中药药理中药毒理学课件.ppt

1、第六章第六章 中药毒理学中药毒理学1 1 概概述述中药毒理学（中药毒理学（Toxicology of TCM）：是研究中药对生物体有害效应、机制、安全性评是研究中药对生物体有害效应、机制、安全性评价与危险度评定的科学价与危险度评定的科学中药中药“毒毒”含义：含义：（1）“毒毒”就是药就是药凡治病之药皆为毒药，如周礼凡治病之药皆为毒药，如周礼天官家宰天官家宰“医师掌医之政令，聚医师掌医之政令，聚毒药以供医事毒药以供医事”（2）“毒毒”指中药的偏性指中药的偏性张介宾在类经张介宾在类经疾病类疾病类五脏病气法时中说：药以治病，以毒为能。五脏病气法时中说：药以治病，以毒为能。所谓毒者，因气味之偏也，盖气

2、味之偏，药饵之属也，所以祛人之邪气所谓毒者，因气味之偏也，盖气味之偏，药饵之属也，所以祛人之邪气（3）“毒毒”是指中药的毒副作用是指中药的毒副作用有毒中药药性强烈，安全剂量小，用之不当，即对人体产生危害有毒中药药性强烈，安全剂量小，用之不当，即对人体产生危害现代现代认识：认识：中药毒性中药毒性是指中药对机体所产生的不良反应是指中药对机体所产生的不良反应毒性反应、副作用、过敏反应、后遗效应、毒性反应、副作用、过敏反应、后遗效应、特异质反应和依赖性等特异质反应和依赖性等（1）毒性反应）毒性反应是指剂量过大或用药时间过长所引起的机体形态是指剂量过大或用药时间过长所引起的机体形态结构、生理机能、生化代

3、谢的病理变化结构、生理机能、生化代谢的病理变化急性毒性、慢性毒性和特殊毒性急性毒性、慢性毒性和特殊毒性急性毒性急性毒性是指有毒中药短时间内进入机体，很快出现中毒是指有毒中药短时间内进入机体，很快出现中毒症状甚至死亡症状甚至死亡如如半夏半夏：服少量即出现口舌麻木，多则灼痛肿胀、服少量即出现口舌麻木，多则灼痛肿胀、不能发音不能发音慢性毒性慢性毒性 是指长期服用或多次重复使用有毒中药所出现的不是指长期服用或多次重复使用有毒中药所出现的不良反应良反应 如雷公藤如雷公藤：长时间服用，长时间服用，可可损害肝、肾损害肝、肾及生殖功能及生殖功能病病理理睾睾丸丸病病理理肾肾脏脏正正常常睾睾丸丸正正常常肾肾脏脏特

4、殊毒性特殊毒性致畸、致癌、致突变致畸、致癌、致突变甘遂、芜花、莪术萜类、天花粉蛋白、乌头碱甘遂、芜花、莪术萜类、天花粉蛋白、乌头碱等有致畸作用等有致畸作用芫花、狼毒、巴豆、甘遂、千金子、芫花、狼毒、巴豆、甘遂、千金子、-细辛醚、细辛醚、黄樟醚、马兜铃酸、斑蝥素等过量长期应用，黄樟醚、马兜铃酸、斑蝥素等过量长期应用，可增加致癌率可增加致癌率雷公藤、石菖蒲、洋金花、马兜铃酸等有致突雷公藤、石菖蒲、洋金花、马兜铃酸等有致突变的作用变的作用（2）副作用）副作用是指在治疗剂量下所出现的与治疗目的无关的作用是指在治疗剂量下所出现的与治疗目的无关的作用 麻黄麻黄：治疗哮喘治疗哮喘时时患者会出现失眠患者会出现

