碱性的来源课件.ppt
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- 碱性 来源 课件
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1、天然药物化学天然药物化学 Nature Medicinal chemistry武汉理工大学制药工程系武汉理工大学制药工程系一、概述十九世纪德国学者十九世纪德国学者F.W.Sertrner从鸦片中从鸦片中分离出吗啡碱分离出吗啡碱(morphine)现从自然界中分离得到约现从自然界中分离得到约10000种种全国医药产品大全全国医药产品大全中收载的药物及其中收载的药物及其制剂达六十余种制剂达六十余种植物中存在的生物碱大多有明显的生理活植物中存在的生物碱大多有明显的生理活性如:性如:一、概述 鸦片中的吗啡吗啡镇痛作用 麻黄中的麻黄碱麻黄碱止喘作用 长春花中的长春碱长春碱抗癌活性 黄连中的小檗碱小檗碱抗
2、菌消炎作用 山莨菪碱山莨菪碱抗中毒性休克作用生物碱化学结构的研究为合成药物提供了线生物碱化学结构的研究为合成药物提供了线索,如:索,如:一、概述 植物古柯中的有效成分古柯碱(cocaine)虽有很强的局部麻醉作用,但是毒性较大,久用容易成瘾NOOC2H5C2H5NH2普鲁卡因procaine(合成品)局麻药NCH3HCOOCH3OO古柯碱cocaine(可卡因)h指天然产的一类含氮含氮的有机化合物;h多数具有碱性有碱性且能和酸结合生成盐;h大部分为杂环化合物且氮原子在杂环内氮原子在杂环内;h多数有较强的生理活性生理活性。一、概述分布分布 存在于一百多个科中如:豆科、茄科、防己科、罂粟科、毛茛科
3、等植物中。生物碱的定义生物碱的定义一、概述1.游离碱:碱性极弱,以游离碱的形式存在。2.成 盐:有机酸有:柠檬酸、酒石酸等;特殊的酸类:乌头酸、绿原酸等无机酸:硫酸、盐酸等。3.苷 类:以苷的形式存在于植物中;4.酯 类:多种吲哚类生物碱分子中的羧基,常以甲酯形式存在。5.N-氧化物:植物体中的氮氧化物约一百余种。存在形式存在形式一、概述命名规则命名规则1.类型的命名基核的化学结构,如吡啶、喹啉、萜类等;以来源植物命名,如石蒜科生物碱等。2.单体成分的命名以植物来源的属、种的名称命名;如 一叶萩碱也有以生理活性或药效命名,如:吗啡(使睡眠)以人名命名的;如:pelletierine一、概述分类
4、方法分类方法1.按植物来源分类;按植物来源分类;如:石蒜生物碱,长春花生物碱;2.按化学结构分类;按化学结构分类;如:异喹啉生物碱、甾体生物碱;3.按生源结合化学分类;按生源结合化学分类;如:来源于鸟氨酸的吡咯生物碱。本本 章章 内内 容容结构特点结构特点二、分类有机胺类有机胺类(苯丙氨酸/酪氨酸)氮原子不结合在环内的一类生物碱。CHCHOHCH3NHCH3CHCHOHCH3NHCH3麻黄碱伪麻黄碱(1R,2S)(1S,2S)ephedrinepseudoephedrine麻黄碱的特点麻黄碱的特点:二、分类有机胺类(苯丙氨酸/酪氨酸)游离时可溶于水,能与酸生成稳定的盐,有挥发性,不易与大多数生
5、物碱沉淀试剂反应生成沉淀。MeOHCS2CuSO4NaOH麻+棕或黄色沉淀棕或黄色沉淀二、分类有机胺类(苯丙氨酸/酪氨酸)MeOHMeOCOO(CH2)4NHNH2NHNHCOCH3OOMeMeOMeOOMe秋水仙碱colchicine治疗急性痛风,并有抑制癌细胞生长的作用益母草碱leonurine对动物子宫有增加其紧张性与节律性的作用二、分类吡咯衍生物吡咯衍生物由吡咯或四氢吡咯衍生的生物碱。NHNH吡咯四氢吡咯重要的分:简单的吡咯衍生物 吡咯里西啶衍生物(又称双稠吡咯啶)吲哚里西啶衍生物。二、分类吡咯衍生物简单的吡咯衍生物NNOMeMeNNMeMeOOOCOMe红古豆碱cuscohygrin
