医学精品课件：复件 肿瘤放射治疗学的生物学基础.ppt

1、Radiation therapy肿瘤放射治疗学肿瘤放射治疗学承德医学院附属医院 李青山肿瘤放射生物学基础肿瘤放射生物学基础 1991年，在美国太平洋贝尔电话公司里发生了一件令人难以置信的怪事。该公司的办公楼地层有配电房和电脑显示屏，共有15名职员办公，其中11人先后被查出患有癌症，如此高的发病率使剩下的4个人惶惶不可终日。奇怪的是，在仅有一板之隔的二楼，办公人员却个个生龙活虎。侦破侦破“凶杀案凶杀案”(一一)科技进步使更多电器进入办公室和家庭，工作和生活的效率有了极大的提高。但是，电视机、电脑、电冰箱、复印机、空调、微波炉、手机等在使用过程中会发出各种不同波长的电磁波，包括无线电波、红外线、

2、可见光、紫外线、X射线、r射线等。它们看不见、摸不着、闻不到，却切切实实威胁着人们的健康。电磁辐射扮演了电磁辐射扮演了“杀手杀手”角色角色 如果人长时间处于强电磁波的环境中，就会出现头痛、疲乏、注意力不集中、记忆力减退、睡眠不安等症状，导致心血管疾病加重，消化系统发生障碍，神经系统功能失调等。美国环境保护局研究指出，低频电磁场是患白血病、淋巴肿瘤的诱因，电网上产生的电磁场也许是“未被证明的诱发人类癌症的原因”。动物试验显示，低频电磁波能使鸡和鼠的胚胎，出现相当高的畸形比例，母鼠很容易流产。电磁波的刺激下，人体癌细胞的生长速度要比未受电磁波刺激的癌细胞快23倍。50年代中期，美国好莱坞有一部巨片

3、征服者，刚投放市场，立即引起轰动，获得巨大成功。影片所表现的是成吉思汗征服中亚的历史事件。当时摄制组在外景地圣乔治沙漠紧张地活动了2个月，拍摄了许多精彩镜头。随后他们又用卡车将许多沙子运进了摄影棚，进行内景拍摄。成功后，演员们沉浸在欢乐中。3年后，该片的演员，逐个被癌症夺去生命，到80年代，征服者剧组的220人中竟有91人患上了癌症，其中46人离开了人世。侦破侦破“凶杀案凶杀案”(二二)在50年代，美国正进行原子弹试验，先后共发射了11枚原子弹。原子弹爆炸时产生巨大的蘑菇云，带着大量的放射性物质随风飘到距离原子弹发射场200多千米之外的圣乔治沙漠，使这块人迹罕至的沙漠受到了污染。约翰韦恩领导的

4、摄制组正是在这片被污染的地区中工作了两个多月，而且又把大量被污染的沙土运回摄影棚中，终于酿成了这场悲剧！原因原因 圣乔治沙漠疑案被解开了。它告诫人们，在发展高科技、为人类造福的同时，千万别忘了在这些高科技背后还隐藏着无形的杀手，别忘了这些危险因素对我们生活环境污染污染，否则将酿成一幕幕可怕的悲剧。电离辐射种类及其与物质的相互作用电离辐射种类及其与物质的相互作用 电磁辐射：仅有能量无静止质量。电离辐射 粒子辐射：既有能量又有静止质量电磁辐射：是可以在相垂直的电场和磁场，随时间变化而 交变振荡，形成向前运动的电磁波。如：x射线、r射线均由光子组成。粒子辐射：粒子通过消耗自己的动能把能量传递给其他物

5、 质。如：a 粒子、b粒子、（或电子）、质子、中子等。电磁辐射电磁辐射-波谱波谱 量子能量小于12eV的电磁辐射不足以引起生物体电离，只能使组织分子旋转和颤动，这类不足以导致组织电离的辐射称为非电离辐射。主要包括：可见光线 红外线 射频辐射 激光 紫外线 非电离辐射非电离辐射 (noionizingnoionizing radiation radiation)电磁辐射（electromagnetic radiation)电磁辐射以电磁波的形式在空间向四周辐射传播，具有波的一切特性，波长()、频率(f)和传播速度。频率常用单位为：Hz、kHz、MHz、GHz 1 kHz=1000Hz 1MHz=

6、1000KHz 1GHz=1000MHz电磁辐射（electromagnetic radiation)电磁辐射已成为继水污染、大气污染、噪声污染之后，当今人们生活中的第四大污染。电电磁辐辐射电离辐射电离辐射粒子辐辐射X,射线射线、中子、中子质子、负质子、负电离辐射与非电离辐射电离辐射与非电离辐射当心电磁辐射当心电磁辐射电离辐射电离辐射 凡能使受作用物质发生电离现象的辐射，称电离辐射。来源（ionizing radiation source):自然界(宇宙射线、地壳岩石中的放射性元素)人工辐射源:射线发生装置产生的X射线、射线、射线、射线、中子、质子等。三英里岛核电站2号反应堆发生的放射性物质外

