临床科研设计基本原则和设计方案.ppt

1、1临床科研设计基本原则和设计方案循证医学 是一个循证临床实践的过程 强调医生对病人的诊断和治疗应：根据当前可得的最好临床证据 结合自己的临床技能和经验 尊重病人的选择和意愿 考虑患者临床特征和医疗环境 结果是：医生和病人形成诊治联盟，病人获得当前最好的治疗效果 循证医学逐渐被政府采纳、医生接受、公众喜欢Gordon Guyatt 教授循证医学的实践：有证查证用证1.确定拟弄清的问题2.全面查找证据3.严格评价证据4.得出结论，应用证据5.后效评价，与时俱进 人群/病人 干预措施比 较 结局指标 检索策略 手工检索 电子检索 真实性 可靠性 适用性肯定的最佳证据：推荐临床应用 无效或有害：建议停

2、止/废弃临床应用 尚无证据：建议进一步研究 Evidence Is Never Enough 不断更新 终身教育无证创证用证临床问题或卫生决策、管理问题严格遵循临床流行病学与循证医学原则，保证证据的科学性、重要性和适用性为政府提供证据：疗效、安全性、经济学特性及对社会、伦理和法律的影响供临床医生、卫生决策和管理者应用后效评价、止于至善何为循证医学的证据？医学相关研究基础医学研究、流行病学研究特别是以病人为研究对象的临床研究 诊断性试验的准确性和精确性 预后指标的预测能力 治疗、康复和预防措施的效果和安全性疗效判断标准：终点指标同时考虑成本-效果临床研究的特点与复杂性 研究对象为病人：体质、年龄

3、、疾病的临床特点、病情、病程、心理因素 环境状况：社会经济条件、家庭关系、人际关系 医疗条件：医疗水平、设备条件、记录情况 源于多种专业部门和人员的多源性的临床资料：病史、体检、实验室、特殊检查结果Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence(May 2001)Level研究类型：治疗/预防,病因/不良反应1a1b1c同质随机对照试验（RCT）的系统评价（SR）单个RCT(置信区间窄）全或无病案系列2a2b2c同质队列研究的系统评价（SR）单个队列研究(包括低质量RCT，如随访80%)结果研究3a3b同质病例-对照研究

4、的系统评价（SR）单个病例-对照研究4病例系列研究(包括低质量队列和病例对照研究）5基于经验未经严格论证的专家意见来自中国循证医学中心随机对照试验数据库中国随机对照试验的问题 随机方法的问题 不清楚随机对照试验中“随机”的含义 中西医结合治疗乳腺癌31例：62例均为女性，入院时随机抽样分为A、B两组 不懂随机 143例病人随机分为结核感染组与非结核感染组 100例小儿手术随机分成5岁和5岁两组“随机”当“随意”或“随便”患者愿意进哪一组就进哪一组 住院患者都入试验组，门诊患者入对照组 未说明随机方法 国内随机对照试验绝大多数只笼统说“将病例随机分配入试验组和对照组”随机方法错误 按入院顺序、单

5、双日、奇偶数 采用交替分配方法 随机分配方法的正确性 检索中国期刊全文数据库：1994-2005 检出“自称”随机对照试验：3137篇 电话采访：2235篇 207篇（6.8%）的作者能描述采用的随机方法且正确 医学院校发表的RCT的真实性高于3级和2次医院（RR=1.58，95%CI 1.182.13；RR=14.42，95%CI 9.4022.10）3级医院发表的RCT真实性高于2级医院（RR=9.32，95%CI 5.8314.89）西医领域和中医领域RCT真实性比例相当Randomized trials published in some Chinese journals:how ma

6、ny are randomized?Trials 2009,10:46 分配方案隐藏 随机方法的成功实施 采用随机方法产生不可预测的随机分配方案 随机分配方案的隐藏(Allocation concealment)随机分配受试对象的过程中，受试对象和选择合格受试对象的研究人员不能预先知道随后的分配方案，目的在于防止选择性偏倚 未隐藏分配方案或分配方案隐藏不完善的试验，常常夸大治疗效果（3041）问题 不懂如何进行随机分配方案隐藏 将分配方案隐藏与盲法混淆He etc.Trials 2011,12:122 doi:10.1186/1745-6215-12-122Quality Assessment

