药品生产工艺验证 清洁验证与工艺核查培训分享.ppt

1、药品生产工艺与清洁程序研究、验证、药品生产工艺与清洁程序研究、验证、变更实施策略培训分享变更实施策略培训分享参加培训者：参加培训者：*培训日期：培训日期：*培训地点：培训地点：*培训内容培训内容 第一章：工艺验证第一章：工艺验证 第二章：清洁验证第二章：清洁验证 第三章：工艺核查第三章：工艺核查第一章第一章 工艺验证工艺验证第一节：第一节：FDA/欧盟欧盟/WHO/中国工艺验证法规指南的解读和比较中国工艺验证法规指南的解读和比较第二节：传统工艺验证与现代工艺验证的特点与区别第二节：传统工艺验证与现代工艺验证的特点与区别第三节：如何将传统工艺验证与现代工艺验证有机结合第三节：如何将传统工艺验证与

2、现代工艺验证有机结合第四节：工艺验证的批量、批次和取样计划的确定第四节：工艺验证的批量、批次和取样计划的确定第五节：如何实施持续工艺确认（策略与要点）第五节：如何实施持续工艺确认（策略与要点）第六节：工艺验证的基本要求和特定要求第六节：工艺验证的基本要求和特定要求第七节：关键质量属性、关键工艺参数与工艺稳定性第七节：关键质量属性、关键工艺参数与工艺稳定性第八节：工艺验证方案、报告和验证批放行第八节：工艺验证方案、报告和验证批放行第九节：工艺验证中的偏差与变更控制第九节：工艺验证中的偏差与变更控制第一节：FDA/欧盟/WHO/中国工艺验证法规指南的解读和比较工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的

3、工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品（中国2010版GMP）收集并评估从工艺设计阶段一直到商业化生产的数据，用这些数据确立科学依据，证明该工艺能够始终如一的生产出优质产品（FDA2011工艺验证指南）证明工艺在所建立的参数范围内能有效和重复生产出符合预期标准和质量属性的医药产品的书面文件（EU2001GMP）证明工艺流程在确定的参数范围内运行，按照预先确定的规范和质量标准，可有效地、重复地生产中间体或原料药的书面文件（PDA TR42蛋白质生产的工艺验证）（Parenteral Drug Association Technical Report No.42）第一节：FDA/欧盟/

4、WHO/中国工艺验证法规指南的解读和比较 FDA工艺验证的不同阶段及相关活动 工艺设计 工艺确认（工艺验证）持续工艺确认（监控及改进）第一节：FDA/欧盟/WHO/中国工艺验证法规指南的解读和比较指南的适用范围：人用药品；兽药；生物和生物技术产品；制剂及API（药物活性成分/原料药）；复合产品（药品和医疗器械）中的药物成分指南的不适用范围：A型添加药物的产品和加药饲料；医疗器械；膳食补充剂；公共卫生服务法361节下的人体器官移植自动化工艺控制系统的验证第一节：FDA/欧盟/WHO/中国工艺验证法规指南的解读和比较 WHO对工艺验证三个阶段第一节：FDA/欧盟/WHO/中国工艺验证法规指南的解读

5、和比较对WHO工艺验证三个阶段的解读第一阶段：工艺设计-1）明确对中试批进行验证工艺验证（中试批至少应为商业批的10%或100000片，选二者中的最大者）。2）本阶段的验证工艺研究批次是否需要三批取决于工艺的复杂性。第二阶段：工艺确认-1）将第二阶段又细分为“工艺确认”与“连续工艺性能确认”。2）DQ、IQ、OQ、PQ在传统工艺验证和持续工艺验证中都适用。第三阶段：持续工艺确认-1）持续工艺确认是指生命周期内维护在“受控”状态。2）在这个阶段强调取样检测与持续改进。3）定期对工艺进行审核评估。第一节：FDA/欧盟/WHO/中国工艺验证法规指南的解读和比较 持续工艺确认持续工艺确认（contin

