医学精品课件：4.肿瘤与免疫-逃逸免疫机制.pptx

1、免疫监视和免疫编辑学说免疫监视和免疫编辑学说肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制1.1.免疫监视学说免疫监视学说2.2.免疫监视对免疫监视对肿瘤发生和发展的影响肿瘤发生和发展的影响3.3.免疫监视免疫监视对肿瘤发生认识的局限性对肿瘤发生认识的局限性4.4.免疫免疫抗病毒与肿瘤发生的关系抗病毒与肿瘤发生的关系一、免疫监视一、免疫监视免疫监视和免疫编辑学说免疫监视和免疫编辑学说 二十世纪五十年代后期，二十世纪五十年代后期，ThomasThomas和和BernetBernet基于许多实验证基于许多实验证据和临床提出免疫监视（据和临床提出免疫监视（immune immune surveillances

2、urveillance）学说，认为）学说，认为免疫免疫系统能持续地监视体内出现的异系统能持续地监视体内出现的异常细胞，识别并摧毁它们常细胞，识别并摧毁它们。该学。该学说从免疫学角度提出机体如何防说从免疫学角度提出机体如何防治肿瘤发生的机制，并已被大量治肿瘤发生的机制，并已被大量研究结果加以证实，但也存在着研究结果加以证实，但也存在着局限性，难以解释某些肿瘤发生局限性，难以解释某些肿瘤发生机制与机体免疫系统的相互关系。机制与机体免疫系统的相互关系。免疫监视学说免疫监视学说Paul Ehrlich(1987)Side-chain TheoryMacFarlane Bernet(1957)Clone

3、 Selection Theory基因突变、融合或重排表达产物基因突变、融合或重排表达产物 细胞癌变过程中产生新的或异常的蛋白质分子细胞癌变过程中产生新的或异常的蛋白质分子致瘤病毒的相关表达蛋白致瘤病毒的相关表达蛋白细胞蛋白异常糖基化细胞蛋白异常糖基化隐蔽的抗原表位暴露隐蔽的抗原表位暴露多种膜蛋白分子的异常聚集多种膜蛋白分子的异常聚集胚胎抗原、分化抗原或癌基因相关蛋白的异常高表达胚胎抗原、分化抗原或癌基因相关蛋白的异常高表达免疫监视免疫监视识别肿瘤的识别肿瘤的分子机制分子机制 免疫系统识别免疫系统识别“自我和非己自我和非己”（肿瘤抗原是细胞（肿瘤抗原是细胞恶性转化过程中出现异常的蛋白和多肽分子

4、总称）。恶性转化过程中出现异常的蛋白和多肽分子总称）。免疫监视对肿瘤发生和发展的作用免疫监视对肿瘤发生和发展的作用 体外免疫效应细胞抗肿瘤作用；体外免疫效应细胞抗肿瘤作用；实验动物模型显示抗肿瘤免疫的存在；实验动物模型显示抗肿瘤免疫的存在；从患者中能够检测到抗肿瘤免疫应答，增从患者中能够检测到抗肿瘤免疫应答，增 强机体免疫应答能够产生治疗效果；强机体免疫应答能够产生治疗效果；肿瘤灶内免疫细胞浸润程度与预后有关；肿瘤灶内免疫细胞浸润程度与预后有关；免疫缺陷人群和免疫抑制的个体中肿瘤发免疫缺陷人群和免疫抑制的个体中肿瘤发 生率增高；生率增高；肿瘤在儿童和老年人更为常见；肿瘤在儿童和老年人更为常见；