5、失眠（3）过敏反应又叫变态反应）过敏反应又叫变态反应是指机体受到中药或中药成分的抗原或半抗原刺激是指机体受到中药或中药成分的抗原或半抗原刺激后，体内产生了抗体，当该药再次进入机体时，发后，体内产生了抗体，当该药再次进入机体时，发生抗原抗体结合反应，造成损伤生抗原抗体结合反应，造成损伤 当归、丹参、穿心莲等引起荨麻疹当归、丹参、穿心莲等引起荨麻疹 牡蛎、瓦楞子等可引起过敏性腹泻牡蛎、瓦楞子等可引起过敏性腹泻 丹参注射液引起过敏性休克丹参注射液引起过敏性休克（4）后遗效应（或称后作用）后遗效应（或称后作用）是指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残是指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残 存

6、的药物效应存的药物效应 洋金花等可致次日口干、视物模糊洋金花等可致次日口干、视物模糊（5）特异质反应）特异质反应 是指少数人应用某些中药后，所产生作用性质与常是指少数人应用某些中药后，所产生作用性质与常 人不同的损害性反应人不同的损害性反应 蚕豆引起溶血性黄疸蚕豆引起溶血性黄疸，因，因红细胞膜内红细胞膜内缺乏缺乏葡萄糖葡萄糖6磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶（6）依赖性依赖性 是指反复或长期应用某些中药，患者产生心理或生是指反复或长期应用某些中药，患者产生心理或生理依赖，一旦停药，就出现戒断症状理依赖，一旦停药，就出现戒断症状 牛黄解毒片、应用风油精等出现精神依赖牛黄解毒片、应用风油精等出现精神依赖 罂粟

7、壳、麻黄等出现生理依赖罂粟壳、麻黄等出现生理依赖（1）致死剂量或浓度：）致死剂量或浓度：是指在急性毒性试验中外源是指在急性毒性试验中外源 化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度 表示方法：表示方法：绝对致死量或浓度绝对致死量或浓度：LD100或或LC100 半数致死剂量或浓度半数致死剂量或浓度：LD50或或LC50 最小致死剂量或浓度最小致死剂量或浓度：MLD，LD01或或MLC，LC01 最大耐受剂量或浓度最大耐受剂量或浓度：MTD，LD0或或MTC，LC0药药物毒性物毒性的常用指标的常用指标（2）阈剂量：）阈剂量：指化学物质引起受试对象中的少数个指化学

8、物质引起受试对象中的少数个 体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量急性阈剂量急性阈剂量：Limac慢性阈剂量慢性阈剂量：Limch（3）最大无作用剂量（）最大无作用剂量（ED0）：指化学物质在一定：指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量的最高剂量又称未观察到损害作用的剂量又称未观察到损害作用的剂量(NOAEL)动物实验获得的动物实验获得的NOAEL是制定人群安全限值的重要依据是制定人群安全限值的

9、重要依据（4）毒作用带（）毒作用带（toxic effect zone）：阈剂量作用下限：阈剂量作用下限与致死毒作用上限之间的距离与致死毒作用上限之间的距离是综合评价外源性化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一是综合评价外源性化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一急性毒作用带（急性毒作用带（Zac）：LD50Limac,比值越大越安全比值越大越安全慢性毒作用带（慢性毒作用带（Zch）：LimacLimch，比值越大危险性越大比值越大危险性越大（5）治疗指数）治疗指数(TI)：是新药研发的重要参考指标是新药研发的重要参考指标TI=LD50/ED50，比值越大越安全比值越大越安全中药毒理学基本特点

10、中药毒理学基本特点1.生物碱类生物碱类含乌头碱的中药有川乌、草乌、附子、天雄含乌头碱的中药有川乌、草乌、附子、天雄等等乌头碱内服乌头碱内服0.2mg即可中毒，即可中毒，25mg即可致死即可致死原因：原因：使中枢神经与周围神经先兴奋后抑制使中枢神经与周围神经先兴奋后抑制 直接作用于心脏，导致心律失常、室颤直接作用于心脏，导致心律失常、室颤含含雷公藤碱的中药有雷公藤、昆明山海棠等雷公藤碱的中药有雷公藤、昆明山海棠等 视丘、中脑、延脑、脊髓的病理改变视丘、中脑、延脑、脊髓的病理改变 肝脏、肾脏、心脏可发生出血与坏死肝脏、肾脏、心脏可发生出血与坏死洋金花所含莨菪碱、东莨菪碱洋金花所含莨菪碱、东莨菪碱阻