6、ued process verification）：指用文件证明后续的日常生产工艺仍然处于受控状态（属现代工艺验证第三阶段）。持续工艺确认包括连续监测和评价生产工艺的性能，保持受控状态。连续工艺确认连续工艺确认（continuous process verificiton）：指采用质量源于设计方法研发的药品，利用先进的生产和分析技术（如PAT等）的工艺，其工艺性能可被连续不断地检测和评价。它是传统工艺验证的替代或补充方法。第一节：FDA/欧盟/WHO/中国工艺验证法规指南的解读和比较 FDA/欧盟/WHO/中国对工艺验证的异同（相同点）1）都强调了工艺验证的生命周期和各阶段的质量风险管理；2）

7、FDA/WHO工艺验证分为工艺设计、工艺验证和持续工艺确认三个阶段，而欧盟GMP附件15对工艺设计的理解将作为第二阶段基础，这和FDA工艺验证指南相符，我国没有对工艺设计做明确规定。3）对前验证都指出应优先使用，对同步验证仅在特殊情形下使用，决不能作为常规来使用，四者相同。4）对工艺验证批数的合理性要求也是相同的（质量风险评估），该合理性包括如工艺变量、工艺复杂性及工艺经验。5）对工艺验证的统计学方法和分析也是相同的，都提到了PAT（过程分析技术）、多变量的统计过程控制（SPC）、工艺偏离和工艺能力的统计学方法、工艺稳定性和工艺能力的测量/评估方法和趋势分析方法。第一节：FDA/欧盟/WHO/

8、中国工艺验证法规指南的解读和比较 FDA/欧盟/WHO/中国对工艺验证的异同（不同点）1）中国和欧盟的GMP附录要求在验证方案中列出非关键质量属性和非关键工艺参数，而FDA工艺验证指南只要求关键质量属性和关键工艺参数。2）中国、欧盟和WHO的工艺验证要求传统方法至少要3批，而FDA工艺验证指南不再提具体批数。3）欧盟/WHO都提到传统验证方法、而FDA工艺验证指南和中国确认与验证没有提传统工艺验证方法。4）中国和WHO的GMP中包括工艺再验证，但是FDA和欧盟的GMP并没有提到工艺再验证。5）FDA/WHO/中国关于工艺验证生命周期第三阶段（持续工艺确认）的取样与第二阶段相比应取样更多，应有足

9、够的数据来评估现有的可变性。而欧盟GMP附录15没有对持续工艺确认需增加样品数量。GMP附件2 确认与验证 第二十五条 工艺验证方案应当至少包括以下内容：（一）工艺的简短描述（包括批量等）；（二）关键质量属性的概述及可接受限度；（三）关键工艺参数的概述及其范围；（四）应当进行验证的其他质量属性和工艺参数的概述；（五）所要使用的主要的设备、设施清单以及它们的校准状态；（六）成品放行的质量标准；（七）相应的检验方法清单；（八）中间控制参数及其范围；（九）拟进行的额外试验，以及测试项目的可接受标准，和已验证的用于测试的分析方法；（十）取样方法及计划；（十一）记录和评估结果的方法（包括偏差处理）；（十

10、二）职能部门和职责；（十三）建议的时间进度表。第二节：传统工艺验证与现代工第二节：传统工艺验证与现代工艺验证的特点与区别艺验证的特点与区别传统工艺验证方法：包括前验证和同步验证，回顾性验证不再可接受。同步验证仅在极个别情况下可以使用（可导致药物短缺、市场需求极小无法连续验证批次生产等），决不能作为常规方法使用。现代工艺验证方法：现代工艺验证方法：分为工艺设计、工分为工艺设计、工艺确认和持续工艺艺确认和持续工艺确认三个阶段，这确认三个阶段，这里的工艺确认相当里的工艺确认相当于过去我们理解的于过去我们理解的工艺验证工艺验证第二节：传统工艺验证与现代工第二节：传统工艺验证与现代工艺验证的特点与区别艺

