二十一章糖尿病课件.ppt
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- 十一 糖尿病 课件
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1、 糖尿病是一组由糖尿病是一组由遗传和环境遗传和环境因素相互作用而引起因素相互作用而引起的临床综合征。的临床综合征。第一节概述 因因胰岛素分泌绝对胰岛素分泌绝对或或相对不足相对不足或或靶组织细胞靶组织细胞对胰岛素敏感性降低对胰岛素敏感性降低,引起糖、蛋白、脂肪、水,引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。和电解质等一系列代谢紊乱。病因及发病机理病因及发病机理遗传:遗传:多基因-20多个易感性基因,如人组织相容性抗原基因(HLA基因);单基因葡萄糖激酶基因(GCK),胰岛素启动因子基因(IPF),肝细胞核因子基因(HNF)等。胰腺炎:胰腺炎:病毒、酒精、特发性自身免疫:自身免疫:抗胰岛细胞
2、抗体继发性糖尿病:继发性糖尿病:疾病、药物等其他:其他:饮食习惯、肥胖等1.物质代谢紊乱症候群:“三多一少”,即多尿、多饮、多食和体重减轻。血糖升高多尿、烦渴及多饮脂肪及蛋白质分解增加乏力、体重减轻,儿童生长发育受阻组织能量供应不足易饥及多食 2.急性并发症 酮症酸中毒或高渗性非酮症糖尿病性昏迷。3.慢性并发症 多脏器长期损害、功能减退和衰竭,糖尿病心血管病、糖尿病脑血管病、糖尿病眼病、糖尿病肾病、糖尿病足病、糖尿病骨关节病等。临床表现与并发症临床表现与并发症糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平 11.1mmol/l(200mg/dl)空腹血浆葡萄糖(FPG)水平7.0mmol/l(126mg/
3、dl)口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中,2hPG水平11.1mmol/l(200mg/dl)糖尿病诊断新标准I I型型糖尿病糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病,IDDM,IDDM)多发于多发于儿童和青少年儿童和青少年;胰岛胰岛细胞破坏,胰岛素绝对缺乏;细胞破坏,胰岛素绝对缺乏;必需接受胰岛素治疗必需接受胰岛素治疗(酮症酸中毒酮症酸中毒 ).).糖尿病分型糖尿病分型n自身免疫中介性(1A型):针对胰岛细胞的抗体如ICA、IAA、GAD、IA-2常阳性,可伴其他自身免疫病如Graves病、桥本氏甲状腺炎等.n特发性(1B型):酮症起病,针对胰岛细胞抗体阴性,控制后胰岛细胞功能不一定明显
4、减退,控制后可不需胰岛素数月至数年.型型糖尿病糖尿病(NIDDM,NIDDM,非胰岛素依赖型糖尿非胰岛素依赖型糖尿病)病):胰岛素相对缺乏或分泌减少胰岛素相对缺乏或分泌减少,伴胰岛素抵抗;伴胰岛素抵抗;多见于多见于4040岁以后岁以后中、老年。中、老年。90%n中、老年起病n常伴血脂紊乱及高血压n多数起病缓慢,半数无任何症状,在筛查中发现n发病初大多数不需用胰岛素治疗其他特殊类型的糖尿病:其他特殊类型的糖尿病:-细胞功能基因缺陷;细胞功能基因缺陷;胰岛素受胰岛素受体缺陷;体缺陷;胰腺外分泌腺疾病;胰腺外分泌腺疾病;内分内分泌疾病;泌疾病;药物或者化学物质诱发的糖药物或者化学物质诱发的糖尿病;尿
5、病;感染;感染;非常见型免疫调节介非常见型免疫调节介导的糖尿病;导的糖尿病;伴有糖尿病其他遗传病。伴有糖尿病其他遗传病。妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病:妊娠时初次发现妊娠时初次发现伴糖尿病的遗传综合征 细胞遗传缺陷 胰岛素作用遗传缺陷 2型糖尿病 1型糖尿病 非常见免疫中介型 妊娠糖尿病 内分泌腺病 药物 胰外分泌病 感染 糖尿病分型及病因机制的关系遗传因素环境因素III-HIII-AIII-BIIIIII-GIVIII-DIII-EIII-CIII-F胰岛素分泌及/或作用不足第二节第二节 常用药物常用药物 一、胰岛素一、胰岛素来源:普通胰岛素:猪(1个氨基酸)、牛(3个氨基酸)半合成人胰岛素:普通