11、断阻断M受体，受体，有抑制或麻痹迷走神经等副交感神经作用有抑制或麻痹迷走神经等副交感神经作用一、毒性成分复杂一、毒性成分复杂2.苷类苷类-强心苷、皂苷、氰苷和黄酮苷等强心苷、皂苷、氰苷和黄酮苷等 洋地黄、万年青、八角枫、蟾酥、夹竹桃等含强洋地黄、万年青、八角枫、蟾酥、夹竹桃等含强 心苷心苷，较大剂量或长时间应较大剂量或长时间应 用可致心脏中毒用可致心脏中毒传导阻滞、心动过缓、异位节律传导阻滞、心动过缓、异位节律、心室纤颤心室纤颤杏仁、桃仁等含氰苷，在体内被酶水解产生氰氢杏仁、桃仁等含氰苷，在体内被酶水解产生氰氢酸，能迅速与细胞线粒体膜上酸，能迅速与细胞线粒体膜上氧化型细胞色素酶氧化型细胞色素酶

12、的三价铁结合，阻止细胞的氧化反应的三价铁结合，阻止细胞的氧化反应表现表现：组织缺氧，如头昏、头痛、呼吸困难组织缺氧，如头昏、头痛、呼吸困难，严重者可因，严重者可因 窒息及呼吸衰竭而死亡窒息及呼吸衰竭而死亡商陆、黄药子等所含皂苷商陆、黄药子等所含皂苷 肠胃刺激症状肠胃刺激症状，产生腹痛、腹泻，产生腹痛、腹泻芫花、广豆根等所含黄酮苷芫花、广豆根等所含黄酮苷 刺激胃肠道和导致刺激胃肠道和导致 肝脏损害肝脏损害3.毒蛋白类毒蛋白类 毒蛋白主要存在于植物的种子中，对胃肠粘膜有强毒蛋白主要存在于植物的种子中，对胃肠粘膜有强烈的刺激和腐蚀作用，能引起广泛性内脏出血烈的刺激和腐蚀作用，能引起广泛性内脏出血 巴

13、豆、苍耳子、蓖麻子均含有毒蛋白，中毒反应为剧烈巴豆、苍耳子、蓖麻子均含有毒蛋白，中毒反应为剧烈 吐泻、呕血、血尿、甚至惊厥、死亡吐泻、呕血、血尿、甚至惊厥、死亡4.含萜及内酯类含萜及内酯类局部刺激，内服可引起肝损害局部刺激，内服可引起肝损害、抑制抑制艾叶油、苦艾素，皮肤刺激，内服可刺激胃肠道艾叶油、苦艾素，皮肤刺激，内服可刺激胃肠道及及肝损害肝损害马桑内酯可兴奋大脑及延脑马桑内酯可兴奋大脑及延脑5.重金属重金属：砷砷、汞、铅汞、铅砒石成分为三氧化二砷，雄黄含硫化砷砒石成分为三氧化二砷，雄黄含硫化砷急性中毒者有口腔、胃肠道黏膜水肿、出血、坏死急性中毒者有口腔、胃肠道黏膜水肿、出血、坏死、血压降低

