热休克蛋白与肿瘤的关系研究进展优选课件.pptx

1、热休克蛋白热休克蛋白（HSPs）heat shock proteins HSPs又称应激蛋白，是机体机体细胞细胞在一些应激原应激原（如高温、缺氧、重金属中毒、氧化应激、感染、饥饿、创伤、代谢毒物等）的诱导下，使HSP基因基因被激活，且高效表达的一组在进化上高度保守高度保守的蛋白质。1Ritossa 1962年年 热热休克休克反应反应Tusseres 1974年年 SDS-PAGE电泳电泳 将其命名为将其命名为 HSPRitossa25 32 膨突膨突puff30 min23Morimoto（1990年）根据热休克蛋白的分子量分子量大小大小将其分为五个家族：l HSP90（8390kD）家族；l

2、 HSP70（6678kD）家族；l HSP60家族；l 小HSP家族（sHSP）；l 大分子HSPs（100110kD）。此外，有研究表明，另有一种8kD的蛋白泛素也表现出热休克蛋白的性质。4l 热防御作用，能提高细胞的热耐受热耐受能力；l 作为“分子伴侣分子伴侣”发挥“细胞管家”作用；l 细胞保护，增强增强细胞对损害的耐受耐受程度维持其正常功能代谢；l 协同免疫免疫，参与抗原加工呈递、免疫细胞激活、免疫球蛋白转配等；l 调控细胞周期细胞周期；l 在炎症炎症中保护细胞和组织免疫损伤作用；l 调节细胞凋亡凋亡。56肿瘤肿瘤是机体在各种致癌致癌因素因素的作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平基因

3、水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆克隆性增生性增生而形成的异常病变异常病变。l肿瘤有良恶性之分，恶性肿瘤即被称之为癌症（cancer）。l死亡率极高，在我国癌症是仅次于心血管疾病的第二位杀手。l肿瘤细胞具有其多种独特生物学特征。7HSP70抑制肿瘤细胞的凋亡。HSP27 and TumorHSPs and gene therapyHSP70的高表达有利于肿瘤细胞存活，促进增殖，肿瘤细胞即使在无应激条件下，也能独立于细胞周期持续高表达诱导型HSP70，并出现异常分布和定位。亚稳信号蛋白（蛋白激酶B（Akt）、促分裂原活化蛋白激酶（Raf-1）、核因子B抑制物激酶（IKK）；HSP70（66

4、78kD）家族；Thank you for在炎症中保护细胞和组织免疫损伤作用；协调FAK依赖的肌动蛋白结构HSP70是一定要表达于凋亡细胞表面还是细胞内部，或是都可以？跨膜酪氨酸激酶（原癌基因HER-2/neu蛋白、上皮生长因子受体、胰岛素样生长因子1受体）；Definition of HSPs热防御作用，能提高细胞的热耐受能力；HSP70（6678kD）家族；HSP70是一定要表达于凋亡细胞表面还是细胞内部，或是都可以？Thank you for热疗：通过抑制热疗过程中HSP的生成来提高热疗的效率HSP70是一定要表达于凋亡细胞表面还是细胞内部，或是都可以？HSP70（6678kD）家族；8

5、910天然佐剂增强机体非特异性免疫Panel of representative pictures of the IHC results of HSPs.热疗：通过抑制热疗过程中HSP的生成来提高热疗的效率以寡聚体的形式存在，且具有不依赖ATP的伴侣蛋白功能激活补体系统直接导致对肿瘤细胞的溶细胞效应；刺激结合 Bax的复合体HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡在炎症中保护细胞和组织免疫损伤作用；单克隆抗体mAb4C5有选择性抑制作用封闭N端ATP结合位点格尔德雷素(GA)及其衍生物17-AAG、17-DMAG、IPI-504、Novobiocin死亡率极高，在我国癌症是仅次于心血管疾病的第二位杀手

6、。P38MAPK介导的MMP-2Classification of HSPsHSP60 and TumorThank you forBiological functions of HSPsHSP27 and TumorHSPs又称应激蛋白，是机体细胞在一些应激原（如高温、缺氧、重金属中毒、氧化应激、感染、饥饿、创伤、代谢毒物等）的诱导下，使HSP基因被激活，且高效表达的一组在进化上高度保守的蛋白质。协调FAK依赖的肌动蛋白结构Thank you forHSP and oncotherapy既抑制野生型p53蛋白的正常功能又阻止突变型p53蛋白的降解；l 跨膜酪氨酸激酶（原癌基因HER-2/ne

