人类肿瘤与遗传课件.pptx
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- 人类 肿瘤 遗传 课件
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1、第第4章章人类肿瘤与遗传人类肿瘤与遗传n肿瘤(tumor)是机体在各种致瘤因素作用下,局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控,导致克隆性异常增生而形成的新生物。n肿瘤是常见病、多发病。我国常见的十肿瘤是常见病、多发病。我国常见的十个恶性肿瘤是:个恶性肿瘤是:n鼻咽癌、肺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、鼻咽癌、肺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、子宫颈癌、白血病、淋肝癌、乳腺癌、子宫颈癌、白血病、淋巴瘤。巴瘤。一、概念一、概念 肿瘤是机体在各种致瘤因素的作用下,肿瘤是机体在各种致瘤因素的作用下,局部组织细胞基因发生改变导致克隆性增局部组织细胞基因发生改变导致克隆性增生而形成的新生物,通
2、常形成肿块。生而形成的新生物,通常形成肿块。致瘤因素致瘤因素 正常细胞正常细胞 肿瘤细胞肿瘤细胞 基因改变基因改变肿瘤的特征肿瘤的特征1.呈持续性、自主性生长,与机体不协调,呈持续性、自主性生长,与机体不协调,原因去除仍能继续生长。原因去除仍能继续生长。2.具有不成熟性,在不同程度上失去了分化具有不成熟性,在不同程度上失去了分化成熟的能力。成熟的能力。3.有害无益。有害无益。肿瘤外形和生长方式图肿瘤外形和生长方式图癌癌 症症 发发 生生 的的 现现 状状 在发达国家,癌症占死亡构成的20%据WHO和国际癌症研究机构(IARC)2002年报道,全球因癌症死亡的人数占死亡总人数的12%预计到202
3、0年全世界癌症发病率将比现在增加50%2000年全球常见癌症的统计年全球常见癌症的统计新发病例新发病例1010万万 死亡人数死亡人数 620万万 现患病例现患病例2240万万 主要癌症主要癌症按发病率按发病率 按死亡率按死亡率 肺癌肺癌 肺癌肺癌乳腺癌乳腺癌 胃癌胃癌结直肠癌结直肠癌 肝癌肝癌胃癌胃癌 结直肠癌结直肠癌 Parkin DM,et al.Int J Cancer,2001;94:153-156.70年代年代90年代年代2000年年死亡率死亡率84.58/10万万 94.36/10万万 人数约人数约150万万 主要癌症主要癌症 胃癌胃癌 胃癌胃癌 肺癌肺癌 食管癌食管癌 肝癌肝癌
4、肝癌肝癌 肝癌肝癌 肺癌肺癌 胃癌胃癌 肺癌肺癌 食管癌食管癌 食管癌食管癌 宫颈癌宫颈癌 结直肠癌结直肠癌 结直肠癌结直肠癌中国常见癌症的统计中国常见癌症的统计董志伟等。中国癌症控制策略研究报告,2002;11:250-260.肿瘤是一类严重危害人类健康的疾病,肿瘤是一类严重危害人类健康的疾病,大量的证据表明,肿瘤的发生与遗传和环境大量的证据表明,肿瘤的发生与遗传和环境有密切的关系。大部分肿瘤与基因突变相关;有密切的关系。大部分肿瘤与基因突变相关;肿瘤易感性与多基因相关。肿瘤易感性与多基因相关。一、肿瘤发生与遗传因素相关的证据一、肿瘤发生与遗传因素相关的证据1 1、种族差异、种族差异 日本人
5、松果体瘤发病率比其他民族高十几倍日本人松果体瘤发病率比其他民族高十几倍 80%80%的鼻咽癌发生在中国,比印度人高的鼻咽癌发生在中国,比印度人高3030倍;倍;比日本人高比日本人高6060倍。而在中国,广东人发病最高。倍。而在中国,广东人发病最高。欧美人的乳腺癌发病高于日本人和中国人。欧美人的乳腺癌发病高于日本人和中国人。肿瘤的发病率并不因为移民而发生显著变化。肿瘤的发病率并不因为移民而发生显著变化。2 2、家族聚集、家族聚集家系中肿瘤的发病高于群体,且发病年龄家系中肿瘤的发病高于群体,且发病年龄早,部分肿瘤表现孟德尔式遗传。早,部分肿瘤表现孟德尔式遗传。家族内多个成员患同一种肿瘤。如结肠家族
