大学精品课件:生产工艺风险评估-HACPP.pptx
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- 大学 精品 课件 生产工艺 风险 评估 HACPP
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1、生产工艺风险评估-HACCP马义岭ISPE C&Q讲师奥星设备与工艺系统事业部 副总经理151 0011 70272/93课程简介3.本课程将以不同药品生产工艺为案例进行说明,并运用头脑风暴的形式进行课堂讨论1.本课程将阐述生产工艺风险评估的法规背景及国际先进理念的要求课程简介2.本课程将对应用HACCP风险管理工具进行生产工艺风险评估的流程进行详细的讲解3/93生产工艺风险评估-HACCP 生产工艺风险评估-HACCP1.法规指南要求2.概述定义4.执行流程5.总结报告6.案例分析3.启动准备4/93法规指南要求-中国药品生产质量管理规范(2010年修订)及附录第二章 质量管理 第四节 质量
2、风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式,对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估,以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。5/93法规指南要求-美国联邦法典 第210&211部分21世纪的制药GMP:一种基于风险的方法工业指南:工艺验证的一般原则和方法生命周期的概念关联了工艺的设计阶段、工艺性能确认阶段和持续工艺确证阶段。支持“质量源于设计(QbD)”引入“过程分析技术(PAT)”6/93美国-工业指南:工艺验证的一般原则和方法工艺开发及设计(
3、技术转移)PV(PPQ)商业化生产(PP&PQMS)根据方法不同适用项目不同确定了预计的可变性定期审核后所得到的信息引入变更/CAPAQC 测试时间/工艺 知识QC Lab 测试水平生命周期中的控制策略是动态的实施PAT监测7/93法规指南要求-欧盟欧盟药品生产质量管理规范(2008年)附录15 确认与验证(2015年10月01日生效)制剂工艺验证指南-监管性递交需提供的信息和数据(2014年08月生效)方法基于来自产品与工艺开发研究,和/或,先前生产经验的知识。不应将工艺验证看作为一次性的事情,工艺验证是一种将产品以及工艺开发、商业生产工艺验证以及日常商业生产中保持工艺处于受控状态联系起来的
4、生命周期的方式。8/93欧盟-制剂工艺验证指南第一阶段:工艺设计第二阶段:工艺确认第三阶段:商业化生产EUGMP&EMA:连续工艺确证EUGMP:进行中工艺确证EMA:传统方法FDA:工艺确认FDA:持续工艺确证FDA:工艺设计EUGMP&EMA:混合方法药物研发指南注(ICHQ8R2/EMEA/CVMP/315/98)9/93法规指南要求-ICHICH Q8 制药开发 陈述了制药开发的目的是“设计符合质量要求的产品及符合重复生产模式的制造工艺”ICH Q9-质量风险管理 描述了质量风险管理的原则ICH Q11-原料药的开发与生产 采用风险管理和基础科学的途径对化学与生物药品进行开发与生产IC
5、H Q10-制药质量体系 描述了基于ISO 概念的有效质量体系的综合方法10/93ICH-质量风险管理Risk ReviewRisk AssessmentRisk EvaluationunacceptableRisk ControlRisk AnalysisRisk ReductionRisk IdentificationReview EventsRisk AcceptanceInitiateQuality Risk Management ProcessOutput/Result of theQuality Risk Management Process Risk Management Too
6、lsRisk Communication11/93ICH-制药质量体系GMP制药开发技术转移研究用产品管理职责 工艺性能和产品质量监控系统纠正措施/预防措施(CA/PA)制度变更管理制度管理评审PQS因素知识管理质量风险管理助推器商业化生产产品终止12/93法规指南要求-PIC/SPIC/S药品监管公约,药品监管合作计划PIC/S GMP PI 007-5 无菌工艺验证PIC/S 质量风险管理PI038-1 质量风险管理的评估协助GMP检验员实施评估行业中QRM监管检查QRM方面应该是所有的GMP检查规划和内容的一个综合部分(包括成品和原料药)13/93法规指南要求-PDAPDA美国注射剂协会