7、泄事故是美国历史上最为严重的核电站事故，尽管此次事故并没有造成人员伤亡。最令人恐怖的十大核事故 在西班牙海岸上空进行加油时，美国一架B-52轰炸机与KC-135加油飞机发生相撞。撞击之后，加油机彻底毁坏，B-52轰炸机惨遭解体，所携带的4枚氢弹“逃离”破裂的机身。其中两枚氢弹的“非核武器”撞地时发生爆炸，致使490英亩(约合2平方公里)的区域被放射性钚污染。搜寻人员在地中海发现了其中一个装置。切尔诺贝利核泄漏事故被称之为历史上最严重的核电站灾难。1986年4月26日早上，切尔诺贝利核电站第4号反应堆发生爆炸，更多爆炸随即发生并引发大火，致使放射性尘降物进入空气中。据悉，此次事故产生的放射性尘降

8、物数量是在广岛投掷的原子弹所释放的400倍。由于舱内起火，美国一架B-52轰炸机的机组人员被迫作出弃机决定，在此之前，他们本可以进行紧急迫降。B-52轰炸机最后撞上格陵兰图勒空军基地附近的海冰，导致所携带的核武器破裂，致使放射性污染物大面积扩散。位于坎伯兰郡附近的一个英国核反应堆石墨堆芯起火酿成核灾难。大火导致大量放射性污染物外泄。此次核灾难是三英里岛核电站事故发生前最为严重的反应堆事故。在巴西的戈亚尼亚，一名垃圾场工人撬开了一个废弃的放疗机，并拆掉了一小块高放射性的氯化铯，灾难就此降临到这座城市，当时共有超过240人受到核辐射。由于被放射性材料的亮绿色蒙骗，孩子们用手接触并涂抹在皮肤上，导致

9、几个街区污染，不得不拆除。这起发生在西伯利亚托木斯克的核事故是由硝酸清洗容器时发生爆炸导致的。爆炸致使托木斯克-7的回收处理设施释放出一个放射性气体云。在符拉迪沃斯托克(K-431核潜艇)补充燃料过程中，E-2级K-431核潜艇发生爆炸，放射性气云进入空中。10名水兵在这起核事故中丧命，另有49人遭受放射性损伤。发生在东京东北部东海村铀回收处理设施的核事故是日本历史上最为严重的核灾难。事故发生时，工人们正在混合液体铀。在巴纳贝利核实验过程中，美国内华达州加卡平地地下一万吨级当量核装置发生爆炸，实验之后，封闭表面轴的插栓失灵，导致放射性残骸泄漏到空气中。现场的6名工作人员受到核辐射。放射肿瘤学的

10、内容放射肿瘤学临床肿瘤学放射物理学放射生物学放射生物学临床放射生物学临床放射生物学实验放射生物学实验放射生物学放射治疗学放射治疗学放射生物学Radiobiology放射生物学:研究电离辐射对生物体作用及其效应规律的一门科学 To describe the nature of the interactions and the consequences when macromolecules,cells,tissues and whole bodies are subject to ionizing radiation.用实验的方法了解放射线对生物大分子、细胞、组织以及生物整体水平的作用机制。研究

11、范围涉及放射线对生物体作用的原初反应及其以后一系列的物理、化学和生物学方面的改变。是放射肿瘤学四大支柱之一：肿瘤学、放射物理学、放射生物学、放射治疗学；临床放射生物学放射生物基础 为肿瘤放射治疗提供理论基础，设计各种放射治疗方案；为评价和比较放射治疗方案提供理论依据；放射生物损伤的理论依据，指导放射生物防护工作，减少正常组织损伤；是放射治疗、放射增敏、放射防护的基础。放射生物学作用第一章 电离辐射对生物体的作用 掌握电离辐射的直接作用第二章 电离辐射的细胞效应 掌握细胞周期时相与放射敏感性 第三章 肿瘤的放射生物学概念 掌握肿瘤体积倍增时间；Tpot的概念第四章 正常组织及器官的放射反应 掌握

12、早反应组织和晚反应组织第五章 分次放射治疗的生物学基础 掌握“4Rs”概念主要内容第一章第一章电离辐射对生物体的作用 不同水平生物效应的发生时间、顺序和过程。生物系统受照射后辐射效应的时间标尺第一节 辐射生物效应的时间标尺（一）物理阶段 带电粒子和组成组织原子之间的相互作用。1、带电粒子（初级和次级）主要与构成细胞原子的轨道电子相互作用，将一些电子打出原子（电离），或使其他在原子或分子内的电子进入较高能量水平（激发）。2、一个10m体积的细胞，每吸收1Gy的剂量将发生超105次电离。射线对人体的影响不是通过射线所含的总的能量来判断的，而在于单个能量包的大小；举例：单次4Gy X射线全身照射 辐

13、射能致死 热 能一口热咖啡 机械能70kg 人举高16英寸 因为：X线的能量被量子化为多个能量包，如每个包的能量大到足以打断化学键即可引起生物学事件。（二）化学阶段（二）化学阶段 受损原子和分子与其他细胞成分发生快速化学反应的时期 电离和激发导致化学键的断裂和形成自由基（被破坏的分子：O2、H2O、OH）；自由基非常活跃，参与一系列的反应，最后重建电子负荷平衡。自由基反应在射线照射后约1ms内就全部完成。（三）生物阶段 包括其后的所有过程。多数损伤（如DNA内的损伤）都可以成功修复。仅有较少的一些损伤不能修复，这些未修复的损伤最后导致细胞死亡。干细胞被杀灭、丢失早反应：数周至数月 正常组织和肿