7、u蛋白、上皮生长因子受体、胰岛素样生长因子1受体）；l 亚稳信号蛋白（蛋白激酶B（Akt）、促分裂原活化蛋白激酶（Raf-1）、核因子B抑制物激酶（IKK）；l 成熟信号蛋白（p53、Src原癌基因蛋白）；l 嵌合信号蛋白；l 甾体激素受体；l 细胞周期调节因子（CDK4、CDK6）；l 11121314l 高度保守的N末端ATP酶结构域l 保守的疏水的肽结合结构域（PBD）l 多变的螺旋“帽”结构域1516 HSP70的高表达有利于肿瘤细胞存活有利于肿瘤细胞存活，促进促进增增殖殖，肿瘤细胞即使在无应激条件下，也能独立于细胞周期持续高表达诱导型HSP70，并出现异常分布和定位。HSP70抑制抑

8、制肿瘤细胞的肿瘤细胞的凋亡凋亡。l 既抑制野生型p53蛋白的正常功能又阻止突变型p53蛋白的降解；l 抑制JNK的去磷酸化来介导凋亡；l 致Caspase-9失活，影响细胞质内 Caspase 的级联反应。17 HSP70抗原肽复合物抗原肽复合物诱导抗肿瘤免疫反应。l 增强特异性抗原CD4+T细胞的繁殖；l 通过MHC类分子呈递途径类分子呈递途径，增强肽合成物在人类CD4+T细胞中的免疫原性；l 诱导 DCs成熟；l 诱导 NK细胞的迁移以及对肿瘤细胞的溶细胞作用；l 激活补体系统直接导致对肿瘤细胞的溶细胞效应；l 18Avoiding immune destruction1920TIMESI

9、TEROLEHSP70是一定要表达于凋亡细胞表面还是细胞内部，或是都可以？HSP70必须与肿瘤相关抗原肽结合才能诱导免疫，单独的HSP70无此作用在肿瘤发生发展的不同阶段，HSP70表达水平是有所差异的21HSPs and gene therapyHSP60 and Tumor协调FAK依赖的肌动蛋白结构亚稳信号蛋白（蛋白激酶B（Akt）、促分裂原活化蛋白激酶（Raf-1）、核因子B抑制物激酶（IKK）；天然佐剂增强机体非特异性免疫Definition of HSPsHSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡亚稳信号蛋白（蛋白激酶B（Akt）、促分裂原活化蛋白激酶（Raf-1）、核因子B抑制物激酶（IK

10、K）；P-糖蛋白（P-gp）相关作用HSP70是一定要表达于凋亡细胞表面还是细胞内部，或是都可以？HSP90 and Tumor跨膜酪氨酸激酶（原癌基因HER-2/neu蛋白、上皮生长因子受体、胰岛素样生长因子1受体）；HSPs又称应激蛋白，是机体细胞在一些应激原（如高温、缺氧、重金属中毒、氧化应激、感染、饥饿、创伤、代谢毒物等）的诱导下，使HSP基因被激活，且高效表达的一组在进化上高度保守的蛋白质。HSP27 and Tumor表达是否具有组织器官特异性及其意义免疫治疗：基于HSP在肿瘤免疫中的作用，研制HSP肽复合物疫苗在肿瘤发生发展的不同阶段，HSP70表达水平是有所差异的Thank y

11、ou for在肿瘤发生发展的不同阶段，HSP70表达水平是有所差异的双重调节作用“the molecule Proteus”P-糖蛋白（P-gp）相关作用Thank you for54321促进肿瘤细胞存活、生长、增殖HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡提高肿瘤细胞的转移能力（整合素）诱发机体T细胞抗瘤免疫临床判断肿瘤分化度及预后标志22抑制凋亡抑制凋亡促进凋亡促进凋亡 增强caspase活性 诱发凋亡级联放大反应 引起凋亡发生 刺 激 结 合 Bax的复合体 抑制细胞色素C释放 诱导抗凋亡双重调节作用“the molecule Proteus”2354321促进肿瘤细胞存活、生长、增殖HSP60