7、第44号技术报告无菌工艺质量风险管理第60号技术报告工艺验证:一个生命周期方式诠释美国食品与药品管理局2011年01月工艺验证:一般原则与惯例 可操作性强14/93PDA-工艺验证:一个生命周期方式 过程管理 知识管理质量管理质量风险管理制药开发技术转移商业化生产产品终止15/93法规指南要求-ISPEISPE国际制药工程协会基准指南5 调试和确认良好实践指南 基于风险的调试和确认基准指南7 基于风险的制药产品生产一个针对交叉污染的风险管理指南16/93ISPE-基于风险的制药产品生产工艺控制操作控制全方位的工程控制程序控制行政控制关注API和药品17/93法规指南要求-WHO技术报告系列 9
8、61 GMP技术报告系列 961 附录7-WHO指南_药品生产中的技术转移技术报告系列 908 HACCP方法根据HACCP的原则所编写、用于保证对生产和供应链中制药产品质量的重要危险的控制的文件。采取所有必要措施来保证符合HACCP计划中所确定的标准并维持这种状态。18/93定义-质量风险管理质量风险管理(Quality Risk Management,QRM):在产品整个生命周期过程中对药品(治疗产品)的质量风险进行评估、控制、交流和审核的系统流程。QRM19/93定义-危害分析和关键控制点(HACCP)Hazard Analysis and Critical Control Points
9、危害分析和关键控制点HACCP关键控制点(CCP):可用于进行控制且对防止或消除制药质量危险或将其降低至可接受水平的步骤。HACCP:是一种系统化,积极主动和预防性地方法用以确保产品的质量,可靠性和安全性。ICH Q9 推荐的风险管理工具需要明确的是这里应用的HACCP不是“HACCP体系”、也不是“HACCP认证”食品安全管理体系20/93概述-突如其来的关键?CTD格式注册文件中要求明确关键步骤和关键工艺参数并对其进行验证技术转移过程中生产人员常常要求技术人员告诉他们那些是关键的?GMP中更是多处提到“关键”:关键人员、关键步骤、关键工艺参数关键无处不在21/93概述-还有哪些关键?关键物
10、料属性关键工艺步骤关键控制点关键质量属性关键工艺参数关键中间控制点关键参数范围关键设备关键部件关键仪表关键区域关键人员关键变更关键偏差关键物料还是无处不在的关键!22/93概述-如何理顺关键?关键关键关键关键物料关键物料属性关键工艺步骤关键控制点关键质量属性关键工艺参数关键中间控制点关键参数范围关键设备关键部件关键仪表关键区域关键人员关键变更关键偏差基于风险评估的结果23/93概述-如何确定关键?是用以识别并处理物理,化学和生物危害相关联的风险当对工艺了解足够全面时非常有助于支持关键控制点的识别促进生产工艺中关键点的监测实施HACCP的目的24/93概述-实施的益处 某工厂对生产全过程进行了关
11、键分析,找到了生产过程中的关键控制点,在关键操作区安装摄像头,并设置监控室,设立专职的监控员对关键区域的关键操作进行视频监控,并随时对不合规操作进行电话提醒纠偏。此措施实施后该工厂因人为差错造成的偏差和不合格等情况大大减少,产品合格率也大幅度提高。25/93概述-如何实施HACCP?实施危害分析定义关键控制点(CCP)建立目标级和关键限度建立CCP监测系统建立更正措施并在CCP超出控制时实施建立确认规程以证明HACCP行之有效对所有规程步骤建立文件并保留记录26/93启动准备-要求针对现状所有信息的分析才能得到一个有意义的风险评估结果组建工艺风险评估团队(SME小组)团队成员应具备与系统、相关
12、控制及客户(内部的和外部的)期望有关的知识要求要求27/93启动准备-SME小组SME:Subject Matter Experts 主题专家是在某一具体领域或区域具有具体专有知识的个人28/93启动准备-SME小组SME3.选择适宜的风险评估工具4.执行风险评估5.审核结果1.规划和定义风险评估策略2.确定可接受标准29/93启动准备-SME小组项目人员QRM负责/风险评估小组主导人验证人员研发专家QA技术转移人员(如适用)QC生产操作人员工程人员供应商(如适用)生产工艺风险评估SME30/93启动准备-SME小组风险评估能力要求矩阵知识成分主导人SME小组 在所用风险评估方法方面的专家级知
13、识X不要求 所涉及工艺的专家级学科知识不要求X 有关ICH Q9原则和组织机构自己的QRM程序的培训XX GMP及相关法规和质量政策的知识XX 对所用质量风险排序的理解XX 对人员直观判断的潜在影响及其应对策略的理解X不要求主导人可由熟知GMP知识和风险评估知识的主题专家担任。31/93启动准备-文件资料详细的文件资料能够有效的支持质量风险管理的执行。资料需求单32/93启动准备-文件资料序号文件名称文件用途1验证主计划(VMP)明确风险评估的策略要求2系统影响性评估(SIA)确认厂房设施、系统、设备的直接影响系统3工艺注册文件保持风险分析与注册工艺的一致性4工艺描述熟悉生产工艺、操作单元、中