14、瘤内存在细胞杀灭的继发效应，即代偿性细胞增殖/修复。非再生正常组织损伤晚反应：数月至数年 更晚时间辐射致癌：数年至数十年第二节 电离辐射的直接作用和间接作用 一、直接作用 DNA的单链或双链中的某一个或多个原子被电离辐射照射后直接发生电离或激发，导致单链或双链断裂，启动一系列事件和生物改变，这是电离辐射对生物体的“直接作用”。高LET射线（中子或粒子）主要是直接作用射线作用的靶射线引致射线引致损伤损伤电离辐射对DNA损伤的方式 （1）DNA双链断裂 （2）DNA单链断裂 （3）碱基丢失 （4）形成嘧啶二聚体 （5）DNA交联形成 （6）碱基改变 （7）蛋白交联 （8）氢键断裂）光子射线X 射线

15、 射线粒子射线 电子线(线)粒子 中子 负介子 质子线性能量传递(LET)单位轨迹上能量传递的水平 低LET射线:X射线 (10kev/m)射线 电子线 高LET射线:中子 (10kev/m)粒子 负介子传能线密度 电离辐射贯穿物质时，因碰撞而发生的能量转移，直接电离粒子在其单位长度径迹上消耗的平均能量。射线质与相对生物效应射线质与相对生物效应线性能量传递线性能量传递（LET,linear energy transmission)射线与生物分子相互作用产生电离而发生的能量转换。以射线沿径迹1u所消耗的能量表示，单位为KeV/u。LET=dE/dL 高LET射线：质子、中子 低LET射线：直线加

16、速器产生的X线和钴机产生线它的大小与电离性粒子的质量平方成正比，与速度成反比。它代表射线的质。相对生物效应相对生物效应(relative biology effectiveness)：不同LET射线在相同剂量条件下，可产生不 同的生物效应。以250KV X线或钴机产生线的生物效应为基础，某种射线产生与 之相同的生物效应所需要的剂量比值。RBE=产生某种生物效应所需的产生某种生物效应所需的X线剂量线剂量产生同种效应所需的有关射线剂量产生同种效应所需的有关射线剂量LETLET与相对生物效应与相对生物效应一般LET值越大的射线，其相对生物效应越大。同样LET的射线，单次照射与分次照射相对生物效应不同

17、。在分割照射时，高LET射线对细胞的损伤都是致死性的；低LET射线造成的损伤部分是非致死性的。随着LET继续增高，RBE反而下降，这与高LET射线存在超杀效应（overkill effect）有关。二、间接作用 细胞是生物体的基本单元，而细胞中80是水，电离辐射作用于水，水分子被电离，以后又发生一系列反应。如：H2O(放射线)H2O+e-H2O+H+OH H2O+H2O H3O+OH H2O+e-H2O-OH-+H 这些反应中产生的自由基（OH 和H）可以扩散到足够远，达到并损伤关键靶DNA间接作用自由基 自由基：机体氧化反应中产生的有害化合物，具有强氧化性，可损害机体的组织和细胞，进而引起慢

18、性疾病及衰老效应。生物效应生物效应入射入射X射线光子射线光子快速电子快速电子X射线的间接作用射线的间接作用,从入射光子的吸收到最终生物效应的产生从入射光子的吸收到最终生物效应的产生离子自由基离子自由基自由基自由基由化学键断裂引起的化学变化由化学键断裂引起的化学变化第二章第二章电离辐射的细胞效应第一节 辐射诱导的DNA损伤及修复DNA损伤及修复DNA受照后单链断裂双链断裂杀灭作用小断端彼此远离折成两段易修复细胞死亡、突变、致癌关键关键单链断裂：离体DNA受照射后约90%为单链断裂；活体DNA受照射后比例更高。单链断裂后可以按照DNA的碱基配对原则修复（如此时发生错误修复，可产生突变）。双链断裂：

19、离体DNA受照射后约10%为双链断裂；活体DNA受照射后比例更低。双链断裂后，由于模板的消失，一般不能修复。注意断裂部位：如断裂部分彼此分开（间隔一段距离），可以修复；断裂在对侧互补碱基位置或仅隔几个碱基，发生真正双链断裂，及染色体折成两段，导致细胞死亡/突变致癌。双链断裂修复：同源和非同源重组 一、细胞死亡的概念 是放射线对细胞的遗传物质和DNA造成不可修复的损伤所致。辐射造成的细胞死亡常见于那些不断进行分裂的细胞，但也见于那些不进行分裂的细胞。第二节 辐射所致细胞死亡 放射生物学对细胞死亡的定义与病理学上的定义有较大不同，它更注重细胞的机能，而不是纯粹的形态学的改变。对于已分化的不再增殖的