5、肿瘤的自发性消退；肿瘤的自发性消退；尸检数据表明有许多肿瘤并无临床表现。尸检数据表明有许多肿瘤并无临床表现。免疫监视对肿瘤发生认识的局限性免疫监视对肿瘤发生认识的局限性裸鼠裸鼠(细胞缺陷细胞缺陷)和抗淋巴细胞血清诱发的和抗淋巴细胞血清诱发的免疫抑制小鼠未见肿瘤发生率增加；免疫抑制小鼠未见肿瘤发生率增加；免疫抑制个体免疫抑制个体(肾移植肾移植)中人类常见肿瘤发生中人类常见肿瘤发生率不高；率不高；致癌剂致癌剂(甲基胆蒽甲基胆蒽)在在SCID(、B细胞联合缺细胞联合缺陷陷)和正常小鼠诱导肿瘤发生率无明显差异；和正常小鼠诱导肿瘤发生率无明显差异；肿瘤抗原剂量的影响肿瘤抗原剂量的影响(中等剂量易发生免疫

6、应中等剂量易发生免疫应答现象答现象)。Relative risk of tumor in immunosuppressed kidney transplant recipientsTumor type Approximate relative riskKaposis sarcoma50-100Non-Hodgkin lymphoma25-45Carcinoma of the liver20-35Carcinoma of the skin20-50Carcinoma of the cervix2.5-10Melanoma2.5-10Lung1-2 In all forms of immunode

7、ficiency the relative risk of developing tumors in which viruses are known to play a role is greatly increased.This is the case for all those listed except cancer of the lung.The relative risks vary in different studies according to the length of follow up and the presence of cofactors such as sunli

8、ght for skin cancer.免疫抗病毒与肿瘤关系免疫抗病毒与肿瘤关系 多种病毒多种病毒(HIV,HPV,EBV(HIV,HPV,EBV等等)感染宿主细胞，易诱发肿瘤；感染宿主细胞，易诱发肿瘤；多种病毒干扰免疫识别和应答；多种病毒干扰免疫识别和应答；免疫应答限制了病毒复制，阻止潜在的致癌病毒扩散；免疫应答限制了病毒复制，阻止潜在的致癌病毒扩散；细胞识别肿瘤细胞中病毒表达蛋白，杀伤肿瘤；细胞识别肿瘤细胞中病毒表达蛋白，杀伤肿瘤；抗淋巴细胞血清诱发的免疫抑制小鼠病毒感染可引起肿抗淋巴细胞血清诱发的免疫抑制小鼠病毒感染可引起肿瘤高发生率。瘤高发生率。*免疫系统功能在于阻止病毒诱发的肿瘤发生

9、免疫系统功能在于阻止病毒诱发的肿瘤发生,而对非病毒诱发的肿瘤发生则无作用？而对非病毒诱发的肿瘤发生则无作用？*胃癌与幽门螺杆菌胃癌与幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,Hp）Role of EBV in tumorigenesis In normal individuals EBV infects B lymphocytes but spread of infection is prevented by Tc cells and antibody,which eliminate infected cells and virus.In immunosuppressed indiv

10、iduals,and in some patients receiving the immunosuppressant cyclosporin,the virus replicates and infects more B cells.The virus is also mitogenic for B cells tend to proliferate more rapidly.A chromosomal translocation in an infected B cell can then lead to malignant transformation.The major effecto

11、r mechanisms for tumor cell killing may be the induction of tumor cell apoptosis via specific death receptor-mediated signaling and/or secretion of cytotoxic molecules such as granzyme B or perforine(A).Several HCMV-induced escape mechanisms can be assumed in this regard.HCMV encodes or stimulates c

12、ellular antiapoptotic proteins that protect the infected tumor cells from cytotoxic agents and/or from apoptosis(B).HCMV infection leads to enhanced expression of death receptor ligands that may induce apoptosis in immune effector cells(C).HCMV-infected tumor cells secrete,for example,immune suppres