12、双重调节肿瘤细胞的凋亡提高肿瘤细胞的转移能力（整合素）诱发机体T细胞抗瘤免疫临床判断肿瘤分化度及预后标志2425HSP60 uses both innate and adaptive immune pathways to enhance regulatory T cell(Treg)function2654321促进肿瘤细胞存活、生长、增殖HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡提高肿瘤细胞的转移能力（整合素）诱发机体T细胞抗瘤免疫临床判断肿瘤分化度及预后标志27Panel of representative pictures of the IHC results of HSPs.28HSP27的结构

13、特点：l C 末端具有-晶体结构域，氨基酸残基磷酸化水平的改变可调控 HSP27的聚合l N 末端是与分子标记蛋融合以对其进行观察并定位的结构基础l 以寡聚体的形式存在，且具有不依赖ATP的伴侣蛋白功能2930HSP27抑制抑制调亡调亡促进促进转移转移增加增加耐药耐药 NF-B通路的激活 P38MAPK介导的MMP-2协调FAK依赖的肌动蛋白结构 凋亡抑制作用细胞骨架介导作用P-糖蛋白（P-gp）相关作用 抑制casepase级联反应 降低活性氧的水平作用于Fas信号通路313233Tusseres 1974年 SDS-PAGE电泳Thank you forHSP90 and TumorP38

14、MAPK介导的MMP-2HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡在肿瘤发生发展的不同阶段，HSP70表达水平是有所差异的肿瘤有良恶性之分，恶性肿瘤即被称之为癌症（cancer）。Tusseres 1974年 SDS-PAGE电泳热疗：通过抑制热疗过程中HSP的生成来提高热疗的效率协同免疫，参与抗原加工呈递、免疫细胞激活、免疫球蛋白转配等；此外，有研究表明，另有一种8kD的蛋白泛素也表现出热休克蛋白的性质。诱发机体T细胞抗瘤免疫保守的疏水的肽结合结构域（PBD）双重调节作用“the molecule Proteus”促进肿瘤细胞存活、生长、增殖天然多价抗原启动特异性免疫应答Definition of H

15、SPsHSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡Panel of representative pictures of the IHC results of HSPs.HSP70（6678kD）家族；提高肿瘤细胞的转移能力（整合素）在炎症中保护细胞和组织免疫损伤作用；HSP27抑制抑制调亡调亡促进促进转移转移增加增加耐药耐药 NF-B通路的激活 P38MAPK介导的MMP-2协调FAK依赖的肌动蛋白结构 凋亡抑制作用细胞骨架介导作用P-糖蛋白（P-gp）相关作用 抑制casepase级联反应 降低活性氧的水平作用于Fas信号通路3435361234热疗热疗：通过抑制热疗过程中HSP的生成来提高热疗的效率

16、放化疗放化疗：HSP保护肿瘤细胞避免抗癌放化疗因素诱发的凋亡，影响放化疗效果免疫治疗免疫治疗：基于HSP在肿瘤免疫中的作用，研制HSP肽复合物疫苗基因治疗基因治疗：利用各种基因技术改变肿瘤细胞表达HSP的水平，进行抗肿瘤治疗TUMOR37新HSP90抑制剂celastro可消除消除肿瘤肿瘤干细胞干细胞拮抗拮抗HSP90与底物蛋白与底物蛋白相互作用相互作用Shepherdin单克隆抗体单克隆抗体mAb4C5有选择性抑制作用干扰干扰HSP90复合体相互复合体相互作用作用17-AAG、celastmlHSP90封闭封闭N端端ATP结合结合位点位点格尔德雷素(GA)及其衍生物17-AAG、17-DMA

17、G、IPI-504、Novobiocin381234热疗热疗：通过抑制热疗过程中HSP的生成来提高热疗的效率放化疗放化疗：HSP保护肿瘤细胞避免抗癌放化疗因素诱发的凋亡，影响放化疗效果免疫治疗免疫治疗：基于HSP在肿瘤免疫中的作用，研制HSP肽复合物疫苗基因治疗基因治疗：利用各种基因技术改变肿瘤细胞表达HSP的水平，进行抗肿瘤治疗TUMOR39热休克蛋白热休克蛋白-抗原肽疫苗抗原肽疫苗（自体组织免疫激活素）（自体组织免疫激活素）HSPgp96-肽复合物疫苗、HSP70-肽复合物疫苗l 天然多价抗原启动特异性免疫应答l 天然佐剂增强机体非特异性免疫40协同免疫，参与抗原加工呈递、免疫细胞激活、免

