九章免疫调节续课件.ppt
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- 免疫调节 课件
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1、要求要求掌握免疫耐受、低掌握免疫耐受、低/高带耐受的概念高带耐受的概念掌握免疫耐受形成的主要机制、掌握免疫耐受形成的主要机制、T T、B B细胞耐受的不同点。细胞耐受的不同点。熟悉免疫耐受形成的条件熟悉免疫耐受形成的条件熟悉免疫耐受性的生物学意义(临床)熟悉免疫耐受性的生物学意义(临床)免疫耐受免疫耐受:机体免疫系统接触某种抗原后形成的机体免疫系统接触某种抗原后形成的特异性无特异性无应答状态应答状态。免疫耐受也称为负免疫应答。免疫耐受也称为负免疫应答。诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原。诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原。区分:区分:免疫缺陷免疫缺陷:遗传或疾病等因素遗传或疾病等因素 非特异性非特
2、异性免疫抑制免疫抑制:使用免疫抑制剂使用免疫抑制剂 非特异性非特异性 第一节第一节 免疫耐受现象免疫耐受现象一、天然免疫耐受现象一、天然免疫耐受现象机体对自身组织成分不发生免疫应答,也即机体对自身组织成分不发生免疫应答,也即自自身耐受性身耐受性。在一定条件下免疫系统也可对在一定条件下免疫系统也可对“非己非己”抗原产抗原产生免疫耐受性。生免疫耐受性。如:一对异卵双生小牛如:一对异卵双生小牛(胚胎期共一个胎盘)(胚胎期共一个胎盘)双方均为血型嵌合体双方均为血型嵌合体不发生移植排斥反应不发生移植排斥反应相互进行皮肤移植相互进行皮肤移植l(可用克隆选择学说解释)(可用克隆选择学说解释)异卵双胎牛,胎盘
3、融合异卵双胎牛,胎盘融合 红细胞嵌合体红细胞嵌合体 出生后皮肤移植不排斥出生后皮肤移植不排斥二、获得性免疫耐受现象二、获得性免疫耐受现象1.1.胚胎期致耐胚胎期致耐 子代子代A系白鼠系白鼠8周龄后周龄后B系黑鼠的脾细胞系黑鼠的脾细胞A系白鼠的胚胎内系白鼠的胚胎内可接受可接受B系黑鼠的皮肤移植系黑鼠的皮肤移植2.2.成年期致耐成年期致耐反复注射各种剂量的反复注射各种剂量的BSA BSA 成年小鼠成年小鼠 BSA+BSA+弗氏完全佐剂弗氏完全佐剂 不 出 现不 出 现对对BSABSA的抗体应答的抗体应答实验证明,成年鼠也可诱导免疫耐受,但较胚实验证明,成年鼠也可诱导免疫耐受,但较胚胎期和新生期明显
4、困难。胎期和新生期明显困难。第二节第二节 免疫耐受形成的条件免疫耐受形成的条件一、抗原一、抗原(一)性质(一)性质 遗传背景接近或遗传背景接近或分子量小分子量小的抗原的抗原 致耐能力强致耐能力强可溶性抗原、非聚合的单体蛋白质可溶性抗原、非聚合的单体蛋白质 常为常为致耐原致耐原抗原类型抗原类型蛋白单体蛋白单体不能被不能被APC细胞提呈细胞提呈T细胞不被活化细胞不被活化B细胞不产生抗细胞不产生抗体体蛋白聚体,情况正好相反蛋白聚体,情况正好相反B细胞产生抗体细胞产生抗体(二)剂量(二)剂量过高或过低剂量抗原刺激可诱导耐受。过高或过低剂量抗原刺激可诱导耐受。TI-Ag TI-Ag 需需高剂量高剂量才能