13、sive cytokines that may inhibit effector cells(D).Medicinal Research Reviews,Vol.25,No.2,167-185,2005 20022002年年Dunn和和Schreiber等在等在“免疫监视免疫监视”学说的基学说的基础上提出了肿瘤免疫编辑础上提出了肿瘤免疫编辑 (immunoediting)学说。该学说学说。该学说将肿瘤与机体免疫系统相互作用的过程分为三个阶段：清将肿瘤与机体免疫系统相互作用的过程分为三个阶段：清除期除期(elimination)、平衡期、平衡期(equilibrium)和逃逸期和逃逸期(esca

14、pe)。清除期清除期即传统意义上的免疫监视过程；即传统意义上的免疫监视过程；平衡期平衡期是指清是指清除期未被完全破坏的肿瘤细胞潜伏在体内，并与免疫系统除期未被完全破坏的肿瘤细胞潜伏在体内，并与免疫系统相互作用处于相持状态的阶段；相互作用处于相持状态的阶段；逃逸期逃逸期指肿瘤在与免疫系指肿瘤在与免疫系统的相互作用中，经历了免疫系统的重塑统的相互作用中，经历了免疫系统的重塑(sculpt)，使肿瘤使肿瘤细胞可以通过修饰自身表面抗原以及改变肿瘤组织周围微细胞可以通过修饰自身表面抗原以及改变肿瘤组织周围微环境，如分泌大量免疫抑制因子、招募免疫抑制细胞等，环境，如分泌大量免疫抑制因子、招募免疫抑制细胞等

15、，达到下调免疫活性细胞功能，从而逃避了免疫系统对肿瘤达到下调免疫活性细胞功能，从而逃避了免疫系统对肿瘤细胞的识别和攻击，并进行性生长的阶段。细胞的识别和攻击，并进行性生长的阶段。二、免疫编辑二、免疫编辑 “免疫编辑免疫编辑”学说首次提出免疫系学说首次提出免疫系统在与肿瘤细胞的相互作用过程中发挥统在与肿瘤细胞的相互作用过程中发挥了双重作用：免疫系统一方面具有监视、了双重作用：免疫系统一方面具有监视、清除肿瘤的能力；另一方面，免疫系统清除肿瘤的能力；另一方面，免疫系统参与肿瘤组织周围微环境形成，促进弱参与肿瘤组织周围微环境形成，促进弱免疫原性肿瘤细胞的发生与发展。免疫原性肿瘤细胞的发生与发展。St

16、imulatory and Inhibitory Factors in the Cancer-Immunity Cycle.Each step of the Cancer-Immunity Cycle requires the coordination of numerous factors,both stimulatory and inhibitory in nature.Stimulatory factors shown in green promote immunity,whereas inhibitors shown in red help keep the process in ch

17、eck and reduce immune activity and/or prevent autoimmunity.Immune checkpoint proteins,such as CTLA4,can inhibit the development of an active immune response by acting primarily at the level of T cell development and proliferation(step 3).We distinguish these from immune rheostat(immunostat)factors,s

18、uch as PD-L1,can have an inhibitory function that primarily acts to modulate active immune responses in the tumor bed(step 7).Examples of such factors and the primary steps at which they can act are shown.Abbreviations are as follows:IL,interleukin;TNF,tumor necrosis factor;IFN,interferon;CDN,cyclic

19、 dinucleotide;ATP,adenosine triphosphate;HMGB1,high-mobility group protein B1;TLR,Toll-like receptor;HVEM,herpes virus entry mediator;GITR,glucocorticoid-induced TNFR family-related gene;CTLA4,cytotoxic T-lympocyte antigen-4;PD-L1,programmed death-ligand 1;CXCL/CCL,chemokine motif ligands;LFA1,lymph

20、ocyte function-associated antigen-1;ICAM1,intracellular adhesion molecule 1;VEGF,vascular endothelial growth factor;IDO,indoleamine 2,3-dioxygenase;TGF,transforming growth factor;BTLA,B-and T-lymphocyte attenuator;VISTA,V-domain Ig suppressor of T cell activation;LAG-3,lymphocyte-activation gene 3 p