14、间控制点,支持工艺风险评估的执行5工艺流程图(PFD)6批记录(如适用)7关键工艺参数(CPP)基于对生产工艺的理解及历史经验8关键质量属性(CQA)基于研发的数据9产品质量标准明确法规的要求10工艺/设备平面布局图生产工艺/设备信息了解11设备清单生产工艺/设备信息了解12自控系统描述(如适用)自控系统信息了解33/93HACCP执行流程风险审核风险评估=H azard Analysis目标级&关键限度不接受风险控制 Critical Control Points定义关键控制点监测CCP系统危害分析证明工艺运行有效 纠正措施启动HACCP输出/结果HACCP描述下的工艺风险管理工具:HACC
15、P 团队的焦点风险交流内部交流利益相关方执行责任:给予地点连带责任责任:接收地点场地变更或是技术转移34/93HACCP执行流程-启动程序在启动风险评估之前应进行以下工作保证在开展任何工作之前所有必要的风险评估规程、模板和培训已经就位保证在评估之前已经具备所有必要的文件管理并规划所有要求的风险评估会议35/93HACCP执行流程-启动程序风险审核风险评估=H azard Analysis目标级&关键限度不接受风险控制 Critical Control Points定义关键控制点监测CCP系统危害分析证明工艺运行有效 纠正措施启动HACCP输出/结果HACCP描述下的工艺风险管理工具:HACCP
16、 团队的焦点风险交流内部交流利益相关方执行责任:给予地点连带责任责任:接收地点场地变更或是技术转移36/93HACCP执行流程-危害分析生产车间消毒剂灭菌设备干热灭菌水预处理纯蒸汽发生器高风险操作区域溶解过滤灌装VHP,EO发生器压缩空气清洗设备蒸汽灭菌最终灭菌冻干机37/93HACCP执行流程-危害分析料机人法环测在产品的生产过程中从六个方面找出可能发生危害的因素38/93HACCP执行流程-危害分析:人员人员新进员工,未经培训或变更人员操作人员培训及工艺要求的理解操作人员的生产量(很忙,无聊)操作人员的能力39/93HACCP执行流程-危害分析:因素危害分析物料储存分发预计用途活动设施设备
17、每一步骤将写出可能引入、增加或控制的潜在的危害(生物、化学和物理)的清单40/93HACCP执行流程-危害分析:原辅料包材安瓿/西林瓶/铝桶/铝箔物料酸液/碱液物料WFI、溶媒起始物料API41/93HACCP执行流程-危害分析:原辅料MSDS(Material Safety Data Sheet)即化学品安全说明书特殊的储存要求:避光、冷藏无菌/非无菌粉体/液体原辅料物理特性和产品的组成:42/93HACCP执行流程-危害分析:生产过程配液过滤灌装灭菌包装43/93HACCP执行流程-危害分析:设施洁净区域控制重叠的工艺流程和转运路线普通区域控制人流、物流合理划分关键区域的独立关键备件的存储
18、区域44/93HACCP执行流程-危害分析:设备性能表面和抛光度工艺设备设计设备设备布局设备知识可操作性45/93HACCP执行流程-危害分析:包装包装工艺包装方式贴签系统喷码系统46/93HACCP执行流程-危害分析:消毒和卫生包材的消毒方式厂房设施的消毒方式人员进入无菌区的消毒方式废弃物的处理生产计划的维护状态时发生 (如:区域“清洁“或“脏”)47/93HACCP执行流程-危害分析:环境生产环境-照度/噪声/温湿度暴露环境-高活性/高致敏性等48/93HACCP执行流程-危害分析相关微生物的残存或繁殖可能发生的危害及其危害健康的严重性毒性,物理或化学试剂的生产或在药品中的残留危害存在的定
19、性和/或定量评估上述内容的引导条件49/93HACCP执行流程-危害分析可能发生的危害影响关键质量属性(CQA)混淆产品暴露滞留50/93HACCP执行流程-危害分析:CQACritical Quality Attribute(CQA):A physical,chemical,biological or microbiological property or characteristic that should be within an appropriate limit,range,or distribution to ensure the desired product quality.关
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