20、细胞（神经细胞、肌肉细胞或各种分泌细胞），只要丧失其特殊机能便可认为死亡。二、细胞死亡机制二、细胞死亡机制l 照射所致细胞死亡的敏感部位在核内；l DNA是射线杀伤细胞的主要靶；l DNA的破坏，中断了细胞分裂所必须的 DNA复制过程；l DNA损伤主要为单链或双链的断裂；单链断裂在一定条件下还可能修复，双链断裂则难以修复，导致细胞死亡。一、DNA是关键靶：证据：放射线杀死细胞时，单独照射胞浆所需的照射剂量比单独照射细胞核大得多；放射性同位素（如3H,125I）掺入核DNA可有效地造成DNA损伤并杀死细胞；当特异地把胸腺嘧啶类似物掺入染色体时，可增加细胞放射敏感性；受照后染色体畸变率与细胞死亡

21、密切相关；利用由钋产生的 粒子进行的微束实验显示：细胞核是辐射敏感部位DNADNA是主要的靶点是主要的靶点PoloniumPolonium particlesparticles0 01010m mScale of cell and needleScale of cell and needle(二)、细胞死亡的形式1、有丝分裂死亡：受照射细胞第一次或以后有 限的几次分裂后死亡，通常由有丝分裂失败 所致；2、凋亡：与细胞类型有关，淋巴细胞易通过凋 亡快速死亡；3、自嗜：溶酶体对细胞自身结构的吞噬降解；4、坏死5、衰老 增殖性死亡：细胞受照射后，形态完整无损，具有生理功 能，有能力制造蛋白质或合成D

22、NA，甚至于还能通过一次或几次有丝分裂；但它已失去了无限分裂和产生子代的能力。(放疗结束后肿瘤继续缩小；临床治愈：带瘤生存)调亡：照射启动了细胞内的某种基因机制，从而发生一系 列程序性改变，最终导致细胞死亡。多 发生在间期细胞及成熟分化的细胞。它是高度细胞类型依赖性的。唾液腺分泌细胞：照射几次即出现口干；神经细胞，淋巴细胞等。在一定意义上说，只需使肿瘤细胞产生增殖性死亡，即肿瘤细胞不再无限分裂增殖，就能达到根治肿瘤的目的。细胞死亡和再增殖完整性丢失（loss of reproductive integrity of tumor cells）存在根本意义上的不同。放射可治愈性最主要依据是后者。第

23、三节 细胞放射存活曲线一、细胞放射存活曲线的概念 是描述放射线照射剂量和细胞存活分数之间的关系，用以研究和评估电离辐射对哺乳动物细胞增殖能力及再繁殖完整性的影响，对辐射生物学研究和临床放疗具有重要意义。（一）细胞存活的概念：放射生物学规定：鉴定细胞存活的唯一标准是细胞是不是保留无限增殖的能力。克隆源性细胞：受照射细胞保存完整的生殖能力，能无限分裂和产生大量子细胞形成一个集落或克隆的细胞。克隆：由一个存活的细胞通过不断分裂增殖形成的一个细胞群体（50个细胞）“存活”这一指标是通过测定离体培养细胞的集落生长能力或测量体内肿瘤细胞生长的能力，对放射治疗效果进行定量分析的指标。（二）细胞放射存活曲线的

24、临床意义 首先它推测的是肿瘤控制的效果，是从实验角度评估疗效的良好指标；其次，在这个严格定义下，提示临床必需重视这种存活细胞，这种具有无限增殖能力的细胞是治疗中必须根除的细胞，否则将留下导致复发和转移的隐患。细胞存活曲线的临床意义1、研究各种细胞与放射剂量的定量关系2、比较各种因素对放射敏感性的影响3、观察有氧与乏氧状态下细胞放射敏感性的变化4、比较不同分割照射方案的放射生物学效应，并为其提供理论 依据5、考查各种放射增敏剂的效果6、比较单纯放疗或放疗加化疗或/和加温疗法的作用7、比较不同LET射线的生物学效应8、研究细胞的各种放射损伤以及损伤修复的放射生物学理论问 题二、离体细胞存活曲线的实

25、验方法二、离体细胞存活曲线的实验方法1.细胞培养2.测定细胞系的单细胞克隆形成率3.测定照射后细胞的存活分数4.根据各照射剂量点的存活分数作图基本实验步骤：细胞培养：克隆形成：克隆形成率=接种细胞数细胞克隆数照射后细胞存活分数SF：SF=SF=对照组细胞克隆形成率受照射细胞克隆形成率细胞存活曲线：横坐标：表示剂量，按线性标度绘制；纵坐标：表示存活分数，按对数标度绘制。三、细胞存活曲线形状（一）指数存活曲线：致密电离辐射（如中子、粒子）照射后，细胞存活率在半对数坐标系中趋近于一条直线，呈指数型。用单靶单击数学模型拟合。SF=e-D假设：受照生物体仅有一个对射线敏感的结构，即单靶；在此单靶中仅发生