5、诱导才能诱导B B细胞耐受;细胞耐受;TD-AgTD-Ag低剂量和高剂量低剂量和高剂量均可诱导均可诱导T T耐受。耐受。低剂量低剂量 低区带耐受低区带耐受 仅使仅使T T细胞细胞耐受耐受高剂量高剂量 高区带耐受高区带耐受 T T、B B细胞均细胞均致耐受致耐受 抗原因素与免疫耐受抗原剂量过低,不足以激抗原剂量过低,不足以激活活T及及B细胞细胞低带耐受低带耐受抗原剂量过高抗原剂量过高诱导诱导Ts细胞活化细胞活化抑制免疫应答抑制免疫应答高带耐受高带耐受抗原剂量抗原剂量(三)入体途径(三)入体途径口服口服或静脉注入易致耐受。或静脉注入易致耐受。耐受分离:口服抗原引起局部免疫应答,却导耐受分离:口服抗
6、原引起局部免疫应答,却导致全身免疫耐受。致全身免疫耐受。易致耐顺序:静脉易致耐顺序:静脉 腹腔腹腔 皮下及肌肉注射皮下及肌肉注射 辅以佐剂不易引起免疫耐受辅以佐剂不易引起免疫耐受低剂量抗原长期在体内易致耐。低剂量抗原长期在体内易致耐。二、机体二、机体(一)(一)种系种系灵长类、有蹄类动物灵长类、有蹄类动物诱导建立耐受性一般需要在胚胎期诱导建立耐受性一般需要在胚胎期小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导成功小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导成功(二)(二)免疫系统状态免疫系统状态免疫系统发育不成熟免疫系统发育不成熟的个体易致耐。的个体易致耐。免疫系统的抑制状态有利于诱导免疫耐受免疫系统的抑制状态有利
7、于诱导免疫耐受单独应用抗原难以诱导健康成年个体产生耐受,单独应用抗原难以诱导健康成年个体产生耐受,联合用药(与联合用药(与免疫抑制剂免疫抑制剂)才能使诱导耐受成为可能。才能使诱导耐受成为可能。第三节第三节 免疫耐受的细胞学基础免疫耐受的细胞学基础及形成机制及形成机制一、免疫耐受的细胞学基础一、免疫耐受的细胞学基础T T细胞细胞和和/或或B B细胞细胞对某种抗原物质形成了对某种抗原物质形成了免疫免疫耐受性耐受性。可导致免疫系统对该抗原处于负应答状态,即可导致免疫系统对该抗原处于负应答状态,即不能产生抗体。不能产生抗体。活试管活试管:将:将新生小鼠新生小鼠摘除摘除胸腺胸腺,再用亚致死量,再用亚致死
8、量的的X X射线照射以杀灭一切具有免疫功能的淋巴细射线照射以杀灭一切具有免疫功能的淋巴细胞,使之成为无免疫功能小鼠胞,使之成为无免疫功能小鼠。实验:实验:注射多聚注射多聚HGG HGG 注射多聚注射多聚TGGTGG活试管活试管 细胞组合细胞组合 抗多聚抗多聚HGG HGG 抗抗多聚多聚TGGTGG 1 Tt+Bt -1 Tt+Bt -+2 Tt+Bn -2 Tt+Bn -+3 Tn+Bt -3 Tn+Bt -(短)短)+4 Tn+Bn +4 Tn+Bn +注解:注解:1.1.大剂量大剂量单体单体HGGHGG致高区带耐受,小鼠处死后致高区带耐受,小鼠处死后的胸腺细胞(的胸腺细胞(TtTt)和骨髓
9、细胞()和骨髓细胞(BtBt)。)。2.2.同系正常小鼠的胸腺小鼠(同系正常小鼠的胸腺小鼠(TnTn)和骨髓细胞)和骨髓细胞(BnBn)。)。3.TGG3.TGG为火鸡丙种球蛋白。为火鸡丙种球蛋白。此实验证明:此实验证明:免疫耐受有特异性,免疫耐受有特异性,T T、B B细胞在细胞在形成免疫耐受中起作用。形成免疫耐受中起作用。T T细胞细胞比比B B细胞细胞更易致更易致免疫耐受。免疫耐受。T T、B B细胞免疫耐受性比较细胞免疫耐受性比较 T T细胞细胞 B B细胞细胞 耐受形成耐受形成 较易较易 较难较难抗 原抗 原 T D A g T D A g TDAgTDAg(高剂量)(高剂量)(低、