21、rotein;MIC,MHC class I polypeptide-related sequence protein;TIM-3,T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3.Although not illustrated,it is important to note that intratumoral T regulatory cells,macrophages,and myeloid-derived suppressor cells are key sources of many of these inhibitory factors

22、.See text and Table 1 for details.Oncology Meets Immunology:The Cancer-Immunity Cycle.Immunity 39,July 25,2013一、肿瘤细胞免疫原性低下一、肿瘤细胞免疫原性低下二、效应细胞的功能异常二、效应细胞的功能异常三、三、肿瘤细胞或微环境产生的免疫抑制分子肿瘤细胞或微环境产生的免疫抑制分子肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制 机体的免疫系统对肿瘤细胞产生免疫应答并消除肿瘤。机体的免疫系统对肿瘤细胞产生免疫应答并消除肿瘤。但仍有某些肿瘤在宿主体内生长、转移和突变，表明某些但仍有某些肿瘤在宿主体内生长

23、、转移和突变，表明某些肿瘤能逃避机体免疫系统的识别、攻击。肿瘤能逃避机体免疫系统的识别、攻击。1 1.抗原表达不稳定性抗原表达不稳定性2.MHC2.MHC类分子表达异常类分子表达异常3 3.肿瘤细胞抗原加工处理缺陷肿瘤细胞抗原加工处理缺陷4 4.黏附黏附分子及分子及协同刺激协同刺激分子缺陷分子缺陷5 5.“封闭因子封闭因子”的阻断作用的阻断作用 一、肿瘤细胞免疫原性低下一、肿瘤细胞免疫原性低下Low immunogenicity and antigenic modulation遗传不稳定性和抗原表达异质性遗传不稳定性和抗原表达异质性抗原调变抗原调变 抗原表达不稳定性抗原表达不稳定性Down-r

24、egulation of class I MHC expression on tumor cells may allow a tumor to escape CTL-mediated recognitionMHC I 分子表达异常分子表达异常MHCMHC类分子表达下降或丢失类分子表达下降或丢失 2 2微球蛋白表达异常微球蛋白表达异常Altered HLA class I phenotypes in invasive tumorsA1A33B8B44Cw3Cw4ABCw3A1B8CCw3A1A3Cw4Cw3B8Cw4B44DCw3A1A33Cw4B8E（A A）正常细胞）正常细胞HLA IHLA

25、 I类分子表型（举例）。肿瘤细胞异常类分子表型（举例）。肿瘤细胞异常HLA IHLA I类分子表型：类分子表型：（B B）全部丢失，包括）全部丢失，包括HLA-AHLA-A、B B、C C；（；（C C）HLAHLA一条单元型丢失，即一条单元型丢失，即HLA-AHLA-A、B B、C C三位点均丢失一半等位基因；（三位点均丢失一半等位基因；（D D）某一位点丢失（此处为）某一位点丢失（此处为HLA-BHLA-B或或A A位位点）；（点）；（E E）某一等位基因丢失（此处为）某一等位基因丢失（此处为HLA-B44HLA-B44）。）。MHCMHC类分子表达下降或丢失类分子表达下降或丢失2 2微球

26、蛋白表达异常微球蛋白表达异常Normal HLA class I phenotypeTotal HLA class I loss duo to 2 mutation or deletion肿瘤细胞抗原加工处理缺陷肿瘤细胞抗原加工处理缺陷Downregulation of components of the antigen-processing and presentation machinery in cultured human cell line of different histologya Tumor type LMP-2 LMP-7 TPA1 TPA2 Small-cell lung

27、 carcinomab3/3 3/3 3/33/3 Burkitts lymphomac1/4 0/4 NDND Hepatocellular carcinomabND ND 2/71/7 Malanomabc2/9 2/9 5/95/9 Prostate carcinomabND ND ND2/5 Renal cell carcinomab12/12 12/12 12/1212/12Abbreviations:ND,not determined,a:Number of negative cell lines/number of tested cell lines.b:Tested by no

