第四章镇静催眠药课件.ppt
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1、第四章 镇静、催眠、抗焦虑和抗癫痫药(Sedatilve-Hypnotics,Anxiolytics and Antiepileptic Agents)主讲:周惠良本章学习要求本章学习要求1.熟悉镇静催眠药、抗癫痫药的结构类型和作用机理。熟悉镇静催眠药、抗癫痫药的结构类型和作用机理。2.掌握苯巴比妥、异戊巴比妥、硫喷妥纳、地西泮、掌握苯巴比妥、异戊巴比妥、硫喷妥纳、地西泮、奥沙西泮、艾司唑仑、唑吡坦、笨妥英纳、卡马西奥沙西泮、艾司唑仑、唑吡坦、笨妥英纳、卡马西的结构、理化性质及临床用途。的结构、理化性质及临床用途。3.掌握巴比妥类药物合成通法,苯巴比妥,地西泮的掌握巴比妥类药物合成通法,苯巴比
2、妥,地西泮的合成,合成,4.掌握镇静催眠药构效关系。掌握镇静催眠药构效关系。一、概述一、概述1.定义定义:镇静、催眠和抗焦虑药是一类对:镇静、催眠和抗焦虑药是一类对 中中枢神经系统有广泛抑制作用的药物,主要用于枢神经系统有广泛抑制作用的药物,主要用于治疗神经活动的某些轻度病态兴奋症状。治疗神经活动的某些轻度病态兴奋症状。2.作用:镇静药和抗焦虑药可使病人的紧张、烦作用:镇静药和抗焦虑药可使病人的紧张、烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制,变躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制,变为平静,安宁,并使睡眠得到改善。催眠药能为平静,安宁,并使睡眠得到改善。催眠药能进一步抑制中枢神经系统的功能,使之
3、进入睡进一步抑制中枢神经系统的功能,使之进入睡眠状态,它对失眠患者和正常人都具有催眠作眠状态,它对失眠患者和正常人都具有催眠作用。用。第一节第一节 镇静、催眠和抗焦虑药镇静、催眠和抗焦虑药(Sedative-Hypnotics and Anxiolytics)一、巴比妥类药物(一、巴比妥类药物(Barbiturates)苯巴比妥(苯巴比妥(Phenobarbital)二、苯并二氮杂卓类药物二、苯并二氮杂卓类药物 地西泮地西泮(Diazepam)三、其他结构类型药物三、其他结构类型药物(Drugs of Other Structure)一一.巴比妥类药物巴比妥类药物(Barbiturates)1
4、.简介及分类简介及分类2.巴比妥类药物的结构式巴比妥类药物的结构式3.巴比妥类药物的物理、化学性质巴比妥类药物的物理、化学性质4.巴比妥类药物的代谢(构效关系)巴比妥类药物的代谢(构效关系)5.巴比妥类药物的合成典型药物的合成巴比妥类药物的合成典型药物的合成6.苯巴比妥(重点)苯巴比妥(重点)1.简介简介 巴比妥类药物都是巴比土酸(Barbituric Acid)的衍生物,系由取代的丙二酸酯与脲缩合制得的环状酰脲,又称丙二酰脲。巴比妥类药物的分类巴比妥类药物的分类 巴比土酸本身并无治疗作用,只是其5位次里基的两个氢原子被其他基团取代后才呈现活性。根据取代基不同,其作用有快,慢和久,暂之别,因而
5、可分为长时间、中时间、短时间和超短时间作用的 四种类型NHNOOOR1R2R32.巴比妥类药物的主要结构式巴比妥类药物的主要结构式NHNSNaOOC2H5CH2CH2CH2CHCH3Thiopental SoldiumNHNOOOHSecobarbital(seconol)CH2CHCH2CH3(CH2)2CHCH3NHNOOOHAmobarbital(Amytal)C2H5CHCH2CH3CH2CH2NHNOOOC2H5HPhenobarbital(luminal)NHNOOOC2H5C2H5HBarbital(Veronal)巴比妥类药物巴比妥类药物3.巴比妥类药物的物理、化学性质巴比妥类
6、药物的物理、化学性质n以异戊以异戊巴比妥为例巴比妥为例4.巴比妥类药物的代谢(构效关系)巴比妥类药物的代谢(构效关系)NNHR1R2OOXR35.巴比妥类药物的合成典型药物的巴比妥类药物的合成典型药物的合成合成 NNHOOXR1R2R3123456X=O,SH2NH2NXXYOOR1R2 NHNHOOOH3CH3CH3COC2H5OOC2H5OH3CBrC2H5ONaHClH3CBrH3CC2H5ONaOC2H5OOC2H5OH3CH3COC2H5OOC2H5OH3CH3CH3CH2NNH2OC2H5ONaNNHOOONaH3CH3CH3CNHNHOOOH3CH3CH3C 3.若引入仲碳的烃基
7、,除发生正常的取代反应外,卤烃本身还可能发生消除反应和不正常的取代反应,生成相应的烯烃和醚类,影响收率。RCH2CH2OC2H5R CH2CH CH3XC2H5ONa-HXR-CH=CH-CH3 遇此情况,可改用相应的酮和氰乙酸乙酯经Knoevenagel反应,生成物氢化后,再引入第二个烃基,制得的取代氰乙酸乙酯在无水乙醇中,以乙醇钠催化与脲缩合,生成含有亚胺基的衍生物,用酸水解,即得相应的巴比妥类药物。COCH3RCH3H2CCOOC2H5CN+CCCH2RCH2COOC2H5CNHR-CH2-CHCH3COOC2H5CHCNC2H5ONaRXR-CH2-CHCH3COOC2H5CCNRC2
8、H5ONaH2N-C-NH3ONNHONHRR-CH2-CHCH3ONaH+NNHORR-CH2-CHCH3OO 上述中间体的氢化,一般需用贵金属催化,工业生产尚由困难。因此戊巴比妥和司可巴比妥的生产,目前仍采用通法合成,而环己烯巴比妥、己琐巴比妥的生产则通过取代氰乙酸乙酯法合成。O+H2CCOOC2H5CNCCOOC2H5CNCCOOC2H5CNHC2H5ONaRXCCOOC2H5CNR6.苯巴比妥苯巴比妥(Phenobarbital)NHNHC2H5OOO162345苯巴比妥的物理、化学性质苯巴比妥的物理、化学性质 化学名为5乙基5苯基丙二酰脲,又称鲁米那Luminal)。本品为白色又光泽