26、一次电离事件或仅一个电离粒子穿过，即单击。靶学说的基础细胞生物曲线数学模型的理论基础是单靶单击模型生物大分子、某些小病毒和细菌，在少数情况下，也适用于描述高LET辐射（如粒子）所致的哺乳动物细胞恶化性转化。应用于表达式0D DSFe-=细胞存活分子平均致死剂量 单靶击中模型(one target and one-hit model)当照射剂量增加时，靶的击中数也随之增加,但其增速较慢,所以击中曲线向上突起，如右图所示 左图，靶的一次击中数与射线剂量成正比，但这仅仅只在刚开始时。均是以靶的击中部分为坐标 未失活部分和击中部分按等比级数下降，呈指数曲线，尽管剂量增加生物效应并不按比例增加，呈下凹曲

27、线如左图所示 若将存活部分改为对数坐标，则可得如右图所示的直线。（二（二）非指数存活曲线：稀疏电离辐射（如X、射线）照射后，细胞存活率在半对数坐标系中常有一初始肩段，存活曲线弯曲，随后在高剂量区趋于一条直线。用多靶单击模型及线性二次模型解释。SF=e-D-D21.多靶单击模型(more target and one-hit model)在一些辐射生物实验中，推测有两个或多个靶存在，这时显然不能用单靶模型。对于某些大的病毒和细菌、酵母菌落的多细胞系统，哺乳动物细胞都属于多个靶模型。多靶单击模型改良的初始斜率非零的模型简单的初始斜率为零的模型分为两种简单的多靶单击模型的细胞存活分数(SF)：0n1

28、(1)D DSFe-=-曲线指数区存活率每下降63%所需的照射量外推数或靶数照射量 这条曲线的初始斜率为0，其余部分为指数型直线，这个模型对受高LET照射的哺乳动物细胞比较适用(如右图)改良的多靶单击模型是在上式基础上乘以一个带有指数失活特点的校正系数后，得到下列方程式：12D DD Dn=1(1)-SF ee-D1和D2指曲线开始和终止时候的2个斜率所对应的剂量值，对大多数细胞和较宽能量范围都适用。我们可以类推，进一步排列组合，可得到单靶单击、单靶多击、多靶单击和多靶多击等多种可能性，并可计算出相应的模型。12D DD Dn=1(1)-SF ee-2.线性-平方模型（liner quadra

29、tic model，简称LQ模型）模型方程为：2(D+D)SFe-=a a 该模型的曲线不断向外弯曲，故又称连续弯曲曲线模型。曲线的初始斜率也不等于0。曲线弯曲程度是和的函数(右图)。、是两个常数，代表了单击所致的细胞死亡(不可修复)，代表了双击所致的细胞损伤(可修复)。系数和值取决于DNA修复能力和细胞环境中的其他因素。/代表了细胞修复能力的大小。当D=D2或D=/时，单击所致的细胞损伤与双击所致的细胞损伤的贡献相等。其方程是由二元辐射作用理论(theory of dual radiation)提出的，认为单击和多击效应同时存在，总辐射效应由D和D2的相对重要性决定。第四节 细胞周期时相与放

30、射敏感性一、细胞周期的基本概念 细胞周期时间，也称为有丝分裂周期时间,是两次有效的有丝分裂之间的时间。M M有丝分裂期有丝分裂期G1G1G2G2SDNA合成期二、细胞周期时相及放射敏感性细胞周期一个细胞周期包括两个阶段：分裂间期和分裂期，分裂间期为分裂期进行活跃的物质准备，完成DNA分子的复制和有关蛋白质的合成，同时细胞有适度的生长。有丝分裂间期分为G1（DNA合成前期）、S（DNA合成期）、G2（DNA合成后期）三个阶段，其中G1期与G2期进行RNA（即核糖核酸）的复制与有关蛋白质的合成，S期进行DNA的复制。其中，G1期主要是染色体蛋白质和DNA解旋酶的合成，G2期主要是细胞分裂期有关酶与

31、纺锤丝蛋白质的合成。在有丝分裂间期，染色质没有高度螺旋化形成染色体，而是以染色质的形式进行DNA（即脱氧核糖核酸）单链复制。有丝分裂间期是有丝分裂全部过程重要准备过程，是一个重要的基础工作。分裂期M期细胞时相的放射敏感性M 和G2期为放射性敏感期G1和S期对放射线相对抗拒 1.有丝分裂期（M期）细胞或接近有丝分裂期的细胞是放射最敏感的细胞。2.晚S期细胞通常具有较大的放射抗拒性。3.若G1期相对较长，G1早期细胞表现相对辐射抗拒，其后渐渐敏感，G1末期相对更敏感。4.G2期细胞通常较敏感，其敏感性与M期的细胞相似。第三章肿瘤的放射生物学概念一、肿瘤的细胞动力学层次 第一层次 活跃分裂的细胞组成