28、rthern blot analysis or by RT-PCR,c:Tested by western blot analysis.*PSBM9和和PSMB8旧称旧称LMP7和和LMP2Proteasome subunit beta type,PSBM;Low molecular polypeptide or large multifunctional protease,LMPTumor typeInducibility MHC class HLA-restricted of TAP1 by I-restricted elements INF-gamma CTL recognitionMe

29、lanoma +A1,A2,A24 B44,Cw6,Cw16Renal cell Carcinoma +A2,B7Small-cell lung Carcinoma +Aw68Burkitts lymphocyte +B45Ovarian carcinoma ND +A2IFN-mediated restoration of TAP and susceptibility to lysis of malignant cells by MHC class-restricted,TSA-specific CTLsAnalysis of expressions of HLA class I molec

30、ules and its antigen processing associated genes in human ovarian cancer cellsTumor Expression of different genes Expression of HLA class I molecule Cell Line CIITA TAP1 TAP2 LMP2 LMP7 IHC staining Western blot FACSOVA2 +91.98OVA3 -+86.28OVA4 -54.17 OVA6 -+-NDOVA9 -+28.61OVA10 +-+-+-5.08OVA11 -5.43O

31、VA12 +-5.57HO -+-ND ND 97.54OVA-319 -+ND ND 2.273A -ND ND 26.89T2 -ND ND 4.86L02 -+ND ND 97.91“+”,“+”,“”and“-”stand for 25%-50%,5%-25%,1%-5%and 1%,respectively.ND：not detected.Negetive control(T2),Positive control(L02)协同刺激分子（协同刺激分子（B7B7和和CD40CD40分子）及黏分子）及黏附分子（附分子（ICAM-1ICAM-1）缺陷）缺陷TCR相关信号转导诱导骨架蛋白重排形

32、成免疫突触相关信号转导诱导骨架蛋白重排形成免疫突触TCR识别APC提交的pMHC后启动信号转导，借助Src家族成员Lck和Fyn激活酪氨酸蛋白激酶ZAP-70，后者通过平台蛋白LAT募集SLP-76和NCK等衔接蛋白，使鸟苷酸置换因子Vav1磷酸化，引起肌动蛋白多聚化调节分子RhoA活 化及细胞骨架发生构型改变，形成中央和周边多分子激活聚集体（SMAC），构成APC-T细胞间的免疫突触结构。Vav1LATPLC-SLP-76NCK pSMACcSMACpSMACLck/FynT细胞细胞pMHC 免疫突触免疫突触 TCRRhoApMHCLFA-1 ICAM-1TalinZAP-70细胞骨架重排细

33、胞骨架重排 APC pSMACcSMACpSMAC “封闭因子封闭因子”的阻断的阻断作用作用 在实验中发现，在实验中发现，给荷瘤动物输入抗肿瘤免疫血清可促给荷瘤动物输入抗肿瘤免疫血清可促进肿瘤细胞的生长，称之为免疫增强。进肿瘤细胞的生长，称之为免疫增强。（削弱机体的抗肿（削弱机体的抗肿瘤能力，从而有利于肿瘤细胞逃避效应细胞的识别和攻瘤能力，从而有利于肿瘤细胞逃避效应细胞的识别和攻击）。现认为，免疫增强是由于血清中存在击）。现认为，免疫增强是由于血清中存在封闭因子封闭因子(blocking factor)(blocking factor)，后者遮盖了肿瘤细胞表面的抗原决，后者遮盖了肿瘤细胞表面的