11、验证的特点与区别 现代工艺验证工艺形成工艺确认工艺保持阶段一工艺设计阶段二工艺确认阶段三持续工艺确认用持续工艺验证代替固定期的再验证，不是做三批就完事了，需保持工艺的验证状态。用持续工艺验证代替固定期的再验证，不是做三批就完事了，需保持工艺的验证状态。发生重要的变更（主动与被动）要进行变更后的验证（也可能需要回到第一阶段）。发生重要的变更（主动与被动）要进行变更后的验证（也可能需要回到第一阶段）。第二节：传统工艺验证与现代工第二节：传统工艺验证与现代工艺验证的特点与区别艺验证的特点与区别 不同验证阶段的关键点和控制点 工艺设计：能做到顺利放大，工艺可控，质量符合预期要求 工艺确认：能稳定实现商

12、业化生产 持续工艺确认：控制与预防漂移、偏离是持续工艺确认的目的第二节：传统工艺验证与现代工第二节：传统工艺验证与现代工艺验证的特点与区别艺验证的特点与区别 现代工艺验证三阶段：第一阶段：工艺设计：从工艺开发和放大过程中获得知识，从而确定商业生产的工艺。经常运用QbD（质量源于设计）、DOE（试验设计，design of experiment）等方法。第二阶段：工艺确认：分为2a和2b两个子阶段。2a阶段类似于原有概念的设备设施确认，2b阶段又称为工艺性能验证，类似于原有概念的3批工艺验证。第三阶段：持续工艺确认：分为3a和3b两个子阶段。通过2b后，产品尽管可以投放市场，但对于高风险、工艺能

13、力低的关键工艺参数，需要维持2b阶段的高强度取样（即3a阶段），直到有足够的统计学数据证明变异可控可接受，才能转为正常的取样频率（即3b阶段）。一旦发生重大变更，可能需要回到第一阶段重新开始整个流程。第二节：传统工艺验证与现代工第二节：传统工艺验证与现代工艺验证的特点与区别艺验证的特点与区别取消回顾性工艺验证的理由下列情况FDA会签发警告信：当有下列情况时，对现有工艺进行了回顾性验证：1）当工艺已发生重大变化时；2）当该企业缺少杂质档案数据时；3）反复的批失败是由工艺变化造成时。过去对各种工艺验证方法的允许使用情况验证类型新产品/产品转移现有产品轻微变更重要变更前验证最佳不适用过于严厉最佳同步

14、验证不适用可接受不需要极力推荐回顾性验证不适用不推荐不存在不存在第三节：如何将传统工艺验证与现代工艺验第三节：如何将传统工艺验证与现代工艺验证有机结合证有机结合现代工艺验证和传统工艺验证的通用结合模式1231工艺设计工艺如何形成技术转移工艺确认（前验证或同步验证）工艺如何被确认为可商业化生产工艺商业化生产变更后工艺确认工艺改进持续工艺确认验证状态被保持，若出现飘移或偏离，就需要工艺改进（优化或变更），可能就需要回到第一阶段或第二阶段。已采用传统工艺验证的产品，其后续应进行持续工艺确认。第三节：如何将传统工艺验证与第三节：如何将传统工艺验证与现代工艺验证有机结合现代工艺验证有机结合我国将现代工艺

15、验证和传统工艺验证结合情况我国GMP附件确认与验证，既不提传统工艺验证，也不提现代工艺验证，而是将二者结合起来。第19条：工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。第三节：如何将传统工艺验证与第三节：如何将传统工艺验证与现代工艺验证有机结合现代工艺验证有机结合 我国将现代工艺验证和传统工艺验证结合情况前验证发生变更后验证必要时再验证持续工艺确认141条：采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产

16、工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。142条：当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。144条：确认和验证不是一次性的行为，首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺核操作规程应当定期再验证，确保其能够达到预期结果。139条：企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺进行生产，并保持持续的验证状态。确认与验证附件第二节持续工艺确认，27-30条。我国GMP对工艺验证只包括FDA