14、血压降低、肝脏萎缩肝脏萎缩、中枢神经损害以及心肾的严重损害中枢神经损害以及心肾的严重损害水银、轻粉、朱砂等含汞类中药，水银、轻粉、朱砂等含汞类中药，具具刺激和腐蚀作用，并能刺激和腐蚀作用，并能抑制多种酶的活性抑制多种酶的活性二、毒性表现多样二、毒性表现多样1.心血管系统心血管系统心悸、胸闷、发绀、心动过速、心动过缓、心律失常、心悸、胸闷、发绀、心动过速、心动过缓、心律失常、传导阻滞、血压升高或下降、循环衰竭死亡等传导阻滞、血压升高或下降、循环衰竭死亡等 含强心苷的药物如万年青、夹竹桃、蟾酥含强心苷的药物如万年青、夹竹桃、蟾酥抑制抑制Na+,K+-ATP酶的活性，使心肌细胞大量失钾，酶的活性，使

15、心肌细胞大量失钾，提高心肌的兴奋提高心肌的兴奋性和自律性性和自律性2.呼吸系统呼吸系统胸闷、咳嗽咯血、呼吸困难、哮喘、急性肺水肿、呼吸胸闷、咳嗽咯血、呼吸困难、哮喘、急性肺水肿、呼吸肌麻痹或呼吸衰竭，甚至窒息死亡等肌麻痹或呼吸衰竭，甚至窒息死亡等 天花粉、瓜蒂、藜芦、乌头、半夏，双黄连针剂等天花粉、瓜蒂、藜芦、乌头、半夏，双黄连针剂等：上呼吸道急性炎症上呼吸道急性炎症3.神经系统神经系统昏迷、知觉麻痹、四肢麻木、肌肉麻痹、四肢无力、共济昏迷、知觉麻痹、四肢麻木、肌肉麻痹、四肢无力、共济失调、牙关紧闭、抽搐、惊厥、记忆障碍、瞳孔缩小或散大、失调、牙关紧闭、抽搐、惊厥、记忆障碍、瞳孔缩小或散大、阵

16、发性痉挛、强直性痉挛、脑水肿，甚至死亡等阵发性痉挛、强直性痉挛、脑水肿，甚至死亡等 附子、洋金花、火麻仁、骨碎补、樟脑附子、洋金花、火麻仁、骨碎补、樟脑：精神异常精神异常4.消化系统消化系统恶心、呕吐、食欲不振、口腔粘膜水肿，糜烂或出血、食恶心、呕吐、食欲不振、口腔粘膜水肿，糜烂或出血、食管烧灼疼痛、腹胀、腹痛、腹泻、二便出血、便秘、消化道管烧灼疼痛、腹胀、腹痛、腹泻、二便出血、便秘、消化道出血、黄疸、肝肿大、肝功能损害，中毒性肝炎、肝细胞坏出血、黄疸、肝肿大、肝功能损害，中毒性肝炎、肝细胞坏死，甚至死亡等死，甚至死亡等 黄芩、芒硝黄芩、芒硝：胃部不适胃部不适 鸦胆子、苦参、生大黄鸦胆子、苦参

17、、生大黄：呕吐呕吐 独活独活（花椒毒素花椒毒素）、青黛、青黛（靛玉红靛玉红）：）：肝脏损害肝脏损害正常正常病理病理5.泌尿系统泌尿系统洋金花、大戟、甘遂、斑蝥、雷公藤、甘草等洋金花、大戟、甘遂、斑蝥、雷公藤、甘草等：腰痛、浮肿、尿频、尿急、尿痛、尿少、尿闭腰痛、浮肿、尿频、尿急、尿痛、尿少、尿闭、尿毒症、急性肾功能衰竭，甚至死亡。、尿毒症、急性肾功能衰竭，甚至死亡。6.造血系统造血系统洋金花、芫花、斑蝥等洋金花、芫花、斑蝥等：白细胞减少、粒细胞缺乏、溶血性贫血、再生障白细胞减少、粒细胞缺乏、溶血性贫血、再生障碍性贫血、紫癜、变性血红蛋白症，甚至死亡等碍性贫血、紫癜、变性血红蛋白症，甚至死亡等7