7、 of Reporting of Randomization,AllocationConcealment,and Blinding in Traditional Chinese Medicine RCTs:AReview of 3159 RCTs identified from 260 Systematic Reviews 样本量：2004年发表的部分RCT 307篇RCT，仅9篇（2.9%）提及样本估算 伦理问题 33篇（10.8%）经过伦理委员会审查，54篇（17.6%）有知情同意 我国1995 年至2005 年十年间发表的临床试验中注明经过医学伦理审查者不足1%临床试验注册 多数研究者不

8、清楚，国内发表并未要求 仅大型研究、基金资助研究和拟向国外投稿的研究注册Zhang etc.Trials 2008,9:22 doi:10.1186/1745-6215-9-22 对照选择不当 不是公认、安全、有效、法定的治疗方法 安慰剂使用不当：已知某疾病已有有效的治疗方法还采用安慰剂为对照 对照药的剂量不当：剂量过小或过大 缺乏严格的过程监督 随机对照试验是否按照事先设计方案进行实施？缺乏严格的实时监管 不可避免修改、编造和造假数据 选择性报告结果 统计分析 数据表述错误 非正态资料，采用正态分布资料的统计指标均数和标准差描述 错误地将构成比当作率使用 统计方法选择错误 误用参数检验(如t

9、检验、方差分析)代替非参数检验(如秩和检验)，如偏态和方差不齐的资料 多个样本均数比较时错误地使用t检验 等级资料当做二分类资料分析 配对或配伍设计采用成组设计的统计分析方法 误用t检验分析重复测量设计资料 退出、失访和违背方案者的处理 只统计按照方案完成试验的患者资料 夸大试验效应，低估不良事件的发生 破坏试验分组的随机性和由随机分配而建立的基线一致性 结果解释 临床意义和统计学意义 错误认为P值是治疗有效或无效的证据 错误认为P值大小与疗效差异大小相关 结果的表述误导医生 相对降低率18临床研究设计的基本原则19临床科研设计的原则 随机化（Randomization）对照(Control)

10、盲法(Blind)20 随机化原则 临床科研的重要方法之一 目的 研究结果具有代表性 使试验组和对照组中的某些主要的已知和未知因素，能被测量和不能测量的因素在组间达到基本相似(可比性)，同时避免研究者或受试者主观意愿的干扰（选择性偏倚）一、随机化原则21 随机抽样：指符合标准的研究对象都具有相同的机会被选择进入研究，使抽样研究的结果及其结论能够代表总体的特性 随机分配：指纳入研究的合格对象都有相同的机会被分配入试验组或对照组，以避免研究者主观意愿的干扰随机化原则的二种形式22合格的高血压患者研究需要的高血压患者1200例800例试验组对照组随机抽样随机分配23二、随机分配的方法 随机化前，明确

11、随机化的独立单位 单个患者 小群体一对夫妇一个家庭、一个工作小组一个地区24 确定采用的随机分配方法 简单随机法 抛硬币法 掷骰子法 抽签随机法 计算机或计算器随机法 随机数字表法 区组随机法：保证组间例数相等 分层随机法：保证组间影响研究结果的因素的平衡25随机数字表：随机数字表.doc 将18名合格研究对象随机分配到试验组A和对照组B，比较两种治疗措施疗效 将研究对象编号1-18，按就诊先后顺序 查阅随机数字表(P65第6行，17、18列)，假定奇数入A组，偶数入B组结果如下：查表后，试验组7例，对照组11例，需调整编号123456789101112131415161718随机数字7696