10、高剂量)低、高剂量)TI-TI-AgAg(高剂量)(高剂量)诱导期诱导期 较短(较短(1212天)天)较长较长(数十天)维持时间(数十天)维持时间 较长(数月)较长(数月)较短(数周)较短(数周)二、免疫耐受形成的机制二、免疫耐受形成的机制(一)(一)中枢免疫耐受中枢免疫耐受1.T1.T细胞中枢免疫耐受细胞中枢免疫耐受 克隆排除及克隆丢失克隆排除及克隆丢失(clone deletion)(clone deletion)对对某一种特定的抗原某一种特定的抗原 起反应的起反应的淋巴细胞克隆淋巴细胞克隆被排除或丢失被排除或丢失 T T细胞的细胞的“克隆排除克隆排除”主要见于主要见于胚胎期胚胎期 中枢免
11、疫器官胸腺或骨髓的中枢免疫器官胸腺或骨髓的“阴性选择阴性选择”形成自身耐形成自身耐受受2.B细胞中枢免疫耐受细胞中枢免疫耐受(1 1)克隆排除()克隆排除(clone deletionclone deletion骨髓中膜结合型抗原骨髓中膜结合型抗原):未成熟未成熟B B细胞细胞接触接触自身抗原自身抗原 BCR BCR(mIg)mIg)交联交联 发生抑制信号发生抑制信号 阻止分化为成熟阻止分化为成熟B B细胞细胞(2 2)克隆无能)克隆无能(clone anergy (clone anergy 可溶性抗原可溶性抗原)未成熟未成熟B B细胞细胞接触接触可溶性抗原可溶性抗原 发生抑制信发生抑制信号号
12、 阻断阻断IgMIgM进一步表达在表面,从而进一步表达在表面,从而使使B B细胞不能被激活。细胞不能被激活。(二)外周免疫耐受(二)外周免疫耐受1.T1.T细胞外周耐受细胞外周耐受 克隆无能和克隆忽视克隆无能和克隆忽视 (1 1)克隆无能克隆无能缺少第二活化信号(主要缺乏缺少第二活化信号(主要缺乏B7B7和和CD40CD40),),T T、B B细胞仍细胞仍不能被激活,而是处于无应答状态。不能被激活,而是处于无应答状态。(2 2)克隆忽视克隆忽视(immunological ignorance)体内某些自身抗原浓度不足以诱导体内某些自身抗原浓度不足以诱导T T细胞活化,细胞活化,但高浓度足以活
13、化效应但高浓度足以活化效应T T细胞,而有致自身免疫病的危险细胞,而有致自身免疫病的危险,这种相应组织特异性抗原与自身反应性,这种相应组织特异性抗原与自身反应性T T细胞并存状态细胞并存状态称称免疫忽视免疫忽视(3 3)免疫豁免)免疫豁免(immunity privilege)(immunity privilege)自身抗原位于免疫豁免部位,由于解剖和免疫屏自身抗原位于免疫豁免部位,由于解剖和免疫屏障的存在,自身反应性淋巴细胞不能接触它们。障的存在,自身反应性淋巴细胞不能接触它们。(4 4)抑制性抑制性T T细胞的作用细胞的作用 Ts Ts细胞的作用通常是抗原特异性的,可细胞的作用通常是抗原特