18、疫球蛋白转配等；HSP70（6678kD）家族；在肿瘤发生发展的不同阶段，HSP70表达水平是有所差异的诱导 NK细胞的迁移以及对肿瘤细胞的溶细胞作用；在肿瘤发生发展的不同阶段，HSP70表达水平是有所差异的提高肿瘤细胞的转移能力（整合素）死亡率极高，在我国癌症是仅次于心血管疾病的第二位杀手。肿瘤有良恶性之分，恶性肿瘤即被称之为癌症（cancer）。既抑制野生型p53蛋白的正常功能又阻止突变型p53蛋白的降解；C 末端具有-晶体结构域，氨基酸残基磷酸化水平的改变可调控 HSP27的聚合HSP60 uses both innate and adaptive immune pathways to

19、enhance regulatory T cell(Treg)function亚稳信号蛋白（蛋白激酶B（Akt）、促分裂原活化蛋白激酶（Raf-1）、核因子B抑制物激酶（IKK）；HSP70必须与肿瘤相关抗原肽结合才能诱导免疫，单独的HSP70无此作用HSP70是一定要表达于凋亡细胞表面还是细胞内部，或是都可以？大分子HSPs（100110kD）。HSP27 and Tumor肿瘤有良恶性之分，恶性肿瘤即被称之为癌症（cancer）。死亡率极高，在我国癌症是仅次于心血管疾病的第二位杀手。Problems and Prospects刺激结合 Bax的复合体双重调节作用“the molecule

20、Proteus”亚稳信号蛋白（蛋白激酶B（Akt）、促分裂原活化蛋白激酶（Raf-1）、核因子B抑制物激酶（IKK）；4154321表达是否具有组织器官特异性及其意义表达于同一肿瘤组织的HSP之间的关系对肿瘤的确切作用机制有待进一步明确作为肿瘤分级和预后的标志物有待研究以HSP为靶点的抗癌药物尚处于实验阶段4243Morimoto（1990年）根据热休克蛋白的分子量分子量大小大小将其分为五个家族：l HSP90（8390kD）家族；l HSP70（6678kD）家族；l HSP60家族；l 小HSP家族（sHSP）；l 大分子HSPs（100110kD）。此外，有研究表明，另有一种8kD的蛋白

21、泛素也表现出热休克蛋白的性质。44Avoiding immune destruction4546TIMESITEROLEHSP70是一定要表达于凋亡细胞表面还是细胞内部，或是都可以？HSP70必须与肿瘤相关抗原肽结合才能诱导免疫，单独的HSP70无此作用在肿瘤发生发展的不同阶段，HSP70表达水平是有所差异的47HSP60 uses both innate and adaptive immune pathways to enhance regulatory T cell(Treg)function4849热休克蛋白热休克蛋白-抗原肽疫苗抗原肽疫苗（自体组织免疫激活素）（自体组织免疫激活素）HS

22、Pgp96-肽复合物疫苗、HSP70-肽复合物疫苗l 天然多价抗原启动特异性免疫应答l 天然佐剂增强机体非特异性免疫50协同免疫，参与抗原加工呈递、免疫细胞激活、免疫球蛋白转配等；HSP60 and Tumor在肿瘤发生发展的不同阶段，HSP70表达水平是有所差异的协调FAK依赖的肌动蛋白结构肿瘤有良恶性之分，恶性肿瘤即被称之为癌症（cancer）。Classification of HSPs激活补体系统直接导致对肿瘤细胞的溶细胞效应；HSP27 and Tumor以寡聚体的形式存在，且具有不依赖ATP的伴侣蛋白功能HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡HSP70的高表达有利于肿瘤细胞存活，促进增殖

23、，肿瘤细胞即使在无应激条件下，也能独立于细胞周期持续高表达诱导型HSP70，并出现异常分布和定位。HSP70 and TumorHSP60 and Tumor死亡率极高，在我国癌症是仅次于心血管疾病的第二位杀手。Hallmarks of Cancer大分子HSPs（100110kD）。基因治疗：利用各种基因技术改变肿瘤细胞表达HSP的水平，进行抗肿瘤治疗HSP60 uses both innate and adaptive immune pathways to enhance regulatory T cell(Treg)function诱发机体T细胞抗瘤免疫HSP70 and Tumor肿瘤