18、.生殖系统生殖系统天花粉蛋白注射液、月见草油胶囊、刺五加注射液天花粉蛋白注射液、月见草油胶囊、刺五加注射液、复方青黛片、速效伤风胶囊、红花油等、复方青黛片、速效伤风胶囊、红花油等闭经、月经不调、性功能障碍、早产、流产闭经、月经不调、性功能障碍、早产、流产三、毒性可以控制三、毒性可以控制1.选用正品药材选用正品药材四川、陕西、湖北、重庆、云南五个产地附子的毒性：四川、陕西、湖北、重庆、云南五个产地附子的毒性：云南附子的毒性是川产附子毒性的云南附子的毒性是川产附子毒性的18倍倍2.依法炮制依法炮制 生附子、盐附子的酯性生物碱、乌头碱含量较高，毒性大生附子、盐附子的酯性生物碱、乌头碱含量较高，毒性大

19、 白附片、黑顺片等炮制品种，毒性明显减轻白附片、黑顺片等炮制品种，毒性明显减轻3.对证用药对证用药附子功效：回阳救逆、补火助阳、散寒除湿止痛附子功效：回阳救逆、补火助阳、散寒除湿止痛合理的病证模型：肾阳虚证、虚寒证动物模型合理的病证模型：肾阳虚证、虚寒证动物模型4.合理配伍合理配伍附子配甘草、附子配干姜、附子配人参：附子配甘草、附子配干姜、附子配人参：能减少酯性生物碱，降低毒性，增加疗效能减少酯性生物碱，降低毒性，增加疗效5.掌握煎服方法掌握煎服方法生附子生附子、白附片、黑顺片不同煎煮时间的毒性、白附片、黑顺片不同煎煮时间的毒性与酯性生物碱和总碱的含量成正相关与酯性生物碱和总碱的含量成正相关3

20、 3中药毒理学研究方法中药毒理学研究方法1.急性毒性实验急性毒性实验1次或次或24h内多次给予动物受试药物后，短期内多次给予动物受试药物后，短期（最长到最长到14天天）内观察受试药物所产生的毒性反应及动物死亡状况内观察受试药物所产生的毒性反应及动物死亡状况目的目的：初步估计毒性大小初步估计毒性大小提供可能的毒性靶器官及可能死亡原因的信息提供可能的毒性靶器官及可能死亡原因的信息提示在后续试验中需要重点观察的指标信息提示在后续试验中需要重点观察的指标信息为长期毒性试验剂量设计提供重要的参考依据为长期毒性试验剂量设计提供重要的参考依据为临床用药的安全及监测提供依据为临床用药的安全及监测提供依据减少试

21、验中的风险减少试验中的风险方法：方法：LD50法、最大耐受量法和最大给药量法、最大耐受量法和最大给药量一、毒理学实验一、毒理学实验2.长期毒性实验长期毒性实验 长期、反复给予受试药长期、反复给予受试药，长期观察实验动物所表现的长期观察实验动物所表现的毒性特征。毒性特征。目的目的：(1)预测受试物可能引起的临床不良反预测受试物可能引起的临床不良反应应(2)推测受试物重复给药的临床毒性靶器官或靶组织，为临床推测受试物重复给药的临床毒性靶器官或靶组织，为临床安全用药的剂量设置提供参考依据安全用药的剂量设置提供参考依据(3)预测临床实验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围预测临床实验的起始剂量和重复用药

22、的安全剂量范围(4)提示临床实验中需重点监测的生理生化指标提示临床实验中需重点监测的生理生化指标常用动物常用动物：大鼠、犬、家兔和豚鼠，特别需要也可用猴大鼠、犬、家兔和豚鼠，特别需要也可用猴组别：组别：至少应设至少应设3个剂量组个剂量组和溶媒或赋形剂对照组和溶媒或赋形剂对照组必要时还需设立空白对照组和必要时还需设立空白对照组和/或阳性对照组或阳性对照组给药途径给药途径：一般要求与临床拟用途径一致一般要求与临床拟用途径一致剂量剂量设计设计：高剂量高剂量：使动物出现明显毒性或严重的毒性反应或使动物出现明显毒性或严重的毒性反应或个别动物出现死亡个别动物出现死亡中剂量中剂量：使动物出现轻微的或中等程度