6、e红古豆苦杏仁酸酯(无活性)(有活性)似阿托品药物的散瞳等作用二、分类吡咯衍生物NOONMeMeMeHOHOHOO野百合碱monocrotaline(有抗癌活性)吡咯里西啶吡咯里西啶(pyrrolizidine)衍生物二、分类吡咯衍生物吲哚里西啶(indolizidine)衍生物NNOO吲哚里西啶indolizidine一叶萩碱securinine二、分类吡啶衍生物吡啶衍生物由吡啶或六氢吡啶衍生的生物碱。分:简单吡啶衍生物、喹诺里西啶(quinolizidine)NN吡啶喹诺里西啶二、分类吡啶衍生物NMeMeNOOMeCNMeNNHO猕猴桃碱蓖麻碱金雀花碱actinidinericininec
7、ytisine二、分类吡啶衍生物NNONNOO苦参碱氧化苦参碱matrineoxymatrine二、分类莨菪烷(莨菪烷(tropane)衍生物)衍生物由吡咯啶和哌啶骈合而成的杂环。分:颠茄生物碱(belladonna alkaloids)古柯生物碱(coca alkaloids)NCH3HHNCH3HHNCH3HH莨菪烷二、分类 莨菪碱是由莨菪醇(tuopine)与莨菪酸(tuopic acid)缩合而生成的酯:NCH3HOHCHHOOCCH2OHCHCH2OHNCH3HOCO莨菪醇莨菪酸莨菪碱(阿托品)+缩合二、分类颠茄生物碱(belladonna alkaloids)莨菪碱hyoscyam
8、ine阿托品atropineCHCH2OHNCH3HOCOCHCH2OHNCH3HOCOOHCHCH2OHNCH3HOCOOCH2OHNCH3HOCOOOH东莨菪碱scopolamine山莨菪碱anisodamine樟柳碱anisodine二、分类古柯生物碱(coca alkaloids)NCH3HOHCOOH爱康宁ecgonine古柯碱cocaineNCH3HCOOCH3OCO二、分类喹啉衍生物喹啉衍生物N12345678喹 啉NNOOOOH喜树碱camptothecine治白血病和直肠癌内酯结构碱化开环成盐溶于水二、分类异喹啉衍生物异喹啉衍生物分:1-苯甲基异喹啉型 双苯甲基异喹啉型 原小
9、檗碱型 阿朴啡型 原阿朴啡型 吗啡烷型 原托品碱型N67123458异喹啉isoquinoline二、分类异喹啉衍生物 1-苯甲基异喹啉型OONOOMeOOMeOMeMeH那可丁narcotine存在于鸦片中,具有镇咳作用与可待因相似,但无成瘾性,可替代可待因。N1-苯甲基异喹啉1-benzyl-isoquinoline二、分类双苯甲基异喹啉型NMeOMeOMeOMeHNHOMeOMeOMeMeOMeO唐松草碱thalicarpine二、分类原小檗碱型 protoberberineNNOOOMeOMeOHMeONOMeOMe+OH-+OH-小檗碱(黄连素)berberine药根碱jatrorr
10、hizineLabat R.CH2OOH2SO4CH2OHOHHCHO浓没食子酸蓝绿色二、分类 原小檗碱型NOOOONMeOMeOOMeOMe四氢黄连碱tetrahydrocoptisine延胡索乙素Corydalis B二、分类 阿朴啡型NMeNHCH3OOHCH3O阿朴啡aporphine土藤碱tuduranine二、分类 原阿朴啡型NMeONHOMeOMeO原阿朴啡proaporphineStepharine(存在于千金藤中)二、分类吗啡烷型N12345678910111213141516吗啡烷morphinaneOHONCH3OHNCH3OOHMeOOMe吗啡碱morphine青藤碱s