12、61773494723363026706023868799057入组BBAABBBAABABBBBABA 简单随机法(Simple randomization)26 用同行（或列）紧邻的下一数字，用要调整组的总例数去除，余数代表被调整的对象 查表，下一个数字为96，除11，余8，将B组第8例调入A组，此时，A=8例，B=10例 再查表，下一个数字为44，除10，余4，将B组第4例调入A组，此时两组病例数相等问题：如何使用随机数字表将患者分入3组、4组等?编号123456789101112131415161718随机数字769661773494723363026706023868799057入组

13、BBAABBBAABABBBBABAAA27 区组随机法(Block randomization)适于患者分散就诊的研究 保证组间样本例数相等，增加可比性 方法 确定区组数：如每区组数为4，分二组A、B 确定组合情况：AABB、ABAB、BAAB、BABA、BBAA、ABBA 每次随机从6种组合中抽取一种，如BABA 将合格研究对象依次入组28 分层随机法(Stratified randomization)在小样本的研究中，影响研究结果的因素可能在组间不平衡 根据研究对象的临床特点，或影响研究结果的重要因素如年龄、病情、有无并发症等先分层 再随机分配入组（区组随机）增强组间重要因素的可比性 必

14、需遵守最小化原则，即将分层的因素控制到最低限度：分层因素越多，造成分层后随机分组过度分散的不利局面29例：慢性心房纤颤患者分层随机示意图 慢性房颤复律后用抗心律失常药维持风湿性非风湿0.50.56月6月0.50.56月6月6月6月6月60岁男性无冠心病（？）体育锻炼非正规体育锻炼有冠心病有冠心病无冠心病无冠心病60岁男性无冠心病（？）甲地：乙地：观察5年不同群体前瞻性队列研究例：英国4个地区存活者（？）使用西米替丁患者未使用的对照者死亡（a）死亡（c）存活（b）存活（d）随访1年两组发生死亡的相对危险度：RR=a/(a+b)/c/(c+d)d（9153）c（198）否b（9553）a（375）

15、是使用西米替丁情况存活死亡死亡/存活样本指向99289351British Medical Journal Volume 286 28 May 1983例：美国35个城市癌症发生率与自来水加氟的关系 Int J.Epid 1983;12(4):39815个城市无癌症（？）饮含氟水未饮含氟水有癌症有癌症无癌症无癌症20个城市无癌症（？）加氟：未加氟：观察20年不同群体回顾性队列研究：癌症发生率与自来水加氟无关例：BMJ 2010;340:c2608无肺炎者发生肺炎未发生肺炎无肺炎者择期术后服用制酸剂的老年患者术后回顾性队列研究：择期手术后的老年患者服用制酸剂不增加肺炎发生风险择期术后未服用制酸剂

16、的老年患者发生肺炎未发生肺炎3.横断面研究:Cross-sectional study 在某时间或短时期内，对特定人群中致病因素与疾病或健康状况的关系同时进行调查，展现地区间、时间、人群间的分布情况 目的：确定患病率，比较患者与非患者致病因素种类和其暴露量 特点：断面调查 研究时疾病和暴露因素同时存在，因此不能确定因果时相关系横断面研究的设计模式研究人群合格人群患病且有暴露因素患病但无暴露因素无病也无暴露因素无病但有暴露因素横断面研究的应用范围 疾病患病率及其在人群的分布 探索疾病的致病因素 确定疾病的高危人群 血清流行病学的应用：疾病监测、疾病的分布、预防接种疗效的评价等例：对全厂职工进行体

17、检，确定慢性支气管炎的患病率及与吸烟是否有关系。全厂职工合格者患慢支,吸烟患慢支,不吸烟无慢支，不吸烟无慢支，吸烟dc否ba是无有慢性支气管炎吸烟慢支炎患病率:=(a+c)/(a+b+c+d)比值比=ad/bc横断面研究的优缺点优点：样本来自人群，研究结果有较强推广意义同期对照组，使结果具有可比性一次调查可同时观察多种因素缺点：疾病与暴露因素同时存在，难以确定因果时相关系不能获得发病率资料潜伏期的病例，可能被误诊为正常人群，使结果发生偏倚4.病例-对照研究：case-control study 调查比较患有某病的病例组和不患有该病的对照组，或具有某项特征与不具有某项特征的病例，发现过去或最近某

