胞减少症患者进行经验性抗真菌治疗还不清楚。但是至少应该依据以下条件之一：临床风险评疗还不清楚。但是至少应该依据以下条件之一：临床风险评估、侵袭性念珠菌病血清学标记物、有或没有非无菌部位培估、侵袭

16、性念珠菌病血清学标记物、有或没有非无菌部位培养数据（养数据（BIIIBIII）。）。经验性抗真菌治疗的疗程还没有研究透彻；临床医生应在获经验性抗真菌治疗的疗程还没有研究透彻；临床医生应在获益（对假定的念珠菌病进行治疗）和继续治疗的潜在风险益（对假定的念珠菌病进行治疗）和继续治疗的潜在风险（包括药物毒性、对抗真菌药物的耐药性）间权衡利弊（包括药物毒性、对抗真菌药物的耐药性）间权衡利弊（BIIIBIII）。）。.a 大部分类型曲霉病的最佳疗程尚未确定。治疗肺部曲霉感染时，治疗至所有的临床和影像学表现消失或稳定。大部分类型曲霉病的最佳疗程尚未确定。治疗肺部曲霉感染时，治疗至所有的临床和影像学表现消失

17、或稳定。b 备选（补救）治疗用于首选治疗无效或不能耐受的患者备选（补救）治疗用于首选治疗无效或不能耐受的患者c 已评价了米卡芬净作为侵袭性曲霉病补救治疗的疗效，但这一适应症尚需进一步研究，而且剂量尚未确定。已评价了米卡芬净作为侵袭性曲霉病补救治疗的疗效，但这一适应症尚需进一步研究，而且剂量尚未确定。d 泊沙康唑已得到欧盟批准可用于侵袭性曲霉病的补救治疗，但对其是否可作为曲霉病的首选治疗尚未进行评价。泊沙康唑已得到欧盟批准可用于侵袭性曲霉病的补救治疗，但对其是否可作为曲霉病的首选治疗尚未进行评价。e 伊曲康唑治疗侵袭性肺曲霉病的剂量决定于其剂型。片剂剂量为伊曲康唑治疗侵袭性肺曲霉病的剂量决定于其

18、剂型。片剂剂量为600mg/dX3天，随后天，随后400mg/d。虽然有一些病例报。虽然有一些病例报道中应用了伊曲康唑口服液，但其实口服液尚未被批准用于侵袭性曲霉病。道中应用了伊曲康唑口服液，但其实口服液尚未被批准用于侵袭性曲霉病。.在高度怀疑侵袭性曲霉病的患者中在高度怀疑侵袭性曲霉病的患者中,应在诊断评价的同时及早进行抗真菌治应在诊断评价的同时及早进行抗真菌治疗疗(A-I).推荐静脉或口服伏立康唑作为大部分侵袭性肺曲霉病患者的首选初始推荐静脉或口服伏立康唑作为大部分侵袭性肺曲霉病患者的首选初始治疗治疗(A-I).补救治疗的药物包括补救治疗的药物包括LFABs(A-II)、帕沙康唑、帕沙康唑(

19、B-II)、伊曲康唑、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬、卡泊芬净净(B-II)或米卡芬净或米卡芬净(B-II).需在明确诊断的情况下进行补救治疗需在明确诊断的情况下进行补救治疗.然而在伏立康唑初始治疗失败的侵袭性肺然而在伏立康唑初始治疗失败的侵袭性肺曲霉病患者中不推荐使用伊曲康唑作为补救治疗曲霉病患者中不推荐使用伊曲康唑作为补救治疗.由于缺乏严格的前瞻性对照试验由于缺乏严格的前瞻性对照试验,不推荐常规进行初始联合治疗不推荐常规进行初始联合治疗(B-II).对于侵对于侵袭性肺肺曲霉病治疗成功至关重要的一点是逆转免疫缺陷状态袭性肺肺曲霉病治疗成功至关重要的一点是逆转免疫缺陷状态(如减少皮质激如减少皮质

20、激素的剂量素的剂量)或从粒缺中恢复或从粒缺中恢复.通常推荐侵袭性肺曲霉病的疗程最短为通常推荐侵袭性肺曲霉病的疗程最短为6-12周周;在在免疫缺陷患者免疫缺陷患者,应在免疫缺陷时期持续治疗直至病灶消应在免疫缺陷时期持续治疗直至病灶消散散.在病情稳定的患者中在病情稳定的患者中,口服伏立康唑使长期治疗变口服伏立康唑使长期治疗变得更加方便得更加方便.在已治疗成功的侵袭性曲霉病患者中在已治疗成功的侵袭性曲霉病患者中,若若预期将发生免疫抑制预期将发生免疫抑制,重新应用抗真菌治疗能预防感染重新应用抗真菌治疗能预防感染复发复发(A-III).侵袭性肺曲霉病的治疗检测侵袭性肺曲霉病的治疗检测包括连续的临床评价包

21、括连续的临床评价(症状和体征症状和体征)、影像学评价、影像学评价(通常是定期肺通常是定期肺CT检查检查).肺肺CT检查的频率应个体化检查的频率应个体化,视肺部炎症浸润速度而定视肺部炎症浸润速度而定.在治疗的最初在治疗的最初7-10天天,尤其是在粒缺恢复的情况下尤其是在粒缺恢复的情况下,肺部炎性渗出的范围有可能增肺部炎性渗出的范围有可能增大大.连续的血清半乳甘露聚糖连续的血清半乳甘露聚糖(一种曲霉抗原一种曲霉抗原)测定在治疗监测中很有应测定在治疗监测中很有应用前景用前景.虽然半乳甘露聚糖随时间不断升高提示预后不良虽然半乳甘露聚糖随时间不断升高提示预后不良,但半乳甘但半乳甘露聚糖恢复至正常水平并不能作为停止抗真菌治疗的惟一标准露聚糖恢复至正常水平并不能作为停止抗真菌治疗的惟一标准(B-III).高危患者的治疗计划+.决定侵袭性真菌感染治疗结果的基本要素 抗真菌治疗抗真菌治疗宿主免疫系统功能宿主免疫系统功能感染阶段感染阶段 恰当恰当 恢复恢复 早期早期 不恰当不恰当 恶化恶化 完全爆发完全爆发.经验治疗的重要性！经验治疗的重要性！.经验治疗.经验治疗.侵袭性真菌感染性疾病侵袭性真菌感染性疾病的预后的预后.如何确定疗程？如何确定疗程？.