17、和欧盟的第二和第三阶段，第二阶段叫工艺验证，不叫工艺确认。第三节：如何将传统工艺验证与第三节：如何将传统工艺验证与现代工艺验证有机结合现代工艺验证有机结合首次验证与前验证1.产品的首次验证应尽可能要使用前验证，特定情况才使用同步验证；2.对于已采用传统工艺验证方法进行首次验证的产品，则需要使用后续生产批次中获得的更多数据，作为持续工艺确认的一部分对初始验证进行补充。3.前验证：适用于新的原料药、制剂的工艺验证和工艺发生主要变更时的验证。前验证前验证首次验证首次验证首次验证是产品引入后的第一次验证，前验证是一种验证方式（是传统工艺验证的一种方式，还有同步验证）。前验证可能是首次验证，也可能是后续

18、进行的工艺验证。例如工艺变更后进行的验证就不是首次验证。第三节：如何将传统工艺验证与第三节：如何将传统工艺验证与现代工艺验证有机结合现代工艺验证有机结合第三节：如何将传统工艺验证与第三节：如何将传统工艺验证与现代工艺验证有机结合现代工艺验证有机结合第三节：如何将传统工艺验证与第三节：如何将传统工艺验证与现代工艺验证有机结合现代工艺验证有机结合 要防止过度或没有约束地使用同步验证同步验证的应用（过去与现在）编号事件描述过去现在1需求很小或每年生产少于3批2生产批量很小的药品，如放射性药品3从前未经验证的遗留工艺过程（但没有重大变更）4已有的、已经验证的工艺过程发生较小的改变时5已验证的工艺在没有

19、变更情况下的周期性再验证6非常低的生产量；非常昂贵；生产周期非常长附件2 第三节第三十一条 在极个别情况下，允许进行同步验证。如因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求量极小而无法连续进行验证批次的生产。第三节：如何将传统工艺验证与第三节：如何将传统工艺验证与现代工艺验证有机结合现代工艺验证有机结合同步验证的其他要求：1.必须证明同步验证决定的合理性，应有书面规定（例如在验证主计划中），并且经过质量负责人的批准。2.因同步验证批次产品的工艺和质量评价尚未全部完成产品即已上市，所以应当增加对验证批次产品的监控。3.已同步验证的产品应有足够的数据支持验证批的产品是均一的，且符合事先确定的接

20、受标准。验证结果与结论应有书面文件，并经质量负责人的批准。4.工艺确认通常应采用前验证的方法，特殊情况下课采用同步验证。5.需要知道在同步验证计划中生产的药品将投放到哪个市场。同步验证通常仅适用于因变更涉及的验证。第三节：如何将传统工艺验证与第三节：如何将传统工艺验证与现代工艺验证有机结合现代工艺验证有机结合 工艺再验证的把握时机与要点-下列情况可能需要再验证：1.法规强制要求时（144条 确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应该根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果）；2.产品质量回顾分析确认需要的再验证（如重

21、复发生的无原因的产品质量偏差等）；3.SOP规定一定周期需要再验证（例如本公司2年）；4.风险评估认为必要时（用统计工具或处于验证状态边缘）；5.反复出现的不良工艺趋势或IPC偏差（过程控制）、产品质量问题或超标结果（这些情况下应先确定并消除引起质量问题的原因，纠正后再进行再验证）；6.异常情况（例如在内审中或工艺数据趋势分析中发现）第三节：如何将传统工艺验证与第三节：如何将传统工艺验证与现代工艺验证有机结合现代工艺验证有机结合 重大变更后的验证 1.重要变更的再验证-至少应考虑到官方注册要求的变更审批的要求情况（中国GMP第142条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材