18、种因素和疾病是否存在关系及强度 病例组和对照组可配对（1:1，1:2等）研究者不能控制暴露因素，暴露与否已既成事实 从果到因的回顾性研究病例-对照研究设计模式研究人群病例组对照组有暴露因素（a）有暴露因素（b）无暴露因素（d）无暴露因素（c）dc无ba有无有疾 病暴露因素比值比OR=ad/bc研究方向病例-对照研究的应用范围 病因学研究：探讨致病因素或危险因素与疾病的关系 防治性研究：药物副作用研究 预后研究：探讨影响疾病预后的因素76病例和对照的选择 病例和对照的选择 采用统一、公认的诊断标准，可疑病例不能纳入研究 应有统一的排除和纳入标准 对照组的选择 病例-对照研究中，对照组选择很重要

19、选择不当，可造成夸大或否定结论 病例和对照的来源：病例：人群中的病例，或医院中的病例 对照：原则上应与病例组同一来源研究人群房颤或房扑患者性别、年龄配对的对照使用甾体类抗炎药（a）使用甾体类抗炎药（b）未使用甾体类抗炎药（d）未使用甾体类抗炎药（c）反应停与新生儿海豹肢畸形关系500300200合计486298188否14212是服反应停合计对照母亲病例母亲OR=9.5 1959年，西德儿科医生Weidenbach首先报告了一例女婴的罕见畸形 1960年德国kosenar报道了两例海豹肢畸形胎儿 1961年陆续发现，集中在前西德 Weiker，调查危险因素包括：接触X线、避孕药物、去污剂、孕期

20、服用药物等情况，只发现与服用反应停有关病例-对照研究的优缺点 优点：适用于少见病的研究 适用于潜伏期较长的疾病的研究 研究时间短，省人力、财力，容易得出结论 医德问题最少，对病人无害 允许同时调查分析许多因素 缺点：容易受偏倚的影响：选择性偏倚、回忆性偏倚和测量性偏倚 对照组的正确选择有时较困难 不能确定暴露和非暴露人群的发病率，只能计算近似OR5.非随机对照试验Clinical controlled trial/临床对照试验 采用非随机分配方式，将受试对象随意或任意分配入试验组和对照组 为前瞻性研究，但易受各种偏倚的影响例：聚焦超声治疗子宫肌瘤的多中心、非随机对照试验子宫肌瘤患者合格子宫肌瘤

21、患者患者意愿聚焦超声子宫切除肌瘤剔除疗效和安全性6.叙述性研究：Descriptive study 对疾病（事件）各种特征的分布或临床现象进行描述，作一定的推理与分析 没有对照组 研究可从因果，也可从果 因 常为病例分析，个案报告 论证强度弱，研究结论较易受偏倚的影响，重复性差 可以发现有用信息，为进一步的前瞻性研究提供线索叙述性研究的应用范围 病因学研究 探讨致病因素与疾病的关系 防治性研究 疗效、副作用评价 预后研究 探讨影响预后的因素或预后情况 卫生经济学研究 生存质量例：一叶秋碱治疗慢性再生障碍性贫血123例疗效分析（中华内科杂志1983；22：764）慢性再障患者合格患者一叶秋碱3-

22、6月有效无效6558是无效有效结 果一叶秋碱研究方向有效率：=58/123=47.2例：分析某医院8年来120例有HBsAg检查结果的肝癌患者，探讨乙肝病毒感染与肝癌的关系肝癌患者肝癌做HBsAg检测者HBsAg+HBsAg-65无55有有结 果HBsAg阳性率：55/120=45.6叙述性研究的优缺点 优点：容易进行，不需投入很多人力物力所需时间短为临床上的深入研究提供线索是锻炼和培养年青医师的第一步工作 缺点：无对照，缺乏可比性论证强度低，偏倚大，结果的可靠性差临床科研设计方案的决策应用范围叙述性研究横断面研究病例对照研究队列研究临床试验疾病普查和抽样调查+病因研究+诊断研究+防治研究+预