24、细胞具有其多种独特生物学特征。表达是否具有组织器官特异性及其意义单克隆抗体mAb4C5有选择性抑制作用Thank you for亚稳信号蛋白（蛋白激酶B（Akt）、促分裂原活化蛋白激酶（Raf-1）、核因子B抑制物激酶（IKK）；热休克蛋白（HSPs）双重调节作用“the molecule Proteus”在肿瘤发生发展的不同阶段，HSP70表达水平是有所差异的大分子HSPs（100110kD）。既抑制野生型p53蛋白的正常功能又阻止突变型p53蛋白的降解；热疗：通过抑制热疗过程中HSP的生成来提高热疗的效率Thank you forP-糖蛋白（P-gp）相关作用HSP70抗原肽复合物诱导抗肿

25、瘤免疫反应。死亡率极高，在我国癌症是仅次于心血管疾病的第二位杀手。肿瘤有良恶性之分，恶性肿瘤即被称之为癌症（cancer）。在炎症中保护细胞和组织免疫损伤作用；放化疗：HSP保护肿瘤细胞避免抗癌放化疗因素诱发的凋亡，影响放化疗效果HSP60 and TumorHSPs又称应激蛋白，是机体细胞在一些应激原（如高温、缺氧、重金属中毒、氧化应激、感染、饥饿、创伤、代谢毒物等）的诱导下，使HSP基因被激活，且高效表达的一组在进化上高度保守的蛋白质。HSP70是一定要表达于凋亡细胞表面还是细胞内部，或是都可以？肿瘤是机体在各种致癌因素的作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致

26、其克隆性增生而形成的异常病变。表达是否具有组织器官特异性及其意义HSP70抑制肿瘤细胞的凋亡。HSP70必须与肿瘤相关抗原肽结合才能诱导免疫，单独的HSP70无此作用亚稳信号蛋白（蛋白激酶B（Akt）、促分裂原活化蛋白激酶（Raf-1）、核因子B抑制物激酶（IKK）；双重调节作用“the molecule Proteus”协调FAK依赖的肌动蛋白结构临床判断肿瘤分化度及预后标志HSPs又称应激蛋白，是机体细胞在一些应激原（如高温、缺氧、重金属中毒、氧化应激、感染、饥饿、创伤、代谢毒物等）的诱导下，使HSP基因被激活，且高效表达的一组在进化上高度保守的蛋白质。增强caspase活性HSPgp96

27、-肽复合物疫苗、HSP70-肽复合物疫苗亚稳信号蛋白（蛋白激酶B（Akt）、促分裂原活化蛋白激酶（Raf-1）、核因子B抑制物激酶（IKK）；HSP27 and TumorHSP70抗原肽复合物诱导抗肿瘤免疫反应。Panel of representative pictures of the IHC results of HSPs.提高肿瘤细胞的转移能力（整合素）天然佐剂增强机体非特异性免疫小HSP家族（sHSP）；在炎症中保护细胞和组织免疫损伤作用；HSP and oncotherapy临床判断肿瘤分化度及预后标志HSP60 and Tumor此外，有研究表明，另有一种8kD的蛋白泛素也表现

28、出热休克蛋白的性质。肿瘤细胞具有其多种独特生物学特征。Tusseres 1974年 SDS-PAGE电泳放化疗：HSP保护肿瘤细胞避免抗癌放化疗因素诱发的凋亡，影响放化疗效果HSP27 and TumorHSP70（6678kD）家族；以寡聚体的形式存在，且具有不依赖ATP的伴侣蛋白功能促进肿瘤细胞存活、生长、增殖HSP60 and Tumor成熟信号蛋白（p53、Src原癌基因蛋白）；HSP70的高表达有利于肿瘤细胞存活，促进增殖，肿瘤细胞即使在无应激条件下，也能独立于细胞周期持续高表达诱导型HSP70，并出现异常分布和定位。基因治疗：利用各种基因技术改变肿瘤细胞表达HSP的水平，进行抗肿瘤

29、治疗HSP27的结构特点：HSP90 and TumorHSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡在炎症中保护细胞和组织免疫损伤作用；HSP70必须与肿瘤相关抗原肽结合才能诱导免疫，单独的HSP70无此作用激活补体系统直接导致对肿瘤细胞的溶细胞效应；HSP60 uses both innate and adaptive immune pathways to enhance regulatory T cell(Treg)function抑制JNK的去磷酸化来介导凋亡；HSP70（6678kD）家族；肿瘤细胞具有其多种独特生物学特征。HSP90 and TumorHSP and oncotherapy表达于同一肿瘤组织的HSP之间的关系51