6、胰岛素结构改造(猪胰岛素链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替)人胰岛素:重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素【体内过程体内过程】口服无效,iv(立即,2h)或SC(0.5h,68h)t1/29-10分钟中、长效制剂:1224h;24h 用碱性蛋白质与之结合,提高等电点(7.3);加入微量锌使制剂稳定 中、长效制剂均为混悬剂,不可静脉注射1.1.调节糖、蛋白质和脂肪代谢,降低血糖:调节糖、蛋白质和脂肪代谢,降低血糖:1 1)脂脂肪合成)脂脂肪合成、分解、分解血中游离脂肪酸血中游离脂肪酸丙酮酸丙酮酸2 2)糖原合成)糖原合成 、分解、分解,葡萄糖氧化和酵解,葡萄糖氧化和酵解,糖异生糖异生 3 3)蛋白质
7、代谢:氨基酸进入细胞)蛋白质代谢:氨基酸进入细胞、蛋白质合、蛋白质合成成、蛋白质分解、蛋白质分解【药理作用药理作用】【药理作用药理作用】2.2.促进钾离子转运:糖原合成时,细胞外钾进促进钾离子转运:糖原合成时,细胞外钾进入细胞内入细胞内3.3.心血管效应:心血管效应:心率心率 ,心肌收缩力心肌收缩力和肾和肾血流血流 位于细胞膜的酪氨酸激酶受体位于细胞膜的酪氨酸激酶受体作用机制临床应用治疗糖尿病临床应用治疗糖尿病型糖尿病(IDDM)重症型糖尿病(NIDDM):初始治疗需迅速降血糖者;经饮食控制及口服降糖药未能控制者并发症:酮症酸中毒;非酮症高血糖高渗性昏迷等 合并症:重度感染;消耗性疾病;高热、
8、妊娠、创伤;手术的各型糖尿病。1.按来源分类:有猪胰岛素、牛胰岛素、半合成人按来源分类:有猪胰岛素、牛胰岛素、半合成人胰岛素及合成人胰岛素。胰岛素及合成人胰岛素。2.2.按纯度分类:包括普通胰岛素(结晶胰岛素)、按纯度分类:包括普通胰岛素(结晶胰岛素)、单峰胰岛素以上及单组分胰岛素(以单峰胰岛素以上及单组分胰岛素(以上)。上)。3.3.按起效时间分类:按起效时间分类:速效:速效:正规胰岛素正规胰岛素 赖脯胰岛素(赖脯胰岛素(lispro insulin)lispro insulin)中效:低精蛋白锌胰岛素中效:低精蛋白锌胰岛素 珠蛋白锌胰岛素珠蛋白锌胰岛素长效:精蛋白锌胰岛素长效:精蛋白锌胰岛
9、素 甘精胰岛素(甘精胰岛素(glargineglargine)预混:速效中效预混:速效中效重症初治,应激,并发症其他:胰岛素吸入剂,胰岛素泵其他:胰岛素吸入剂,胰岛素泵制剂制剂其它应用其它应用 极化液 由胰岛素、葡萄糖与KCl组成 纠正胞内缺K+提供能量,减少缺血心肌中的FFA,防治心率失常能量合剂 由胰岛素、ATP与辅酶A组成 用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰胰岛素休克 精神病【不良反应不良反应】低血糖反应:血糖 2.77mmol/L(50mg%)致死 及早发现,严重者立即注射50%葡萄糖 注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷过敏反应:异体蛋白进入人体所致胰岛素耐受性 局部反应
10、:脂肪萎缩6070mg%饥饿感、出汗、心跳加快/50mg昏迷、惊厥、休克胰岛素耐受性胰岛素耐受性 胰岛素抵抗胰岛素抵抗(insulin resistance,INR)(insulin resistance,INR)定义:病人血中胰岛素含量正常或高于正常,但其生物效应明显降低 分类急性型:血中拮抗物质增多,pH值降低,胰岛素与受体结合率下降/脂肪酸和酮体妨碍葡萄糖摄取和利用 诱因:并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态 措施:处理诱因,调整水、电解质平衡,加大胰岛素用量慢性型:每日需用胰岛素200u以上,且无并发症抗胰岛素受体抗体,抗胰岛素物质增多受体水平变化,数目减少(老年、肥胖、肢端肥大症