22、料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准）2.原料药变更或关键起始物料的变更；3.与药品直接接触的包材的变更（例如塑料代替玻璃）；4.设备变更；5.工艺或关键工艺参数的变更和分析方法的变更；6.生产区域或公用系统的重要变更；7.扩大或减小生产批量超出法规或SOP要求时；8.产品从一个工厂或建筑转移到其他工厂或建筑时。第三节：如何将传统工艺验证与第三节：如何将传统工艺验证与现代工艺验证有机结合现代工艺验证有机结合 重大变更后的验证需注意的问题 1.优化（工艺）涉及的变更（或修改）可能需要实施额外的工艺设计与工艺确认

23、活动；2.相同设备的替换或相同设备关键部件更换通常不需要工艺验证（WHO工艺验证指南有明确规定）。第四节：工艺验证的批量、批次和第四节：工艺验证的批量、批次和取样计划的确定取样计划的确定 工艺验证的批量和批数 工艺验证的批量通常应与预定的商业批量一致。括号法可用于工艺验证附件2 第二十一条 采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。矩阵法也可用于工艺验证第四节：工艺验证的批量、批次第四节：工艺验证的批量、批次和取样计划的确定和取样计划

24、的确定 取样计划 工艺验证中取样计划（包括检测项目和频率）通常应多于日常生产中的取样计划 验证期间，生产各个阶段应当进行密集的检测/监测。持续工艺确认期间的取样计划是否需要多于日常生产中的取样计划需要根据产品类型与工艺特点加以考虑。第四节：工艺验证的批量、批次第四节：工艺验证的批量、批次和取样计划的确定和取样计划的确定 取样计划 1.工艺性能确认（PPQ）我们简称为工艺确认，会有一个更高标准的取样，额外测试以及更严格的检查。检查和检测的水平应足以确认在加工产品的质量均一性。2.取样计划：在工艺确认中，每个单元操作的取样计划，包括取样点、样本数量（足够）、取样频率，以便提供充分的批内和批间质量统

25、计的依据。3.工艺验证过程中所涉及的取样应按照书面的取样计划执行，其中应包括取样时间、方法、人员、工具、取样位置、取样数量等。4.取样计划：凡是取样程序中没有详细规定取样标准、方法和要求的，原则上都应制定取样计划。取样计划的形式可多样化。可以是取样程序的附件；可以放在产品检验规程汇总，也可以放在验证方案中（例如某保持时间研究方案），也可以按类别形成单独的取样计划（水系统取样计划）等。5.对于设备确认和工艺验证的取样，清洁验证时的取样，研究性取样，如果取样方法和要求与通用取样方法和要求不一致时，要制定专门的取样计划或取样方案。6.调查性取样如果有特殊要求，应在调查方案中明确说明，否则取样按通用取

26、样规程实施。第五节：如何实施持续工艺确认第五节：如何实施持续工艺确认（策略与要点）（策略与要点）持续工艺确认要求：1.应对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。2.应对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。3.按批准方案或其他等同文件进行，并根据获得的结果形成报告。第五节：如何实施持续工艺确认第五节：如何实施持续工艺确认（策略与要点）（策略与要点）持续工艺确认输出结果异常时的处理原则正常处于边缘线偏离持续工艺确认能准确监测是否保持在工艺验证状态若发现了偏离验证状态（需要优化或变更）根据风险，综合评估后决策（例如增加频繁监测）第五节：如何实施持续

27、工艺确认第五节：如何实施持续工艺确认（策略与要点）（策略与要点）持续工艺确认的策略与要点 1.持续工艺确认是传统工艺验证的替代和完善。它可能会广泛使用在位监控（in-line）、在线监控（online）和离线监控（at-line）手段来评估工艺性能。2.持续工艺确认至关重要的是要有一个或多个系统，用来探测所设计工艺的正常波动或漂移和探测工艺的异常波动或漂移。并建立适当的检测、控制和缓和战略，以及适当的报警与行动限度。3.期间所收集的信息应能证明产品的关键质量属性在整个工艺过程中处于受控状态，能评估工艺的稳定性与工艺能力。4.建议由统计专家或经过充分培训的人员来开发制定用于衡量与评价工艺稳定和工