6、内多个成员患同一种肿瘤。如结肠癌病人有癌病人有12%-25%12%-25%有家族史,因此结肠癌可认为有家族史,因此结肠癌可认为是家族性癌。是家族性癌。家族性大多不表现孟德尔式遗传,但患者的一家族性大多不表现孟德尔式遗传,但患者的一级亲属的发病风险高于人群级亲属的发病风险高于人群3-53-5倍。倍。双生子调查中发现,同卵双生发病的一致率非双生子调查中发现,同卵双生发病的一致率非常高。常高。3 3、遗传性肿瘤、遗传性肿瘤 少数肿瘤表现孟德尔式遗传,如视网膜母细胞瘤少数肿瘤表现孟德尔式遗传,如视网膜母细胞瘤(AD)(AD),神经母细胞瘤神经母细胞瘤(AD)(AD),神经纤维瘤,神经纤维瘤(AD)(A
7、D)等。等。4 4、遗传缺陷、染色体畸变与肿瘤、遗传缺陷、染色体畸变与肿瘤 研究发现,具有某些遗传缺陷的病人,其肿瘤的发病率研究发现,具有某些遗传缺陷的病人,其肿瘤的发病率比群体发病高。如克氏征者易患男性乳腺癌,比群体发病高。如克氏征者易患男性乳腺癌,2121三体者白三体者白血病的发病率高于群体血病的发病率高于群体2020倍,共济失调性毛细血管扩张症倍,共济失调性毛细血管扩张症者易患各种肿瘤。者易患各种肿瘤。肿瘤组织染色体检查发现了大量染色体异常,包括断裂肿瘤组织染色体检查发现了大量染色体异常,包括断裂、重排、双着丝粒、环形等。、重排、双着丝粒、环形等。二、染色体异常与肿瘤二、染色体异常与肿瘤
8、 19411941年,年,BoveriBoveri提出了肿瘤的染色体理论,证明提出了肿瘤的染色体理论,证明肿瘤细胞来源于正常细胞,染色体畸变是引起细胞恶肿瘤细胞来源于正常细胞,染色体畸变是引起细胞恶性转化的主要原因。性转化的主要原因。肿瘤组织既可以肿瘤组织既可以单克隆起源单克隆起源,也可以,也可以多克隆起源多克隆起源。单克。单克隆起源的肿瘤可以演变为多克隆性。占主要细胞系的克隆成隆起源的肿瘤可以演变为多克隆性。占主要细胞系的克隆成为为肿瘤干系肿瘤干系,其他细胞系称为,其他细胞系称为旁系旁系。干系的染色体数目成为。干系的染色体数目成为众数众数。大多数肿瘤细胞染色体数目异常的同时,还有结构大多数肿
9、瘤细胞染色体数目异常的同时,还有结构异常。异常类型表现出异常。异常类型表现出“无规律性无规律性”。标记染色体标记染色体肿瘤细胞中形成的特殊结构染色肿瘤细胞中形成的特殊结构染色体。如能稳定遗传,则形成了体。如能稳定遗传,则形成了特异性标记染色体特异性标记染色体。PhPh染色体染色体 95%慢性粒细胞性白血病(CML)细胞中存在Ph染色体(费城染色体费城染色体)。为9号染色体与22号染色体易位后重组的22号染色体。Ph染色体t(9;22)(9pter9q34:22q1122qter)(22pter22q11:9q349qter)Ph Ph染色体首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的恒定关系。P
10、h染色体是慢性粒细胞性白血病典型的特异性标记染色体。易位形式:易位形式:9号染色体上有一个c-abl基因(原癌基因),产生一145kD的多肽,22号染色体上有一个bcr基因,易位后在22号染色体上形成一融合基因,产生一210kD的融合多肽。Ph染色体致病的分子机制:c-ablIgbcrc-cis922c-ablIgbcrc-cis融合基因9q22q1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 14 15 19 20C-bcr基因(130kb)C-abl基因(280kb)(145kD蛋白)1b 1a 2 3 4 5 6 7 8 9 10 111-112-11210kD蛋白染色体不稳定综合症概念:AR