11、等)靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常(受体 后异常)二、口服降糖药二、口服降糖药磺酰脲类磺酰脲类胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂双胍类双胍类葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂餐时血糖调节剂餐时血糖调节剂(一)磺酰脲类(一)磺酰脲类 第一代第一代 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 (tolbutamide,D860)(tolbutamide,D860)氯磺丙脲氯磺丙脲 (chlorpropamide)(chlorpropamide)第二代第二代 格列本脲格列本脲 (glibenclamide)(glibenclamide)格列吡嗪格列吡嗪 (glipizide)(glipizide)格列齐特格列齐特 (gliclazip
12、e)(gliclazipe)第三代第三代 格列美脲格列美脲 (glimepride)(glimepride)【体内过程体内过程】口服易吸收血浆蛋白结合率很高主要在肝脏氧化成羟基化合物,从尿中排出甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 8 68 61212氯磺丙脲氯磺丙脲 36 36 40407272格列本脲格列本脲 101016 1516 15格列吡嗪格列吡嗪 2 24 64 61010格列美脲格列美脲 9 9格列齐特格列齐特 101012 2012 202424 半衰期 持续时间 备注5%原型肾脏排泄低血糖反应较少 降血糖 刺激胰岛细胞释放胰岛素(阻滞KATP)增强靶细胞上受体的数目和亲和力 减慢肝脏对胰岛素
13、的消除、抑制胰高血糖素分泌、血清糖原对水排泄的影响 格列本脲和氯磺丙脲:促进ADH分泌,抗利尿作用对凝血功能的影响 第三代磺酰脲类 抗凝血:使血小板减少,粘附力下降,恢复纤溶酶原的活力【药理作用及机制药理作用及机制】【临床应用临床应用】糖尿病 胰岛功能尚存的2型糖尿病(饮食控制无效)对产生胰岛素耐受患者,可减少胰岛素用量氯磺丙脲 促进ADH分泌,治疗尿崩症【不良反应不良反应】严重持久性低血糖:格列本脲(第二代)。药物过量、老人、肝肾功能不良者易见。常见胃肠道反应和中枢症状少见粒细胞减少,黄疸及肝损害(氯磺丙脲)定期查肝功能和血象,前12月内尤其需要注意。血浆蛋白结合率高的药物保泰松、水杨酸钠、
14、吲哚美辛、青霉素、双香豆素等可导致游离浓度升高而作用加强。与肝药酶诱导剂合用,作用减弱:氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药等。老年、肾功能不全忌用、肝功能不全、粒细胞减少、磺胺药过敏者、孕妇禁用。抑制胃肠道吸收抑制胃肠道吸收抑制糖原异生抑制胰高血糖素释放促进葡萄糖摄取和无氧酵解促进葡萄糖摄取和无氧酵解(二)双胍类:二甲双胍(metformin)苯乙双胍(phenformin)(不用)胰岛功能完全受损者仍有效,正常人无效不增加胰岛素释放,不加重肥胖乳酸增加轻症糖尿病肥胖病人乳酸性酸血症及酮尿(三)胰岛素增敏药(三)胰岛素增敏药 噻唑烷酮类噻唑烷酮类罗格列酮(rosiglitazone)
15、吡格列酮(pioglitazone)曲格列酮(troglitazone)环格列酮(ciglitazone)恩格列酮(englitazone)主要用于主要用于型糖尿病的治疗型糖尿病的治疗 靶点靶点:过氧化物酶增殖体受体过氧化物酶增殖体受体-PPAR 为一组核受体蛋白,亦称核转录因子,与类视黄醛受体(RXR)形成二联体,结合于DNA上特定区域(启动子AGGTCAX XAGGTCA),调控基因转录(or).参与细胞分 化,发育,代谢,肿瘤发生等过程。类型:、/、(1 2 3)。内源性配体:游离脂肪酸和二十烷酸.:前列腺素 PGJ2;:白三烯B4作用机制作用机制激活核转录因子激活核转录因子过氧化物酶增
16、殖体受体过氧化物酶增殖体受体-(PPAR-(PPAR-),调节相关基因的转录:,调节相关基因的转录:脂肪细胞数量增加脂肪细胞数量增加胰岛素受体增加及信息传导通路加强胰岛素受体增加及信息传导通路加强降低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子降低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子的表达的表达增加外周组织葡萄糖转运体增加外周组织葡萄糖转运体1 1及及4 4的转录和蛋白合的转录和蛋白合成成改善胰岛改善胰岛B B细胞功能细胞功能提高靶组织敏感性12药理作用药理作用改善胰岛素抵抗,降低高血糖改善胰岛素抵抗,降低高血糖改善脂代谢紊乱改善脂代谢紊乱防治血管并发症防治血管并发症改善胰岛改善胰岛细胞功能细胞功能罗格列酮罗格列酮:空腹