34、抗原决定簇。肿瘤的免疫增强不仅与封闭因子有关，也可能涉及定簇。肿瘤的免疫增强不仅与封闭因子有关，也可能涉及某些淋巴细胞。在过继性免疫治疗中发现，某些致敏淋巴某些淋巴细胞。在过继性免疫治疗中发现，某些致敏淋巴细胞过继性注入带瘤宿主，对肿瘤细胞出现刺激而非抑制细胞过继性注入带瘤宿主，对肿瘤细胞出现刺激而非抑制其生长。这些淋巴细胞有可能属于抑制性细胞。其生长。这些淋巴细胞有可能属于抑制性细胞。二、免疫活性细胞的功能异常二、免疫活性细胞的功能异常 1.T1.T细胞信号转导途径缺陷细胞信号转导途径缺陷2.Th1/Th22.Th1/Th2细胞偏移细胞偏移3 3.抗原提呈细胞功能异常抗原提呈细胞功能异常4

35、4.调节性调节性T T细胞活性异常增强细胞活性异常增强5.5.髓样抑制性细胞髓样抑制性细胞 T T细胞信号转导途径缺陷细胞信号转导途径缺陷A flow cytometry-based method used for detection of the shift in MFI of in CD3 T lymphocytes of a patient with HNC.T cell signal transduction deficiency involved in signal molecules in tumor patientsTumor type deficiency or low lev

36、el expression of signal molecule HumanColon carcinoma chain in TIL,PBL and NKRenal cell carcinoma chain and Fyn in TIL and PBLabnormal of NF-B moleculesHepatocellular carcinoma chain in PBL MouseColon carcinoma chain,Lck and Fyn in spleen T cellsRenal cell carcinoma chain,Lck and Fyn in spleen T cel

37、lsFibrosarcoma chain,Lck and Fyn in spleen T cellsabnormal of PTK activity for binding ZAP-70Th1/Th2Th1/Th2细胞偏移细胞偏移肿瘤免疫中肿瘤免疫中T T细胞功能常缺陷，特别是细胞功能常缺陷，特别是T T细胞常表现为无能或耐受，细胞常表现为无能或耐受，提示肿瘤免疫中提示肿瘤免疫中APCAPC（特别是（特别是DCDC）功能也存在异常。研究发现，肿瘤）功能也存在异常。研究发现，肿瘤患者髓细胞来源的患者髓细胞来源的DCDC明显减少，而且这种减少表现为全身性的而并不明显减少，而且这种减少表现为全身性的

38、而并不仅限于肿瘤局部。仅限于肿瘤局部。肿瘤患者肿瘤患者DCDC表面表面MHC IIMHC II类分子和类分子和B7.1B7.1、B7.2B7.2的表达水平均明显减弱，的表达水平均明显减弱，而且分泌而且分泌IL-12IL-12的能力亦明显下降。的能力亦明显下降。在肿瘤患者中的在肿瘤患者中的DCDC是一群未成熟的，不能有效提呈肿瘤抗原，最终是一群未成熟的，不能有效提呈肿瘤抗原，最终诱导诱导T T细胞无能或耐受的细胞无能或耐受的DCDC亚群。而且，这些结果还显示肿瘤患者中亚群。而且，这些结果还显示肿瘤患者中DCDC缺陷的根源在于髓样细胞分化异常。缺陷的根源在于髓样细胞分化异常。肿瘤患者中肿瘤患者中D

39、CDC表型和功能的上述变化在一定程度上归因于肿瘤细胞表型和功能的上述变化在一定程度上归因于肿瘤细胞或免疫系统某些抑制细胞分泌的多种抑制性因子。或免疫系统某些抑制细胞分泌的多种抑制性因子。肿瘤周围组织微环境中，致使某些巨噬细胞肿瘤周围组织微环境中，致使某些巨噬细胞分泌的多种分子分泌的多种分子招募调招募调节性节性T T细胞和诱导细胞和诱导DCDC亚群的耐受，抑制效应亚群的耐受，抑制效应T T细胞功能。细胞功能。抗原提呈细胞功能异常抗原提呈细胞功能异常Tumour-induced dendritic cell(DC)dysfunction generates ineffective immune r