11、inomenine二、分类 原托品碱型NOOOOOCH3原托品碱protopine二、分类菲啶(菲啶(phenanthridine)衍生物)衍生物属异喹啉类衍生物,重要的类型有:苯骈菲啶类吡咯骈菲啶类NN苯骈菲啶benzo-phenanthridine菲啶二、分类菲啶(phenanthridine)衍生物 苯骈菲啶类 吡咯骈菲啶类NOOOOOHCH3NOOOHOH白屈菜碱chelidonine石蒜碱lycorine二、分类吖啶酮(吖啶酮(acridone)衍生物)衍生物N12345678910吖啶NOMeOOMe山油柑碱acronycine具有显著抗癌作用,抗瘤谱较广,现已有人工合成品。二、分
12、类吲哚(吲哚(yinduo)衍生物)衍生物NH1234567吲哚NHNHCONHMeMeCH2OH麦角新碱ergonovineergometrine二、分类吲哚(yinduo)衍生物NNCH3CH3CH3COOCH3NHNHNCH3CH3毒扁豆碱physostigmine治疗青光眼玫瑰树碱ellipticine抗癌作用,低毒。二、分类 咪唑(咪唑(imidazole)衍生物)衍生物NNONNOMe咪唑毛果芸香碱pilocarpine治疗青光眼二、分类(十一十一)喹唑酮(喹唑酮(quinazolidone)衍生物)衍生物NNONNNHOOOH喹唑酮常山碱-dichroinefebrifugine
13、抗疟作用二、分类(十二十二)嘌呤(嘌呤(purine)衍生物)衍生物NNNN123456789嘌呤NNNNNH2HOHOHHCOOH香菇嘌呤eritadenine具降脂作用二、分类(十三十三)甾体生物碱类甾体生物碱类NHHOHHHHHHOHHOHH贝母碱peimineverticine二、分类(十四十四)萜生物碱类萜生物碱类NOMeOMeOCH3OHOHONCH3CH2OCH3OCH3OCCH3OOCH3COOH石斛碱dendrobine乌头碱aconitine二、分类(十五十五)大环生物碱类大环生物碱类ClNMeOOONMeOMeHMeNHOOMeOOMeHMeOHMeOMe美登碱mayta
14、nsine高效低毒、安全幅度大的抗癌活性成分二、分类(十六十六)其他类型生物碱其他类型生物碱NNMeMeMeMeOOHClOMeONOMeOMeMeONCH3CH3OCH3OOOHHNH四甲基吡嗪(川芎嗪)tetramethylpyrazine莲氏花烷hasubanane间千金藤碱metaphanine短防已碱acutumine本本 章章 内内 容容三、理化性质(一)一般性质(一)一般性质1.形态形态多为结晶固体,少为粉末;有熔点。少数常温下液体(多不含氧,若含多成酯键)NNHNNMeNMeCOOCH3毒藜碱dl-anabasine菸碱nicotine槟榔碱arecoline三、理化性质(一)
15、一般性质2.颜色颜色多为无色或白色,少数有色。NOOOMeOMeNOOOMeOMeZnH2SO4+小檗碱四氢小檗碱(黄色)(黄色)(无色)三、理化性质(一)一般性质一叶萩碱成盐后则无色。NOO一叶萩碱(黄色)三、理化性质(一)一般性质3.味味 觉觉多具苦味。4.挥发性挥发性多无挥发性,少数具挥发性。5.旋光性旋光性多为左旋光性。有的产生变旋现象。如:菸碱 中性溶液左旋光性 酸性溶液右旋光性 多数左旋体呈显著生理活性。三、理化性质(一)一般性质*酸、碱均为1%。6.溶解度溶解度 (1)游离碱 类别 极性 溶解性 H2O CHCl3 H+OH-非酚性 较弱 脂溶性 +季铵碱 强 水溶性 +氮氧化物