23、后研究+：可应用+：常用如何评价研究证据？严格评价（critical appraisal）Critical appraisal the process you use to determine if the research you have identified is accurate,reliable and relevant the process of deciding whether a piece of research can help you in answering your clinical question 目的：避免将无效甚至有害的诊断和治疗方法应用于患者，造成严重危害

24、评价 运用评价原则评价各种研究结果的真实性、临床重要性和适用性 加拿大McMaster大学的临床流行病学家系统总结了26种不同研究类型研究证据的评价原则（JAMA：1993-2002）美国医学会（JAMA&Archives Journals）已将其以手册和专著的形式于2002年发表，2008年再版内在真实性（internal validity）鉴别证据真伪的核心 针对文章本身而言 研究方法是否合理 统计分析是否正确 结论是否可靠 研究结果是否支持作者的结论等临床重要性（importance）指研究结果本身是否具有临床价值 采用客观指标 病因：相对危险度（RR）、比值比（OR）、NNH 诊断：敏

25、感度、特异度、预测值、似然比 治疗：相对危险度降低率、绝对危险度降低率、NNT 明确统计学意义与临床意义的关系外在真实性（external validity）评价研究证据的适用价值：指研究结果和结论在不同人群、不同地点和针对具体病例的推广应用价值 临床医生十分关心的问题 临床研究结果是一“平均效应”你的病人与研究证据中病例可能的差别：性别、年龄、并存症、疾病严重程度、病程、依从性、社会因素、文化背景、生物学及临床特征 结合临床经验判断和病人的具体情况决策病因学研究诊断性研究治疗性研究预后研究内部真实性研究对象是否明确？组间基线是否可比？测量方法是否一致？观察时间是否足够长？是否存在时效和剂量效

26、应关系？诊断试验是否与金标准进行独立、盲法比较？研究对象是否包括了各型病例？研究对象是否随机分配？分配方案是否隐藏？分析结果时是否包括了所有的入组对象？是否采用盲法？基线是否可比？研究对象的代表性如何？是否为疾病的同一时期？随访时间是否足够长？是否采用客观的标准判断结果？是否校正了重要的预后因素？临床重要性暴露因素与结果之间的联系强度如何？危险度的精确度如何？是否计算了似然比或提供了相关数据？干预措施的效应如何？效应值的精确性如何？某临床事件发生的可能性大小及精确性如何？临床实用性研究结果是否能够应用于我的病人？危险度的强度如何？是否可避免此暴露因素？诊断试验的重复性如何？是否能满意应用于你的

27、病人？诊断试验结果是否能改变治疗决策？研究结果是否可应用于你的病人？是否考虑了所有的重要结果？研究措施是否利大于弊？患者的价值观？研究对象是否与你的病人相似？研究结果是否能改变治疗决策？是否对病人有益？研究问题类型设计方案类型随机对照试验队列研究病例-对照研究病例报道研究对象选择纳入、排除标准明确随机方法完善组间基线可比分配方案隐藏纳入、排除标准明确除暴露因素外，其它条件可比纳入、排除标准明确病例的定义明确对照应从与病例同一来源的人群中随机选择组间影响结果的因素应一致纳入、排除标准明确清楚描述研究对象的情况盲法患者/研究人员/结果测量者结果测量者应不知道患者的暴露情况结果测量者应不知道研究对象

28、是病例还是对照-随访随访期足够长失访人数随访期足够长失访人数随访期足够长随访期足够长结果测量客观、独立评估结果意向分析法客观、独立评估结果所有研究对象均应纳入分析客观、独立评估结果所有研究对象均应纳入分析病例、对照应采用相同方法评估结果客观、独立评估结果所有研究对象均应纳入分析研究方案治疗证据（RCT）的评价Is this evidence about therapy(from an individual randomized trial)valid?Was there a fair start?1.Was the assignment of patients to treatment ran