40、esponses.In the absence of tumour-derived factors(upper panel),DC differentiate and mature appropriately.Mature DC increase their capacity to process antigens and express the cytokines and costimulatory molecules essential for initiating an effective immune response.Under the influence of tumour-der

41、ived factors(lower panel),immature cells,HLA-DR+immature cells(DR+IC),immature DC and apoptotic DC are generated and accumulated.Although immature cells appear not to present antigens,they can suppress tumour-specific T-cell activation through the production of reactive oxygen species(ROS).DR+IC,imm

42、ature DC and apoptotic DC can present antigens but in the absence of adequate costimulation and cytokine secretion,they could promote Th2 responses,induce anergy or abortive proliferation of effector T cells thus favouring tumour evasion.Immunology and Cell Biology(2005)83,451461Role of cytokines in

43、 suppression of cell-mediate immune response调节性调节性T T细胞活性异常增强细胞活性异常增强 髓样抑制性细胞髓样抑制性细胞（myeloid suppressor cellsmyeloid suppressor cells，MSCsMSCs）最初发现于二十世纪最初发现于二十世纪8080年代，当时发年代，当时发现在荷瘤小鼠体内存在一群髓细胞来源的未成熟细胞，这群细胞形态上类似于粒现在荷瘤小鼠体内存在一群髓细胞来源的未成熟细胞，这群细胞形态上类似于粒-单前体细胞，在单前体细胞，在肿瘤患者和荷瘤小鼠的骨髓、血液、淋巴器官和肿瘤浸润部位累积着大量的表面标志肿

44、瘤患者和荷瘤小鼠的骨髓、血液、淋巴器官和肿瘤浸润部位累积着大量的表面标志CD11bCD11b和和Gr-1Gr-1髓样细胞（髓样细胞（人人:CD14CD14+CD33CD33+CD11bCD11b+）。同时在这些细胞表面还表达未成熟标志）。同时在这些细胞表面还表达未成熟标志CD31CD31，几乎不表达成熟，几乎不表达成熟细胞标志及细胞标志及MHCMHC类类分子，并且与髓样前体细胞一样，能在琼脂上形成克隆。这群细胞广泛分布于分子，并且与髓样前体细胞一样，能在琼脂上形成克隆。这群细胞广泛分布于各种肿瘤组织中，具有很强的免疫抑制作用，并与肿瘤的发生和发展密切相关。各种肿瘤组织中，具有很强的免疫抑制作用

45、，并与肿瘤的发生和发展密切相关。肿瘤参与了肿瘤参与了MSCMSC的诱导和产生的诱导和产生：肿瘤分泌的多种因子肿瘤分泌的多种因子(tumor-derived factors,TDF)(tumor-derived factors,TDF)不仅招募不仅招募MSCMSC至肿瘤局部，促进其分化成具有免疫抑制功能的细胞亚群。肿瘤发生发展过程中可释放出至肿瘤局部，促进其分化成具有免疫抑制功能的细胞亚群。肿瘤发生发展过程中可释放出大量的细胞因子、生长因子和趋化因子，如血管表皮生长因子大量的细胞因子、生长因子和趋化因子，如血管表皮生长因子(VEGF);IL-6(VEGF);IL-6和巨噬细胞集落刺和巨噬细胞集落

46、刺激因子激因子(M-CSF);IL-10(M-CSF);IL-10和转化生长因子和转化生长因子(TGF-(TGF-)这些生物活性因子均介导了肿瘤的免疫逃逸和这些生物活性因子均介导了肿瘤的免疫逃逸和肿瘤转移，包括诱导抑制性肿瘤转移，包括诱导抑制性MSCMSC的趋化和产生。的趋化和产生。MSCMSC可通过直接或间接作用抑制可通过直接或间接作用抑制DCDC的分化、发育和成熟，诱导其耐受，抑制的分化、发育和成熟，诱导其耐受，抑制DCDC的抗原递呈功能。的抗原递呈功能。MSCMSC可抑制可抑制CD8CD8T T细胞细胞产生产生IFN-IFN-，而且，而且MSCMSC这种抑制作用的发挥必须依赖其表面的这种