16、 半极性 中等水溶 +两性:Ar-OH 较弱 脂溶性 +-COOH 强 水溶性 +三、理化性质(一)一般性质 6.溶解度 (1)游离碱 少数酚性碱,由于各种原因而导致不溶碱水中。如:NOHMeOMeOMeONMeMeOO去甲基粉防已碱由于空间位阻且能所以不溶于碱水所以不溶于碱水Ar-OH形成分子内氢键三、理化性质(一)一般性质6.溶解度 (2)成盐Alk 多易溶于水,不溶或难溶有机溶剂。多易溶于水,不溶或难溶有机溶剂。含氧酸盐的水溶性往往较大。与大分子有机酸所形成的盐水溶性差 与小分子有机酸或无机酸成盐水溶性较好。三、理化性质(二)碱性(二)碱性 1.碱性的来源碱性的来源N:N:H+H+生物碱
17、生物碱盐2.碱性强弱的表示方法碱性强弱的表示方法BHH3O+B+KaB H3OBH +三、理化性质(二)碱性 2.碱性强弱的表示方法BH BpKapHlg+游离碱浓度成盐碱浓度pKa=-lgKa;pKb=-lgKb;pKa+pKb=14pKa:11极弱碱 弱 碱 中强碱 强碱 三、理化性质(二)碱性 3.影响碱性强弱的因素影响碱性强弱的因素(1)杂化方式N-NCCNSP3 ()SP2 ()SP()pKa 10 5 6 0 1NNH吡啶胡椒啶pka=5.2(SP2)pka=11.2(SP3)三、理化性质(二)碱性 3.影响碱性强弱的因素(2)电子效应NH3Me NH2NHMeMeMe N MeM
18、e仲胺叔胺伯胺胺pka9.310.610.79.74连接供电基团则使碱性增强。连接供电基团则使碱性增强。三、理化性质(二)碱性 3.影响碱性强弱的因素(2)电子效应pKa:11.2 10.1 11.3 10.4NHNCH3NHNCH3ABab三、理化性质(二)碱性 3.影响碱性强弱的因素(2)电子效应氮原子附近若有吸电基团,碱性减弱。NCH3HCOOCH3OCON CH3HOCO可卡因托哌可卡因pKa=8.31pKa=9.88三、理化性质(二)碱性 3.影响碱性强弱的因素(2)电子效应氮原子孤电子对处于P共轭体系时,碱性减弱。NCOR.酰胺结构OONONNONNMeMeOMe胡椒碱咖啡因(pK
19、a=1.22)(pKa=1.42)三、理化性质(二)碱性 3.影响碱性强弱的因素(2)电子效应诱导场效应:碱性降低。NNCH3N2N112菸碱=8.2=3.4pKaNNCH3pKa=5.2pKa=10.4三、理化性质(二)碱性 3.影响碱性强弱的因素(3)立体因素叔胺分子碱性降低但如:苦参碱使碱性增强NNO161苦参碱N.三、理化性质(二)碱性 3.影响碱性强弱的因素(4)分子内氢键 若能形成稳定的分子内氢键,可使碱性增强。(指成盐时接受的质子能形成稳定的分子内氢键)CCHOHHCH3NHCH3CCOHHCH3HNHCH3麻黄碱伪麻黄碱三、理化性质(二)碱性 3.影响碱性强弱的因素(4)分子内
20、氢键OHNHMeH2MeHH1H1OHNHMeH2MeH+伪麻黄碱麻黄碱OHNHMeH2MeHH1H1OHNHMeH2MeH+伪麻黄碱麻黄碱三、理化性质(二)碱性 3.影响碱性强弱的因素(4)分子内氢键pKa=9.74pKa=9.58三、理化性质(二)碱性 3.影响碱性强弱的因素(5)分子内互变异构NNOMeMeOOC14蛇根碱三、理化性质(二)碱性 3.影响碱性强弱的因素(5)分子内互变异构NNOMeMeOOC14蛇根碱三、理化性质(二)碱性 3.影响碱性强弱的因素(5)分子内互变异构NNOMeMeOOCOMeMeOOCNN+_14蛇根碱异构化pKa=10.8三、理化性质(二)碱性 3.影响