29、domized?（随机分配？）2.Was the randomization concealed?（分配方案隐藏？）3.Were the groups similar at the start of the trial?（基线可比？）Was there a fair race?4.Was follow-up of patients sufficiently long and complete?（随访足够长且完整？）5.Were all patients analyzed in the groups to which they were randomized?（ITT分析）Some finer

30、points:6.Were patients,clinicians and study personnel kept blind to treatment?（盲法？）7.Were groups treated equally,apart from the experimental therapy?（基础治疗？）Is this valid evidence about therapy(from an individual randomized trial)important?1.What is the magnitude of the treatment effect?（效应值大小？）2.How

31、 precise is the estimate of the treatment effect?（效应值的精确性？）Is this valid and important evidence(from an individual randomized trial)applicable to our patient?1.Is our patient so different from those in the study that its results cannot apply?（差异？）2.Is the treatment feasible in our setting?（可行性？）3.Wh

32、at are our patients potential benefits and harms from the therapy?（利弊？）4.What are our patients values and expectations for both the outcome we are trying to prevent and the treatment we are offering?（价值观和期望？）Straus,Glasziou,Richardson,Haynes:Evidence-Based Medicine,4 th Edition.随机分配治疗组对照组结果测量交叉退出研究或

33、失访Do changes in group and/or loss to follow up produce bias?退出研究或失访结果分析 效力分析（efficacy analysis，per protocol，PP分析）与比较 实际治疗分析（treatment received analysis）+与+比较 “意向治疗原则”分析（intention-to-treat analysis，ITT分析）+与+比较 随机分组情况A治疗方案B治疗方案实际接受治疗发问未完成A治疗或改为B治疗完成A治疗完成B治疗未完成B治疗或改为A治疗PP分析（效力分析）临床试验过程中，符合纳入标准的观察对象常常会因

34、为各种原因违反方案、脱落或失访 分析时，不考虑违反方案、脱落或失访病例，只对随机化入组后按规定完成了整个试验的观察对象（符合方案，per protocol，PP）的数据进行分析，也称“效力分析”PP分析存在的问题 违背方案、脱落或失访的观察对象，往往是试验效果不理想、依从性差，甚至可能是有严重不良事件的观察对象 PP分析忽略了违背方案、脱落或失访对象的信息，造成了分析偏倚和试验信息的损失，降低了结论的可靠性，可能夸大试验效应，低估不良事件的发生 为了提高临床试验结果分析的可靠性，充分利用数据信息，多数学者主张在临床试验结果分析中同时采用ITT和PP分析ITT分析 所有随机分配入组的受试者，以最

35、小的和合理的方法剔除后所获得的数据进行的分析，称ITT分析（意向性分析）ITT分析防止了由于受试者的违背方案、失访而引起的偏倚，这种偏倚可以破坏试验分组的随机性和由随机分配而建立的基线一致性ITT和PP分析的意义 对临床试验的主要变量进行统计分析时，应同时对ITT数据和PP数据进行分析 当ITT和PP两种分析结论一致时，该临床试验受失访偏倚影响较小，其结果较为可靠 当ITT和PP两种分析结论不一致时，可认为该临床试验受失访偏倚影响较大，该临床试验结果可靠性不好，应谨慎对待其结论随访2年结果药物治疗组手术治疗组实际手术实际服药实际手术实际服药存活4829635420死亡227156合计50323

36、36926分析方法服药手术2检验p值意向分析-ITT29/373(7.8%)21/395(5.3%)1.90.17效力分析-PP27/323(8.4%)15/369(4.1%)5.60.018实际治疗分析33/349(9.5%)17/419(4.1%)9.10.003 违背方案者：比较冠状动脉搭桥术CABS与药物治疗对冠心病患者2年病死率的影响失访者：最差效果分析法，即试验组脱落数据按“最差”（如，无效）估计；对照组脱落数据按“最好”估计例：某治疗试验，试验组54例，有效40例，失访4例；对照组55例，有效30例，失访5例 作者的统计结果：临床差异：80%-60=20统计学差异：2=4.76，p0.1结论：两组疗效差别无统计学意义105