32、(P细胞)新生肿瘤 肿瘤体积增长的主要来源。在整个肿瘤细胞群中所占的比例称生长比例(GF)。第二层次 静止或G0期细胞组成(Q细胞)可再进入细胞周期。可能是克隆源性的(有能力再群体化出一个肿瘤)，治疗中必须消灭。第三层次 分化的终末细胞组成 不再具有分裂能力 第四层次 死亡及正在死亡的细胞组成细胞。从一个层次向另一个层次的转化在肿瘤内是持续发生的。在一些治疗期间或之后可能出现细胞从Q层次向P层次移动，称再补充，而从P到Q的转化也是必然存在的。有些细胞由于营养不足而不能继续分裂，有些可能由于自然分化进程而进入分化层次。有些可能离开原发包块，这些导致了肿瘤的细胞丢失现象。肿瘤细胞分类肿瘤内细胞肿瘤

33、内细胞234分裂增殖期细胞分裂增殖期细胞静止期静止期细胞细胞无增殖能力无增殖能力的细胞的细胞破碎细破碎细胞胞1二、肿瘤生长速度二、肿瘤生长速度 肿瘤体积倍增时间(Td)是描述肿瘤生长速度的重要参数，由细胞周期时间Tc，生长比GF和细胞丢失率决定。如果细胞周期时间短，生长比高，细胞丢失低，则肿瘤生长较快。生长分数生长分数细胞周期细胞周期时间时间细胞丢失细胞丢失的速度的速度 潜在倍增时间(Tpot)描述肿瘤生长速度的理论参数，定义：假设在没有细胞丢失的情况下肿瘤细胞群体增加一倍所需要的时间。这取决于细胞周期时间和生长比。肿瘤生长速度肿瘤生长速度生长分数生长分数细胞周期细胞周期时间时间细胞丢失细胞丢

34、失的速度的速度潜在倍增时间描述肿瘤生长的一些参数 细胞丢失因子（cell lose factor）细胞丢失因子=1-Tpot/Td细胞丢失的速度 丢失方式 营养不良、血供差、肿瘤坏死 细胞分化：不能再分裂，最终衰老死亡 分裂死亡：分裂障碍、异常或子细胞不存活 转移：脱落排泄：营养不良坏死分裂死亡细胞脱落细胞分化转移转移肿瘤的指数性和非指数性生长 指数性生长：是指肿瘤体积在相等等时间间隔内以一个恒定的比例增加。即1 2 4 8 其肿瘤体积的对数随时间呈线性增长 在通常条件下，如果允许细胞增殖，且没有细胞丢失，则细胞数量的增加是指数性的。如果延长细胞周期时间、降低生长比例及增加细胞丢失率都会导致肿

35、瘤的非指数性的生长。大多数肿瘤是成指数性生长的 肿瘤生长是细胞分裂增殖与细胞丢失之间平衡的结果。正常组织中，细胞丢失率为100%肿瘤组织中细胞丢失率1，X（）射线OER值一般为2.53；高LET射线对细胞内含氧状态依赖性小，快中子OER值为1.5-1.7。乏氧细胞：l肿瘤生长迅速，血管生长不能满足肿瘤生长，肿瘤内部供血不足，导致细胞乏氧；l乏氧细胞放射敏感性只有有氧细胞的1/3;l乏氧细胞损伤修复能力强；l直径1mm肿瘤就会出现细胞乏氧；l实体瘤中乏氧细胞比例在1050左右，瘤体越大比例越高；氧效应的机制“氧固定”假说（Oxygen FixationHypothesis）带电粒子穿过生物物质时

36、产生许多电子对（这些电子对寿命极短，约为1010秒）生物物质吸收了放射线以后形成自由基，击断化学键造成靶分子的损伤，并最终以损伤的形式表达出来。在有氧存在的情况下，氧与自由基R作用形成有机过氧基（RO2），它是靶物质的不可逆形式，使损伤被化学固定下来，称之为“氧固定假说”。（二）肿瘤乏氧：（二）肿瘤乏氧：首先指出实体瘤内有乏氧细胞存在是在1955年，由Thomlinson 和Gray根据他们对人支气管癌组织切片的观察提出的。有活力组织的厚度为100-180um。当肿瘤细胞层的厚度超过氧的有效扩散距离时，细胞将不能存活。那些处于即缺氧地带即将坏死但仍有一定活力的细胞称为乏氧细胞。（三）乏氧细胞再

37、氧合：（三）乏氧细胞再氧合：直径1mm的肿瘤是充分氧合的，超过这个大小会出现乏氧。再氧合 如果用大剂量单次照射肿瘤，肿瘤内大多数放射敏感的氧合好的细胞将被杀死，剩下的那些活细胞是乏氧的。因此，照射后即刻的乏氧分数将会接近100%，然后逐渐下降并接近初始值，这种现象称为再氧合。PuttenPutten和和KallmanKallman证实：分次治疗时，肿瘤内乏氧细胞证实：分次治疗时，肿瘤内乏氧细胞比例过比例过24hrs24hrs就可恢复到照射前水平。就可恢复到照射前水平。意义：意义：“乏氧细胞的显像”研究及“生物适形”研究是目前研究的热点分次照射有利于乏氧细胞的再氧合，分次照射有利于乏氧细胞的再氧