9、的结晶和白色结晶性粉末;无臭,味微苦;饱和水溶液显酸性反应。水仲极微溶解,在氢氧化钠和碳酸钠溶液 中溶解。Mp.174.5178,苯巴比妥的钠盐水溶液pH值为8.510,放置后易水解,产生苯基乙基乙酰脲沉淀而失去疗效。本品除作为长时间催眠外,还有抗癫痫作用,临床用于治疗癫痫的大发作。苯巴比妥的优缺点苯巴比妥的优缺点一、优点:疗效确实,生产简便二、缺点:1.久用骤停时,会出现“反跳”现象 2.反复用药产生耐药性,且致死量并不显著增加 3.服用过量引起中毒,昏迷、持续缺氧、血压下降。苯巴比妥的合成苯巴比妥的合成二二.苯二氮杂卓类催眠镇静药苯二氮杂卓类催眠镇静药 1 不是必须NNClHNCH3O氯氮
10、卓(Chlordiazepoxide,利眠宁,Librium,)NNR4R1OR2R3123456789基基本本结结构构 R1 R2 R3 R4酰胺烯胺 在在1,2位拼入三唑环得位拼入三唑环得:NNR1OOR2ClR3R1R2R3HHClCH2CH2OH HF氯氯沙沙唑唑伦伦(C Cl lo ox xa az zo ol la am m)氟氟他他唑唑伦伦(F Fl lu ut ta az zo ol la am m)NNClR1R2HHClR2NHNR1CH3艾司唑伦(Estazolam)舒舒乐乐安安定定三唑伦(Triazolam)CH3H阿普唑伦(Alprazolam)1).苯二氮卓类药物的
11、发展及结构类型(1)1960年代以来发展起来的,具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。具有由一个苯环和一 个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓 母核。654321NNO1234567891).苯二氮卓类药物的发展及结构类型(2)氯氮卓Chlordiazepoxide(又名利眠宁Librium)是本类中第一个用于临床的药物,副作用小 经构效关系研究,得到地西泮Diazepam(又名安定Valium),及一系列同型药物NNClNHCH3ONNClCH3OR1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFC
12、lO氟西泮CH3HFClO氟地西泮 CH2 HFClO氟托西泮HOHHClO奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮HOHClClO劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮 NNR4R1XR2R31).苯二氮卓类药物的发展及结构类型(3)在1,2位上拼合三唑环,增加代谢稳定性及与受体亲合力,作用增强R1R2NamesHH艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑TriazolamNNNNClR2R11).苯二氮卓类药物的发展及结构类型(4)以噻吩代替苯环,保留安定作用RNamesC2H5依替唑仑EtizolamBr溴替唑仑BrotizolamNNClH3CSRNN1)
13、.苯二氮卓类药物的发展及结构类型(5)在1,2位上拼合咪唑环,起效快,作用短,碱性较强咪达唑仑咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑氯普唑仑LoprazolamNNClFNCH3NNO2NClONCHNNCH31).苯二氮卓类药物的发展及结构类型(6)在4,5位上拼合四氢噁唑环,得生物前体药物R1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑仑OxazolamHFBrH卤噁唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑FlutazolamOR1NONR4R3R2苯二氮卓类药物的结构类型CBANCH3NNClF
14、NNNClR2R1N987654321NN123456R2NNR3R4OOR1NNR4R1XR2R3SRH3CNNClNN 2、苯二氮杂卓类药物的构效关系、苯二氮杂卓类药物的构效关系 艹艹NNR4R1OR2R31234567892).苯二氮卓类药物的构效关系(1)A环7位引入吸电子取代基,活性增强,顺序为NO2CF3BrCl在6、8或9位引入这些取代基则活性降低苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代,仍有较好活性CBA987654321NN1234562).苯二氮卓类药物的构效关系(2)B环(1)是活性必需结构 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团 2位羰基氧以硫取代,或变为甲胺基,活
15、性下降CBA987654321NN1234562).苯二氮卓类药物的构效关系(3)B环(2)3位引入羟基使毒性下降 4,5位双键饱和,活性下降 5位苯环专属性很高,代以其他基团则活性降低 1,2位或4,5位拼合杂环可提高活性CBA987654321NN1234562).苯二氮卓类药物的构效关系(4)C环 是活性必需结构 2位引入吸电子基,活性增强 ClFBrNO2CF3H 其他取代基无论引入到2、3或4位,均使活性降低CBA987654321NN1234562).苯二氮卓类药物的构效关系(5)3位手性中心与B环构象,对映体活性强弱NNClCH3OHHNNClCH3OHHab3 3、苯二氮杂卓类
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