23、的毒性反应使动物出现轻微的或中等程度的毒性反应且其剂量在高、低剂量之间并与二者成倍且其剂量在高、低剂量之间并与二者成倍数关系数关系低剂量低剂量：应高于药效学试验的最佳有效剂量且动物应高于药效学试验的最佳有效剂量且动物不出现毒性反应的原则不出现毒性反应的原则实验期实验期限：限：临床疗程临床疗程 试验给药期限试验给药期限啮齿类动物啮齿类动物 非啮齿类动物非啮齿类动物能支持临床能支持临床研究阶段研究阶段单次给药单次给药2周周2周周I期、期、II期、期、III期期2周周1个月个月1个月个月I期、期、II期、期、III期期2周周*1个月个月1个月个月I期期1个月个月1个月个月1个月个月II期期 3个月个

24、月3个月个月III期期3个月个月3个月个月3个月个月II期期 6个月个月6个月个月III期期6个月个月6个月个月6个月个月II期期 6个月个月9个月个月III期期6个月个月6个月个月9个月个月II期期 6个月个月9个月个月III期期观察指标观察指标：一般状况观察一般状况观察 动物外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸、粪便、摄食量、动物外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸、粪便、摄食量、体重、给药局部反应。对非啮齿类动物还应进行体温、眼科检体重、给药局部反应。对非啮齿类动物还应进行体温、眼科检查、尿液检查、心电图检查等查、尿液检查、心电图检查等检测指标检测指标 连续给药时间连续给药时间3个月，每组大

25、鼠个月，每组大鼠20只，雌雄各半：只，雌雄各半：a.实验结束后实验结束后各组剖杀各组剖杀1/2大鼠，雌雄各半大鼠，雌雄各半 b.停药停药2-4周后，另周后，另1/2大鼠做恢复期检查大鼠做恢复期检查 连续给药时间连续给药时间6个月，每组大鼠个月，每组大鼠40只，雌雄各半：只，雌雄各半：a.实验中期，实验中期，各组剖杀各组剖杀1/4大鼠，雌雄各半大鼠，雌雄各半 b.实验结束后实验结束后各组剖杀各组剖杀2/4大鼠，雌雄各半大鼠，雌雄各半 c.停药停药2-4周后，周后，余余1/4大鼠做恢复期检查大鼠做恢复期检查（1）血液学指标：）血液学指标：凝血凝血酶原时间酶原时间、红细胞及血小板计、红细胞及血小板计

26、 数、白细胞计数及分类、网织红细数、白细胞计数及分类、网织红细 胞计数胞计数、血红蛋白等血红蛋白等（2）血液生化指标：）血液生化指标：ALT、AST、AKP、TBIL、CHOL、TP、ALB、Urea、Cr、UA、BUN、Glu、G、A/G、电解质电解质等等（3）系统尸解及病理组织学检查）系统尸解及病理组织学检查A.肉眼观察肉眼观察 各主要脏器色泽、质地、肿块及空腹脏器粘膜情况等各主要脏器色泽、质地、肿块及空腹脏器粘膜情况等B.脏器称重和脏器系数脏器称重和脏器系数 心、肝、脾、肺、肾、脑、胸腺、肾上腺、睾丸、心、肝、脾、肺、肾、脑、胸腺、肾上腺、睾丸、附睾、卵巢、子宫等称重并计算其脏器系数附睾