38、合，可采可采用分次放疗的方法使其不断氧合并逐步杀灭。用分次放疗的方法使其不断氧合并逐步杀灭。四、再群体化l组织损伤后，干细胞及子代细胞在机体调节机制作用下，增殖、分化、恢复组织原来形态的过程，称为再群体化。l肿瘤细胞的再群体化：实验表明，放射治疗后残留肿瘤细胞存在快速再增殖，称为加速再群体化。l在常规放疗期间，大部分早反应组织有一定程度的快速再群体化；而晚反应组织一般认为疗程中不发生再群体化。细胞的加速再增殖对早反应正常组织放射损伤的修复具有重要作用。（空腔黏膜、皮肤）加速再群体化。加速再群体化。大鼠横纹肌肉瘤的生大鼠横纹肌肉瘤的生长曲线，长曲线，A.曲线曲线1是未是未照射的对照组的生长曲照射

39、的对照组的生长曲线；曲线线；曲线2是照射后即是照射后即刻的肿瘤生长曲线；刻的肿瘤生长曲线；B.照射以后不同时间克隆照射以后不同时间克隆源细胞的比例变化。源细胞的比例变化。单次20Gy X射线照射后大鼠移植瘤肿瘤消退和再生长的总生长曲线。值得重视的是，在这段时间里肿瘤还在明显皱缩和消退着，而存活克隆源细胞的分裂数目比以前更多更快。加速再群体化 照射或使用细胞毒性药物以后，可启动肿瘤内存活的克隆源细胞，使之比照射或用药以前分裂得更快，这称之为加速再群体化 Withers及其同事总结了头颈部肿瘤的文献，分析了达到50%控制剂量(TCD50)与分次治疗总时间的关系，结果提示:人肿瘤干细胞的再群体化在开

40、始治疗后的28天左右开始加速。因此每天增加0.6Gy是需要的，以补偿加速再群体化所损失的效益。头颈部鳞癌总治疗时间和TCD50剂量的关系再群体化临床意义 受照射组织的再群体化反应的启动时间在不同组织之间有所不同。放射治疗期间存活的克隆源性细胞（Clonogenic Cell）的再群体化是造成早反应组织、晚反应组织及肿瘤之间效应差别的重要因素之一。在常规分割放疗期间，大部分早反应组织有一定程度的快速再群体化。而晚反应组织一般认为疗程中不发生再群体化。如果疗程太长，疗程后期的分次剂量效应将由于肿瘤内存活干细胞已被启动进入快速再群体化而受到损害。分次照射4R原理概括 分割剂量给晚反应组织更好的修复亚

41、致死损伤的时间。分次照射期间细胞周期时相再分布对快速增殖组织有增敏作用。分次照射期间乏氧细胞再氧合是迅速的，起到肿瘤组织自身增敏作用（早反应组织）。放疗中肿瘤的加速再群体化能力，使得放疗的时间不做不必要的延长。第二节第二节临床放射治疗中非常规分割治疗研究 基本原理 分次剂量之间细胞亚致死损伤的修复总治疗时间与干细胞的再群体化组织分次照射之间肿瘤的再氧合和再分布而对肿瘤有敏化作用。分次放射治疗方式 常规分割方式常规分割方式(1.8-2Gy/(1.8-2Gy/次次,5,5次次/周周)1920 1920年年,CoutardCoutard创立创立 非常规分割方式非常规分割方式！分次照射原理时间-剂量-

42、分次的修饰作用p 超分割放疗超分割放疗（Hyper-fractionation RT）总疗程与常规分割放疗基本相同，总疗程与常规分割放疗基本相同，1天内照射天内照射2次，次，1.2Gy/Fp 加速放疗加速放疗（Accelerated RT）近乎常规分割放疗的总剂量和分次数，但每日近乎常规分割放疗的总剂量和分次数，但每日2次照射，或每周次照射，或每周6次照次照射，显著缩短总治疗时间射，显著缩短总治疗时间p 加速超分割放疗加速超分割放疗（CHART）以较常规分次量小的剂量和短于常规放疗总疗程的时间，获得超分割以较常规分次量小的剂量和短于常规放疗总疗程的时间，获得超分割和加速放疗两方面的收益和加速放

43、疗两方面的收益 p 大分割放疗大分割放疗（Hypo-fractionation RT）即高于常规分割放疗即高于常规分割放疗2Gy单次剂量的放疗模式，单次剂量的放疗模式，SBRT/SABR放射治疗时间分次修饰的基本原则 在急性放射反应耐受的基础上，选择合适的分次剂量，适量提高每天的放射剂量，并在尽可能短的时间内完成需要的总剂量照射.一、超分割放射治疗l减少每次分割剂量，增加每天放射治疗次数，总疗程不变，总剂量增加。l1.11.2Gy次，2次d，10次w。l日剂量和总剂量较常规剂量增加1020。l两次照射间隔时间超过6小时。l减轻了晚反应组织的反应，提高了局部控制率。加重了急性反应l头颈部鳞状细胞