47、抑制作用的发挥必须依赖其表面的MHC IMHC I类分子，类分子，需要细胞需要细胞-细胞之间的直接接触，而无需其他可溶性因子的参与。细胞之间的直接接触，而无需其他可溶性因子的参与。体内试验也表明，体内试验也表明，MSCMSC可以诱导抗原特异性可以诱导抗原特异性T T细胞无能细胞无能(或耐受或耐受)：MSCMSC可以摄取可溶性蛋白，经可以摄取可溶性蛋白，经过加工后可将抗原肽提呈至细胞表面供抗原特异性过加工后可将抗原肽提呈至细胞表面供抗原特异性T T细胞识别，但由于缺乏协同刺激信号细胞识别，但由于缺乏协同刺激信号,导导致致T T细胞无能或耐受。细胞无能或耐受。MSCMSC可以通过细胞间直接的相互作

48、用促进可以通过细胞间直接的相互作用促进T T细胞凋亡，抑制细胞凋亡，抑制T T细胞增殖活化。细胞增殖活化。MSCMSC通过产生和分泌大量活性物质，间接抑制通过产生和分泌大量活性物质，间接抑制T T细胞活化增殖。细胞活化增殖。这些物质包括这些物质包括TGF-TGF-、精氨酸酶、精氨酸酶(ARG)(ARG)和一氧化氮合酶和一氧化氮合酶(NOS)(NOS)等。等。髓样抑制性细胞髓样抑制性细胞VEGF,GM-CSF,TGF-,IL-6,PGE2,COX-2 肿瘤细胞肿瘤微环境DC成熟T细胞IL-10IL-12下降NK细胞精氨酸酶ROS 髓样抑制细胞 巨噬细胞在肿瘤微环境中VEGF等因子诱导作用下，髓样

49、抑制细胞（MSC）通过分泌精氨酸酶、ROS和IL-10，下调效应T细胞的杀伤活性,抑制DC细胞成熟。IL-10也可抑制巨噬细胞分泌IL-12，从而降低NK细胞的活性。髓样抑制细胞发挥免疫抑制作用的可能机制髓样抑制细胞发挥免疫抑制作用的可能机制1.1.释放某些细胞因子或生长因子释放某些细胞因子或生长因子2.2.释放可溶性细胞因子释放可溶性细胞因子(TNF-、IL-2)受体受体3.3.表达膜表表达膜表面面FasL和可溶性和可溶性FasL、Fas分子分子4.4.表达非经典表达非经典MHC类分子类分子(HLA-G)5.5.肿瘤微环境中存在着多种免疫抑制分子和蛋白酶肿瘤微环境中存在着多种免疫抑制分子和蛋

50、白酶三、肿瘤三、肿瘤细胞或微环境产生的免疫抑制分子细胞或微环境产生的免疫抑制分子 肿瘤细胞可分泌多种免疫抑制分子和表达某些蛋肿瘤细胞可分泌多种免疫抑制分子和表达某些蛋白分子，招募免疫抑制细胞，形成肿瘤周围组织微环白分子，招募免疫抑制细胞，形成肿瘤周围组织微环境，下调免疫效应细胞的活性，保护肿瘤细胞免受特境，下调免疫效应细胞的活性，保护肿瘤细胞免受特异性异性CTLCTL的杀伤，并可通过反向攻击杀伤的杀伤，并可通过反向攻击杀伤CTLCTL的作用。的作用。释放某些细胞因子或生长因子释放某些细胞因子或生长因子TGF-TGF-TGF-被认为是介导肿瘤免疫逃逸最有效的免疫抑制分子，其抑制被认为是介导肿瘤免