28、艺能力的数据收集方案、统计方法和程序。第五节：如何实施持续工艺确认第五节：如何实施持续工艺确认（策略与要点）（策略与要点）持续工艺确认的策略与要点 5.建议这些数据应进行趋势统计并由经过培训的人员进行审核，并经质量部门审核和批准。6.持续工艺确认程序应说明如何进行趋势分析和计算，探测工艺波动或漂移、偏离。7.建议生产企业使用任何恰当和可行的定量的、统计的方法，许多统计工具和技术，可定性或定量的探测漂移，识别漂移，并确定其根本原因。8.详细检查批内和批间的变异，可作为持续工艺确认评估的方法之一。9.在工艺确认阶段完成后，对工艺参数和质量属性进行持续监测和/或取样，直到获得足够数据（一定批数）用以

29、评估显著性漂移。10.持续工艺确认出现异常时的处理原则-多次出现工艺监测异常，可能要返回到现代工艺验证的第一阶段或变更工艺后进行第二阶段的工艺确认。第五节：如何实施持续工艺确认第五节：如何实施持续工艺确认（策略与要点）（策略与要点）持续工艺确认的策略与要点 11.某些变更后没有进行工艺验证的情况需要加强监测。12.对认知度成熟的产品，可用产品年报的形式实施持续工艺确认（二合一）。13.新产品，必需增加持续的取样检测（增加取样检测项目和频率），这取决于产品的工艺复杂性、工艺一致性、自动化的程度。14.若多次因工艺漂移而失控，说明过去的控制策略无效。15.好的工艺设计与开发应该能预见重要的变异来源

30、，并建立适当的检测、控制或缓和战略，以及适当的报警与行动限度。第五节：如何实施持续工艺确认第五节：如何实施持续工艺确认（策略与要点）（策略与要点）持续工艺确认的策略与要点16.对工艺漂移、偏离进行定期的评估，可能会对取样和/检测做出相应的调整。17.漂移、偏离也可通过评估缺陷投诉、OOS（检查结果偏差）数据、工艺偏差报告、工艺收率变异、批记录、到货原料记录以及不良反应事件记录发现。18.鼓励发现问题及时报告，建议质量部门与操作者共同评估数据。讨论可能的工艺趋势或变异，并协调生产制定纠正或后续行动。19.本阶段收集到的数据可以为工艺改进和优化提供思路，比如通过改变操作条件（范围与控制点）、工艺控

31、制、成分或中间物料特性，来改进优化工艺。第五节：如何实施持续工艺确认第五节：如何实施持续工艺确认（策略与要点）（策略与要点）问题：持续工艺验证与产品周期性回顾的异同？回答：1.同样是收集数据，前者是自动的、动态的，后者是被动的、过去的 2.前者可能发现问题早，后者可能一年后才发现问题 3.前者可能有额外的检测或增加检测频率，后者没有额外的检测或不增加检测频率。第五节：如何实施持续工艺确认第五节：如何实施持续工艺确认（策略与要点）（策略与要点）验证状态保持的主要手段有：预防性维护保养（设备）校验（设备）变更控制（质量保证）生产过程控制（物料采购、生产管理、质量控制）产品年度回顾（质量保证）产品趋

32、势分析（QA+QC）纠正措施和预防措施（CAPA）再验证管理（质量保证、验证管理）持续工艺验证方案举例：第六节：工艺验证的基本要求和第六节：工艺验证的基本要求和特定要求特定要求 工艺验证和药品质量 1.产品质量、安全性和有效性是由设计而得或需融入产品中（设计、生产与控制）2.仅对中控和成品进行监控或检测，质量是不能得到充分保证的 3.对每一步的生产工艺进行控制，以确保成品符合所有质量属性，包括质量标准第六节：工艺验证的基本要求和第六节：工艺验证的基本要求和特定要求特定要求第六节：工艺验证的基本要求和第六节：工艺验证的基本要求和特定要求特定要求 工艺验证前需要完成的工作:1.所有前期确认都已完成