44、癌、非小细胞肺癌等基本目的：分开早反应组织和晚反应组织的效应差别 二、加速分割治疗1.连续加速超分割治疗 1.41.5Gy/次，3次/日，总剂量50.454Gy。连续照射12天，中间不休息。2.后程加速超分割治疗前三周采用常规分割照射，2Gy/次，1次/d，5c次/w。后两周采用加速超分割治疗，1.5Gy/次，2次/d。总剂量60Gy/35次/5周。优缺点：局部控制率提高，急性反应增多。目的：抑制快增殖肿瘤细胞的再群体化。三、低分割放疗 体部立体定向放射治疗（SBRT），又称立体定向消融放疗（SABR）。SBRT以其肿瘤控制率高、正常组织耐受性好、患者生存期长且极其方便的独有优势在绝大多数肿瘤

45、的根治性治疗中脱颖而出。SBRT采用5次或更少分割次数的照射方案，每日一次或隔日一次，每次830Gy。SBRT对于存在临床原因不能手术切除的早期肺癌的疗效已得到人们的公认。目前为止，SBRT治疗在原发性的前列腺癌、胰腺癌和肝癌中都报道了令人鼓舞的结果。对于局限性脊柱、肺或肝转移的患者，长期局控率可达到90甚至更高。优点：缩短治疗周期，提高局部控制率，提高治疗获益，降低治疗成本。缺点：毒性反应重第三节生物剂量等效换算的数学模型作用作用 对临床研究中不同分割方案进行比较 改变原有治疗方案或开展一个新的治疗模式与常规治疗进行生物剂量等效估算，以获得最好的治疗效益并使病人的利益得到保护。生物剂量生物剂

46、量 有关的数学换算模型有关的数学换算模型一、生物剂量的概念生物剂量是对生物体辐射反应程度的测量。与物理剂量完全不同。单野下的等剂量曲线，实际生物效应剂量和物理剂量不一致。随着每次剂量大小变化，生物效应也变化。100cGy：70%物理剂量（70cGy）-74.2cGy 50%-40.5cGy这种差别在物理剂量图上不能体现。当改变常规治疗计划时应计算保持相等生物效应所 需的总剂量争取一个合理的分次方案比较不同分次剂量/分次数/总治疗时间的治疗技术。二、放射治疗中的生物剂量等效换算模型放射治疗中的生物剂量等效换算模型立方根规则（cube root rule）1944年，Strandqvist第一个对

47、现代分次放疗具有指导意义的时间剂量模型等效剂量D与总治疗时间T的立方根呈正比，而T是分次数N的线性函数，因此D也与N的立方根呈正比。用于换算总治疗时间和分次数两方面的关系。放射治疗中的生物剂量等效换算模型名义标准剂量模型（nominal standard dose model，NSD）1969年，Frank EllisNSD代表生物效应水平，是时间和分次数的校正函数。NSD=D X T-0.11 X N-0.24每周照射次数和照射剂量固定（d）-T/N=常数NSD=d X（T/N）-0.11 X N 0.65-等号两边同乘1/0.65或1.54，使NSD1.54成为生物等效剂量单位：TDF（t

48、ime-dose-fraction）TDF=10-3 X NSD1.54=Nd1.54(T/N)-0.17 X 10-3D：Gy表示，T：天表示。放射治疗中的生物剂量等效换算模型放射治疗中的生物剂量等效换算模型如治疗中断期间干细胞的再群体化加以考虑：消减因子（decay factor）DF=【T/（T+R）】0.11T：疗程开始到治疗中断的天数R：休息期间的时间长度。TDF后=TDF前-DF放射治疗中的生物剂量等效换算模型NSD主要缺陷：NSD低估大分次剂量照射后晚期损伤的发生率无鉴别晚期损伤的治疗时间因子延长总治疗时间使肿瘤局控率下降直线二次方公式/线性二次模式 liner-quadrati

49、c model,LQLQ模式的生物学原理 理论的前提是建立在一个假设的基础上DNA双链断 裂是辐射所导致生物效应中的决定性损伤。A、DNA的双螺旋由一个电离粒子在通过相互靠近的DNA双 链处发生能量沉积，造成两个链同时断裂（单击）此断裂直接与吸收剂量D成正比即a D，a是比例系数B、当有两个电离粒子通过DNA链比较靠近的部位，从而产生 两个位置很近的但又是在双链的不同链上的能量沉积 断裂，因而断裂数与吸收剂量的平方成正比，即 D2 LQ模型推导LQ模型基本表达式 Se-(DD2)等式取对数 lnS（DD2）设分次照射中放射生物效应（E）为细胞死亡的累积，则E（DD2）。对于分割次数为n次的照射

50、，则En（dd2）nd（d）D（d）等式除以 E/D（1d/）D1d/(/)LQ模型推导 E/即为生物效应等同剂量（BED），式中影响放射生物效应的因素有总剂量D、分割剂量d和/值。BED对衡量生物效应很有用。生物剂量：对生物体放射反应的程度。物理剂量E/D1d/(/)总剂量对放射效应的影响不言而喻，分割剂量对放射生物效应的影响与组织的/值密切相关，式中d/(/)反映的是分割剂量的变化对不同/值组织的影响，即分割放射敏感性，称为单位剂量相对生物效应（RE）。E/D1d/(/)LQLQ模型的衍生公式模型的衍生公式 LQ模型的基本公式仅在以下假设成立时方可应用 每次照射后的亚致死性损伤完全修复；每