11、染色体不稳定肿瘤1、Fanconi贫血:染色体断裂率升高 10%白血病,正常人20倍。2、Bloom综合症:染色体畸变,易患白血病。3、毛细血管扩张性共济失调:AR;染 色体非随机畸变,常涉及14号;X 线敏感,DNA修复力下降;易患血 液系统肿瘤。人群1%杂合子,占 45岁前死于肿瘤者的5%。4、着色性干皮病:紫外线敏感,DNA修 复酶缺陷。sunlight-exposed areas brittle and dyspigmentedearly onset skin cancer(median=8 yr)20,000X risk of cancer of tip of tongueocula
12、r lesions(eyelids,cornea)some internal cancersxeroderma pigmentosum(着色性干皮病)(着色性干皮病)Cockayne syndrome and trichothiodystrophy are also associated with defects in NERxeroderma pigmentosum variantlike XP,but NER repair of UV damage is normalDNA pol h h is defective,leading to increased mutagenesis by U
13、V其他标记染色体其他标记染色体:Burkett淋巴瘤 t(8;14)(q24;q32)脑膜瘤22q-;-22视网膜母细胞瘤13q14-Wilms瘤del(11p1314)甲状腺瘤inv(10)(q11q21)大多数染色体异常不属于某种肿瘤所特有。某种染色体异常可出现在不同肿瘤中。大多数实体瘤中很少有恒定的标记染色体。染色体异常将导致不同分子事件的发生染色体异常将导致不同分子事件的发生,包括基因激活、失活、转录异常、扩增等,包括基因激活、失活、转录异常、扩增等,继而导致细胞代谢、生长、分化,继而导致细胞代谢、生长、分化、增殖等、增殖等功能的失常而引发肿瘤。功能的失常而引发肿瘤。三、癌基因三、癌基
14、因能够使细胞癌变的基因统称为。癌基因是正常细胞中的基因,是细胞的必须基因。1、病毒癌基因与原癌基因 逆转录病毒中,能够引发肿瘤的基因片段。这个片段来源于宿主基因组而非原病毒基因组,宿主RNA逆转录后插入病毒中,作为病毒的一部分。此插入片段的编码蛋白是肿瘤的强诱导剂。对应宿主细胞的基因片段称为。目前已发现的癌基因有100多种,大多已定位在染色体上。这些癌基因参与了细胞分裂、分化、凋亡、信号转导等多项生命活动。癌基因癌基因 某些逆转录病毒含有的能够转化细胞的RNA片段。病毒癌基因病毒癌基因 正常细胞的中存在的与 病毒癌基因几乎完全相同的片段;这些片段在正常细胞中以非激活形式存在,称为原癌基因。细胞
15、癌基因细胞癌基因原癌基因编码的蛋白质原癌基因编码的蛋白质 细胞生长因子细胞生长因子 生长因子受体生长因子受体信号转导蛋白信号转导蛋白 核调节蛋白核调节蛋白 细胞周期调节蛋白细胞周期调节蛋白如如PDGF(sis),),FGF(hst-1,int-2)EGF受体家族受体家族(erb_B),集落刺激集落刺激因子因子-1受体受体(fms,ret)。如如GTP结合蛋白结合蛋白(ras),非受体型,非受体型酪氨酸激酶酪氨酸激酶(abl)。如转录激活蛋白如转录激活蛋白(myc,Nmyc,Lmyc)周期素周期素(cyclin D),周期素依赖,周期素依赖酶酶(CDK4)原癌基因的激活原癌基因的激活基因结构改变
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