33、，如设备确认，公用系统确认合格；2.各种批准的生产工艺文件都已具备，如经审核的批生产记录，工艺验证方案等；3.质量标准、成品和中间控制程序、取样计划（包括取样位置和取样量）已批准；4.分析方法经过验证或确认；5.关键起始物料和包装材料的供应商应在工艺验证批次生产前得到确认；6.参与工艺验证的人员经过适当的培训。第六节：工艺验证的基本要求和第六节：工艺验证的基本要求和特定要求特定要求工艺验证时的范围比商业化生产时的范围宽第七节：关键质量属性、关键工第七节：关键质量属性、关键工艺参数与工艺稳定性艺参数与工艺稳定性1.关键质量属性（CQA）：经评价有可能影响产品质量或工艺有效性的属性或特征。2.关键

34、工艺参数（CPP）：经评估有可能影响产品质量或工艺有效性的工艺参数。简单来说就是影响药品关键质量属性的工艺参数。3.先找出关键质量属性-再找出影响关键质量属性的关键工艺参数-再找出控制关键工艺参数的设计空间或控制范围。第七节：关键质量属性、关键工第七节：关键质量属性、关键工艺参数与工艺稳定性艺参数与工艺稳定性第七节：关键质量属性、关键工第七节：关键质量属性、关键工艺参数与工艺稳定性艺参数与工艺稳定性第七节：关键质量属性、关键工第七节：关键质量属性、关键工艺参数与工艺稳定性艺参数与工艺稳定性 如何确认关键工艺参数 1.鉴定“关键工艺参数”并明确它们的目标范围及可接受范围属于产品风险分析工作中的一

35、部分。2.在对“关键工艺参数”进行鉴别之前，有必要将整个工艺分解成不同的多个定义的工艺步骤。这样做的目的是，可以通过检测每个工艺步骤的结果，分别评估每个关键参数对产品质量和收率的影响。质量属性工艺步骤工艺参数关键质量属性关键工艺步骤关键工艺参数第七节：关键质量属性、关键工第七节：关键质量属性、关键工艺参数与工艺稳定性艺参数与工艺稳定性第七节：关键质量属性、关键工第七节：关键质量属性、关键工艺参数与工艺稳定性艺参数与工艺稳定性 工艺稳定性与关键质量属性和关键工艺参数的关系：1.关键质量属性数量越少，关键工艺参数数量也越少，那么工艺稳定性也可能越稳定；2.关键质量属性数量越多，关键工艺参数数量也越

36、多，那么工艺稳定性也可能就越差（变异增多，控制难度增大）；3.关键工艺参数范围越窄（越小），工艺稳定性可能就越差；4.关键工艺参数范围越宽（越大），工艺稳定性可能就越好。或者说不影响产品质量的可变参数范围越宽，工艺越稳定。当非常宽时就会从关键工艺采纳数变为非关键工艺参数；5.设计空间越大，工艺稳定性越好；6.评估工艺能力的方法也可用于评估工艺的稳健性。第七节：关键质量属性、关键工第七节：关键质量属性、关键工艺参数与工艺稳定性艺参数与工艺稳定性工艺验证与关键工艺步骤：关键工艺参数存在于关键工艺步骤中，工艺验证的重点应放在关键工艺步骤中。注射剂关键工艺步骤包括？任何改变产品性状的步骤；所有影响产品

37、均一性的步骤；所有影响鉴定、纯度或含量的步骤；延长储存期的步骤.第七节：关键质量属性、关键工第七节：关键质量属性、关键工艺参数与工艺稳定性艺参数与工艺稳定性 关于CQA与CPP的亮点汇总 1.产品质量标准中任何项目都是关键的，哪一个不合格也不能放行，但对生产控制来说，关键不等于CQA，只有那些是易变的，特定的、与工艺稳定性相关的才是CQA。2.CQA和CPP通常由工艺研发提出，但研发不能最终确认CPP的正确性，需要生产、设备和质量一起来共同决定，因这与商业化生产的设备能力有关。3.先识别药品的CQA，然后分析生产过程那些步骤会影响CQA，然后确定CPP。通过工艺验证来证明CPP能否确保CQA，