17、血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白/游离脂肪酸/甘油三酯、低密度脂蛋白(吡格列酮)、极低密度脂蛋白(曲格列酮)/血浆胰岛素总胆固醇、高密度脂蛋白 胰岛面积、密度、胰岛素含量 (分泌不受影响)临床应用临床应用胰岛素抵抗和2型糖尿病及心血管并发症与磺酰脲类、双胍类、胰岛素合用双胍类剂量达最大者2型改用胰岛素仍控制不佳者不良反应不良反应 嗜睡、肌肉及骨骼痛、头痛、消化道症嗜睡、肌肉及骨骼痛、头痛、消化道症 曲格列酮曲格列酮明显肝毒性(高敏感人群)明显肝毒性(高敏感人群)低血糖发生率低低血糖发生率低(与胰岛素合用降低发生率)(与胰岛素合用降低发生率)葡萄糖苷键(四)-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖(阿卡波糖(ac
18、arboseacarbose)多糖:淀粉;双糖:麦芽糖、蔗糖、乳糖;单糖:葡萄糖、半乳糖、果糖阿卡波糖(阿卡波糖(acarboseacarbose)机制:小肠上皮刷状缘,抑制-葡萄糖苷酶后,阻断双糖水解为单糖的反应。进餐时服药,降低餐后血糖/无低血糖反应/饮食以碳水化合物为主,限制单糖/胃肠道反应:产气,腹泻应用:治疗2型糖尿病 不良反应:肠鸣、肠胀气。(五)餐时血糖调节药(五)餐时血糖调节药瑞格列奈瑞格列奈(repagli(repaglininide)de)结构与磺酰脲类不同,机制相似。结构与磺酰脲类不同,机制相似。关闭关闭KATP 而促进胰岛素的释放。而促进胰岛素的释放。促进胰岛素生理性分
19、泌曲线恢复促进胰岛素生理性分泌曲线恢复主要用于治疗主要用于治疗2 2型糖尿病。型糖尿病。老年人、糖尿病肾病者、磺酰脲类老年人、糖尿病肾病者、磺酰脲类过敏者皆可用过敏者皆可用综合治疗综合治疗:饮食疗法、运动疗法、药物疗法、糖尿病教饮食疗法、运动疗法、药物疗法、糖尿病教育和血糖监测。育和血糖监测。1 1型型:饮食控制饮食控制、运动疗法运动疗法、胰岛素终身替代治疗胰岛素终身替代治疗。2 2型型:8-128-12周的正规饮食治疗周的正规饮食治疗和和运动锻炼运动锻炼、药物治疗药物治疗(口服降糖药口服降糖药、胰岛素胰岛素,或或联合用联合用药)药)。治疗目的治疗目的:血糖在全部时间内维持在正常范围血糖在全部
20、时间内维持在正常范围,控制代谢紊乱控制代谢紊乱,防止发生严重的急性并发症防止发生严重的急性并发症,预防或延缓预防或延缓慢性并发症的发生慢性并发症的发生,以减少病痛、致残以及早逝以减少病痛、致残以及早逝,延长寿延长寿命命。第三节糖尿病的治疗原则第三节糖尿病的治疗原则第四节糖尿病的药物治疗方案第四节糖尿病的药物治疗方案1.1.型糖尿病治疗方案型糖尿病治疗方案饮食饮食、体体育运动育运动胰胰岛素替代治疗岛素替代治疗:常规治疗常规治疗、强化治疗强化治疗。(1 1)胰岛素制剂的选择:)胰岛素制剂的选择:糖尿病糖尿病酮酮症酸中毒症酸中毒、非非酮酮症性高渗性昏迷症性高渗性昏迷、糖尿病兼各种应激情糖尿病兼各种应
21、激情况况(2 2)胰岛素剂量及调节)胰岛素剂量及调节:剂量必须个体化。剂量必须个体化。速效胰岛素速效胰岛素(RI(RI或或CZI),CZI),按照每日尿糖排出按照每日尿糖排出总量总量,每每2g2g糖增加糖增加 RI1U,RI1U,调整目标为空腹血调整目标为空腹血糖糖140mg%,140mg%,餐前尿糖餐前尿糖 (-)(-)。主要应用于新诊断无严重并发症的青少年主要应用于新诊断无严重并发症的青少年I I型糖尿型糖尿病、妊娠期糖尿病以及接受胰岛素泵治疗者。病、妊娠期糖尿病以及接受胰岛素泵治疗者。早餐前注射中效与速效胰岛素早餐前注射中效与速效胰岛素,晚餐前注射速效胰岛晚餐前注射速效胰岛 ,夜宵前注射
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