27、、卵巢、子宫等称重并计算其脏器系数 C.病理组织学检查病理组织学检查 心、肝、脾、肺、肾、胃、十二指肠、回肠、结肠、胰心、肝、脾、肺、肾、胃、十二指肠、回肠、结肠、胰 腺、甲状腺、肾上腺、胸腺、脑、脊髓、视神经、脑垂体、腺、甲状腺、肾上腺、胸腺、脑、脊髓、视神经、脑垂体、淋巴结、膀胱、前列腺、睾丸、附睾、卵巢、子宫、胸骨及淋巴结、膀胱、前列腺、睾丸、附睾、卵巢、子宫、胸骨及 骨髓等进行病理组织学检查骨髓等进行病理组织学检查3.局部毒性实验局部毒性实验 内容：内容：刺激性实验、皮肤过敏性实验、溶血性实验、刺激性实验、皮肤过敏性实验、溶血性实验、过敏性实验、光敏性实验等过敏性实验、光敏性实验等刺激

28、性实验刺激性实验是考察动物的血管、肌肉、皮肤、粘膜及眼等部位接触受是考察动物的血管、肌肉、皮肤、粘膜及眼等部位接触受试物后是否引起红肿、充血、渗出、变性、坏死或结膜充血、试物后是否引起红肿、充血、渗出、变性、坏死或结膜充血、水肿及分泌物增多等局部反应水肿及分泌物增多等局部反应有有血管刺激性、肌肉刺激性、皮肤刺激性、眼刺激性、肠粘血管刺激性、肌肉刺激性、皮肤刺激性、眼刺激性、肠粘膜刺激性和子宫粘膜刺激性等实验膜刺激性和子宫粘膜刺激性等实验皮肤过敏性实验皮肤过敏性实验 是观察外用中药较长时间接触皮肤后，对机体是否产生如红是观察外用中药较长时间接触皮肤后，对机体是否产生如红斑、丘疹、瘙痒等过敏性反应

29、的试验方法斑、丘疹、瘙痒等过敏性反应的试验方法皮肤光敏性实验皮肤光敏性实验 主要用于预测皮肤外用中药对人类的光敏性危险发生率，分主要用于预测皮肤外用中药对人类的光敏性危险发生率，分为皮肤光敏实验和光毒性实验为皮肤光敏实验和光毒性实验2种种溶血性实验溶血性实验是指观察受试物是否引起溶血和红是指观察受试物是否引起溶血和红细胞凝集的反应，体外溶血性实验是细胞凝集的反应，体外溶血性实验是评价中药有无溶血作用的常用方法，评价中药有无溶血作用的常用方法，但体外实验结果易致假阳性，故实验但体外实验结果易致假阳性，故实验结果仅供参考结果仅供参考 4.一般药理实验一般药理实验是指除受试物主要药效学以外是指除受试

30、物主要药效学以外广泛的药理作用广泛的药理作用研究研究是在一次性给予动物试验药物后观察其对动物是在一次性给予动物试验药物后观察其对动物 中枢神经、心血管中枢神经、心血管、呼吸呼吸等系统的影响研究等系统的影响研究目的目的：确定可能关系到人的安全性的非期望出现的药物效应确定可能关系到人的安全性的非期望出现的药物效应评价受试药评价受试药的的不良反应及病理生理作用不良反应及病理生理作用推测药物导致不良反应的作用机制推测药物导致不良反应的作用机制为临床研究和安全用药提供信息为临床研究和安全用药提供信息为长期毒性试验设计和开发新的适应症提供参考为长期毒性试验设计和开发新的适应症提供参考5.特殊毒性实验特殊毒

31、性实验 致突变、致畸、致癌实验致突变、致畸、致癌实验 目的目的：证实受试药物有无证实受试药物有无“三致三致”，为临床该药，为临床该药的受试人群提供参考信息，降低临床风险的受试人群提供参考信息，降低临床风险致突变研究方法致突变研究方法：遗传基因突变实验遗传基因突变实验染色体畸变实验染色体畸变实验DNA损伤实验损伤实验生殖毒性实验生殖毒性实验：一般生殖毒性一般生殖毒性致畸敏感期生殖毒性致畸敏感期生殖毒性围产期生殖毒性围产期生殖毒性致癌实验致癌实验：有效成分、中药新药材、中药材新的药有效成分、中药新药材、中药材新的药用部位、无法定标准的中药材代用品用部位、无法定标准的中药材代用品、含有与已知含有与已