38、这是一个基本思路。4.在工艺验证之前首先通过CQA分析出会影响其的CPP，通过工艺研究确定CPP的范围，然后通过工艺验证其有效性。因此工艺验证的就是验证CPP的有效性。5.目前注册时就要提供CPP并提供依据，注册批生产时CPP经过验证。第七节：关键质量属性、关键工第七节：关键质量属性、关键工艺参数与工艺稳定性艺参数与工艺稳定性 工艺验证与验证研究（保持时间、有效期）的把握原则 1.能合并进行时，尽可能合并进行；2.不能合并进行时，可单独进行；3.缺少验证研究项目的需要制定方案，以补充验证研究方式进行增补或者其他科学合理的办法。第八节：工艺验证方案、报告和第八节：工艺验证方案、报告和验证批放行验

39、证批放行 工艺验证方案和报告 1.产品类别不同可能工艺验证方案也不同（合成API/发酵API/无菌产品/固体制剂等）2.产品销售国不同，GPM要求也可能不同（WHO、中国、欧盟），应符合各自的要求 3.工艺验证（工艺确认）与持续工艺确认方案可能不同；4.方案不同其验证报告或确认报告也不同。详见法规指南与中国GMP指南等文件的要求。第八节：工艺验证方案、报告和第八节：工艺验证方案、报告和验证批放行验证批放行 验证批放行 1.验证批产品的上市应预先定义（例如在验证方案中明确指出验证批次的放行条件）；2.验证批的生产完全符合GMP要求；3.验证结果符合验证接受标准；4.同步验证中生产的产品如果符合所

40、有验证方案中规定的要求，可以在最终验证报告完成之前放行；5.销售到欧盟的验证批还要经过官方的销售许可或临床试验许可，验证批次产品的上市放行条件应满足EU GMP附件15第5.14的要求。第九节：工艺验证中的偏差与变第九节：工艺验证中的偏差与变更控制更控制 偏差和变更控制 1.工艺验证期间发现的偏差，应进行调查、记录和评估，并由质量负责人批准。工艺验证中的偏差与商业生产期间的偏差处理不同之处？工艺验证中的偏差处理可能会：1）不涉及批产品放行；2）调查可能不涉及到其他产品。3）若文件有明确规定可以简化处理。2.工艺验证中的变更，应经过评估与批准，并记录；3.已验证工艺的变更应进行变更控制。变更控制

41、应包括变更的描述和方案，评估变更对工艺的影响，是否需要再验证。当变更执行时，质量管理部门应采取措施确保完成相关文件的修订。变更实施前，生产/质量管理部门应确保操作人员完成相关培训。清洁验证清洁验证第三章第三章 工艺核查工艺核查 第一节第一节 药企如何对待药企如何对待CFDA下一步的工艺核下一步的工艺核查查 第二节第二节 药企如何对待已上市药品生产工艺药企如何对待已上市药品生产工艺信息登记和填写信息登记和填写第一节第一节 药企如何对待药企如何对待CFDA下一步的工艺下一步的工艺核查核查第一节第一节 药企如何对待药企如何对待CFDA下一步的工艺核查下一步的工艺核查第一节第一节 药企如何对待药企如何对待CFDA下一步的工艺核查下一步的工艺核查第一节第一节 药企如何对待药企如何对待CFDA下一步的工艺核查下一步的工艺核查第一节第一节 药企如何对待药企如何对待CFDA下一步的工艺核查下一步的工艺核查第二节第二节 药企如何对待已上市药品药企如何对待已上市药品生产工艺信息登记和填写生产工艺信息登记和填写1.认真研究和填写上报2.做好已上报数据的备份工作，防止更改3.尽可能有更大更宽的范围4.生产技术部门，质量部门、注册部门应参5.以工艺验证为基础6.以已获得的知识为基础7.区别不同的版本，考虑更新8.及时与监管部门进行沟通