21、碱性强弱的因素(5)分子内互变异构NOOOHOMeOMe醇胺型小檗碱 pKa=11.53NOOOMeOMe+.OH-季铵型异构化三、理化性质(二)碱性 3.影响碱性强弱的因素(5)分子内互变异构NN:OO新番木鳖碱pKa=3.8NNMeOHOHHpKa=8.15阿马林碱N原子处在稠环的原子处在稠环的“桥头桥头”张力较大张力较大三、理化性质(二)碱性 3.影响碱性强弱的因素(5)分子内互变异构 互变异构的条件互变异构的条件:环叔胺分子,氮原子的、位有双键;环叔胺分子,氮原子的位有-OH;处于稠环桥头的N,不能异构化。三、理化性质(二)碱性 3.影响碱性强弱的因素碱性强弱:Ar-NH2N+OHN
22、HNH2NONH季铵季铵仲胺仲胺伯胺伯胺叔胺叔胺芳胺芳胺酰胺酰胺-供电-碱性共轭、诱导吸电-碱性三、理化性质(二)碱性 比较碱性强弱:NNNMeMeH123brevicollineA3 2 1NNNOMeH123evodiamine吴茱萸碱B1 3 2NNHCONHCHMeHCH2OHMeC123麦角新碱ergonovineN2 1 3三、理化性质(三)成盐(Alk成盐的机理)生物碱与酸成盐,对质子化来说,仲胺、叔胺生物碱成盐时,质子多结合于氮原子。季胺碱、氮杂缩醛、烯胺以及具有涉及氮原子的跨环效应形式存在的生物碱,质子化则往往并非发生在氮原子上。三、理化性质(三)成盐(Alk成盐的机理)1.
23、季胺碱的成盐NOHOHN+-H X-+X.-+HOH季胺碱盐水质子与OH-结合成水三、理化性质(三)成盐(Alk成盐的机理)2.含氮杂缩醛Alk的成盐质子与RO-结合成H-OR(醇或水)N CHORNCHH OH XOH 或 HOR+X-+R氮杂缩醛生物碱亚胺盐醇或水三、理化性质(三)成盐(Alk成盐的机理)2.含氮杂缩醛Alk的成盐NNOOOCH2CH3NNOCH2CH3COOHHOH+-斯米生(亚胺盐)(内脂环开裂,质子与COO 结合)-三、理化性质(三)成盐(Alk成盐的机理)3.具有烯胺结构Alk的成盐NCCNCCH.+H+烯胺亚胺盐Alk质子化多在碳上,而非氮原子三、理化性质(三)成
24、盐(Alk成盐的机理)3.具有烯胺结构Alk的成盐NONHHMeOOCNONHHMeOOCH+HClOH-二氢奥斯冬宁亚胺盐三、理化性质(三)成盐(Alk成盐的机理)*稠环桥头N原子不能形成亚胺形式的盐。NNOHHHHHO有烯胺结构有烯胺结构新士的宁新士的宁NNMeOHOHH含氮杂缩醛结构含氮杂缩醛结构阿马林碱阿马林碱三、理化性质(三)成盐(Alk成盐的机理)4.涉及氮原子跨环效应Alk的成盐N ONCOH+OH-H+具有酮基的Alk成盐N原子孤电子对空间上靠近酮基时,则产生跨环效应三、理化性质(三)成盐(Alk成盐的机理)4.涉及氮原子跨环效应Alk的成盐NONHMeOOCOMeMeOMeO
25、ONHMeOOCMeMeOMeONOHH+.+产生跨环效应生成的盐二甲氧基皮拉菲林dimethoxy picraphylline三、理化性质(四)涉及氮原子的氧化NR(CH3)NN CHNab O+亚胺盐离子(亚胺)O o(氮氧化物)三、理化性质(四)涉及氮原子的氧化NHO C NN CHCH2N CHON C ORH(a或b)(乙酰胺、内酰胺化)(N-去烷基化)(甲酰胺化)(b)氮杂缩醛结构三、理化性质(四)涉及氮原子的氧化NCNCHNC.AcOHg+AcOHg+OAc+-中间体亚胺盐离子(氧化产物)失去氢失去氢离去基离去基成反式共平面三、理化性质(四)涉及氮原子的氧化 1.氧化成亚胺及其盐
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