32、知致癌物有关、代谢产物与已知致癌物质相似的成分致癌物有关、代谢产物与已知致癌物质相似的成分二、毒作用机制研究二、毒作用机制研究1.中药毒性物质在生物体内的中药毒性物质在生物体内的生物转运与生物转化生物转运与生物转化2.中药毒性物质的毒作用机理中药毒性物质的毒作用机理（1）终毒物）终毒物 是指与内源靶分子（如受体、酶、是指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋、微丝蛋白、脂质）相互作用或严重地改变生物学（微）环白、脂质）相互作用或严重地改变生物学（微）环境，使整体性结构和（或）功能改变而表现出毒性境，使整体性结构和（或）功能改变而表现出毒性作用的物质作用的物质 终毒物可为机体所暴露的终毒物可为

33、机体所暴露的：原化学物原化学物（母体化合物）（母体化合物）代谢产物代谢产物 内源性分子内源性分子（2）毒性物质的毒作用主要机制）毒性物质的毒作用主要机制 基因表达调节障碍基因表达调节障碍：转录调节障碍转录调节障碍 信号转导调节障碍信号转导调节障碍 细胞外信号分子变化细胞外信号分子变化细胞瞬息活动的调节障碍细胞瞬息活动的调节障碍：细胞内钙稳态的失调细胞内钙稳态的失调（3）机体内生物大分子氧化损伤）机体内生物大分子氧化损伤 自由基造成自由基造成的的毒性作用毒性作用（4）毒性物质与细胞大分子的共价结合）毒性物质与细胞大分子的共价结合 毒性物质或其活性代谢产物可以与机体的核酸、毒性物质或其活性代谢产物

34、可以与机体的核酸、蛋白质等重要大分子发生共价结合，从而改变蛋白质等重要大分子发生共价结合，从而改变其化学结构或生物学功能其化学结构或生物学功能三、评价分析与管理三、评价分析与管理毒理学安全性评价程序毒理学安全性评价程序：采：采用分阶段进行的原则用分阶段进行的原则不同阶段的毒理学试验项目不同阶段的毒理学试验项目 第一阶段第一阶段-急性毒性试验和局部毒性试验急性毒性试验和局部毒性试验第二阶段第二阶段-重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验第三阶段第三阶段-亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验第四阶段第四阶

35、段-慢性毒性试验和致癌试验慢性毒性试验和致癌试验毒理学危险性分析毒理学危险性分析：是指对机体、系统或人群可能暴露于某一危害的控制过程是指对机体、系统或人群可能暴露于某一危害的控制过程有：有：危险度评定、危险性管理、危险性交流危险度评定、危险性管理、危险性交流按照管理毒理学的要求，作好以下工作：按照管理毒理学的要求，作好以下工作：(1)良好实验室工作规范（良好实验室工作规范（GLP）(2)动物保护与动物保护与3Rs原则原则，对实验动物实施人道主义，对实验动物实施人道主义管理，即安死术、仁慈终点和管理，即安死术、仁慈终点和3Rs原则原则3Rs原则是指原则是指Replacement 替代替代Reduction减少减少Refinement优化优化(3)人体医学科学研究的伦理学要求人体医学科学研究的伦理学要求，涉及人体试，涉及人体试验者，应当遵循验者，应当遵循下列原则：下列原则：赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言人体生物医学研究国际伦理指南人体生物医学研究国际伦理指南药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范建立伦理审查委员会和知情同意原则建立伦理审查委员会和知情同意原则 学习要点学习要点1.中药不良反应有哪些？中药不良反应有哪些？药药物毒性的常用指物毒性的常用指 标标是什么？是什么？2.中药毒理学的基本特点中药毒理学的基本特点3.中药毒理学研究方法中药毒理学研究方法4.GLP、3Rs原则原则