14、异性的,可能是通过阻止抗原呈递,阻断能是通过阻止抗原呈递,阻断T TH H细胞的功能,细胞的功能,抑制抑制B B细胞分化为抗体形成细胞等机制诱导细胞分化为抗体形成细胞等机制诱导T T细细胞、胞、B B细胞耐受。细胞耐受。Ts Ts细胞也可抑制细胞也可抑制CTLCTL。(5 5)活化诱导的细胞死亡)活化诱导的细胞死亡 已活化的已活化的T T、B B细胞受到大量抗原持续刺激细胞受到大量抗原持续刺激时,诱发细胞程序性死亡。时,诱发细胞程序性死亡。Fas Fas和和FasLFasL介导。介导。2.B2.B细胞外周耐受细胞外周耐受(1 1)克隆排除)克隆排除 外周器官的外周器官的B B被抗原活化被抗原活
15、化 FasFas上调上调 与激活的与激活的T T高表达高表达FasLFasL 结合结合 B B凋亡凋亡(2 2)缺乏)缺乏ThTh辅助辅助 由于低水平的自身抗原已经诱导由于低水平的自身抗原已经诱导T T耐受,耐受,B B缺乏缺乏ThTh细胞不能充分活化。细胞不能充分活化。(3 3)克隆无能)克隆无能 大量可溶性自身抗原与大量可溶性自身抗原与BCRBCR接触时,不表达敏接触时,不表达敏感感BCRBCR(SmIgMSmIgM),同时不表达协同刺激分子),同时不表达协同刺激分子。第第四节四节 研究免疫耐受性的研究免疫耐受性的意意义义一、促进免疫学基础理论研究的发展一、促进免疫学基础理论研究的发展 免
16、疫耐受的形成机制,涉及免疫细胞的免疫耐受的形成机制,涉及免疫细胞的分子识别、信号转导、基因表达以及免疫细胞分子识别、信号转导、基因表达以及免疫细胞相互作用等多方面、多层次的调节。相互作用等多方面、多层次的调节。二、临床意义二、临床意义(一)建立免疫耐受(一)建立免疫耐受耐受原的持续存在是维持免疫耐受的首要因素。耐受原的持续存在是维持免疫耐受的首要因素。在免疫未成熟的胚胎期、新生期给予耐受原,或成年期在免疫未成熟的胚胎期、新生期给予耐受原,或成年期联合应用免疫抑制剂致免疫低下,均有助于免疫耐受的联合应用免疫抑制剂致免疫低下,均有助于免疫耐受的维持。维持。1.1.防止器官移植的排斥反应防止器官移植
17、的排斥反应 诱导受者产生对供者器官特异性免疫耐受诱导受者产生对供者器官特异性免疫耐受,是,是防止排斥反应最理想的方法。防止排斥反应最理想的方法。采用抗采用抗CD28CD28、CD40CD40等单抗阻断协同刺激信号,等单抗阻断协同刺激信号,以及抗细胞因子单抗阻断细胞因子活化信号,已取以及抗细胞因子单抗阻断细胞因子活化信号,已取得明显效果。得明显效果。2.2.自身免疫病和超敏反应的防治自身免疫病和超敏反应的防治重新建立对自身成分的免疫耐受性重新建立对自身成分的免疫耐受性是防治自身免疫是防治自身免疫病的根本方法。病的根本方法。诱导机体对变应原产生耐受性,可消除超敏反应的诱导机体对变应原产生耐受性,可
18、消除超敏反应的发生(如脱敏治疗)。发生(如脱敏治疗)。(二)打破免疫耐受(二)打破免疫耐受免疫耐受可因耐受原在体内被逐渐清除而自发终止。免疫耐受可因耐受原在体内被逐渐清除而自发终止。通过改变致耐原的分子结构或置换半抗原载体,将这通过改变致耐原的分子结构或置换半抗原载体,将这些经过改造的物质给予机体,可特异性终止已建立的些经过改造的物质给予机体,可特异性终止已建立的耐受。耐受。精品课件精品课件!精品课件精品课件!历史岳麓版第13课交通与通讯的变化资料精品课件欢迎使用自读教材自读教材填要点填要点 一、铁路,更多的铁路一、铁路,更多的铁路 1地位地位 铁路是铁路是 建设的重点,便于国计民生,成为国民
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