片剂生产工艺及要点课件.ppt
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- 片剂 生产工艺 要点 课件
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1、2023-1-91 口服固体制剂(片剂)生产工口服固体制剂(片剂)生产工艺及技术要点解析艺及技术要点解析西南药业股份有限公司西南药业股份有限公司 陈陈 彪彪 二二O O一五年四月一五年四月2023-1-92主要内容主要内容n口服固体制剂(片剂)的工艺流程口服固体制剂(片剂)的工艺流程n处方设计思路解析处方设计思路解析n关键生产工艺技术要点关键生产工艺技术要点n生产中常见问题解析生产中常见问题解析2023-1-93一、概述n口服固体制剂主要指片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、滴丸剂等,占国内外药典收载的品种数60%以上,是一类很重要的剂型。n片剂剂量准确、携带使用方便、质量稳定,使用最广泛,其工艺特点
2、基本囊括口服固体制剂的各方面,本讲座以片剂为主进行讲解,供国内从事此类剂型的制剂研发、生产技术、质量管理人员参考。2023-1-94主要片剂及质量要点n普通片:外观、崩解、脆碎度、重差、溶出度n包衣片:外观(色泽、光洁度)、重差、溶出度n速释片(分散片、口崩片):分散均匀性n缓、控释片:释放度(零级、Higuchi、一级)n肠溶片 pH1.2不崩,pH6.8全崩n咀嚼片:硬度(适中)与口感(清凉感、无砂砾感)n泡腾片:枸橼酸+碳酸氢钠(发泡量,5分钟崩)n含片:崩解时限(10分钟内不全部崩解)2023-1-952023-1-96基本生产工艺流程物料预处理 制粒干燥湿法制粒干法制粒一步/喷雾制粒
3、熔融制粒 压 片普通、高速压片直接压片多层压片 包衣糖包衣薄膜包衣 内包装塑料瓶铝塑/双铝混合2023-1-97n要点:真空管道输送,密闭无粉尘污染 自循环负压称量单元设备自带除尘装置 产尘间前室设计和压差保护。n缺点:多品种生产,管道清洁(CIP)要求高符合GMP的生产工艺流程上料系统分料系统制粒系统管道/容器真空上料干燥整粒系统黏合剂泵入混合系统压片系统包装系统分级/高位整粒2023-1-98二、处方设计思路解析(一)普通片剂1.性质稳定、塑性好:淀粉(玉米淀粉、预胶化淀粉)、MS(硬脂酸镁)、CMS-Na(羧甲基淀粉钠)2.稳定差、疏水性:稳定剂(酸、抗氧剂)、乳糖、纤维素类(L-HPC
4、、PVP、微晶纤维素)3.难溶性药物:纤维素类崩解剂(L-HPC、PVP、PVPPXL-10、ADS)、增溶剂(K12、Tween80)4.大剂量与小剂量:片重不一样(大少、小多)2023-1-99处方配比与比例n主药n填充剂(60-80%)n崩解剂(内加,必要时5-10%)n稳定剂、矫味剂n粘合剂(淀粉浆5-20%、HPMC2-4%、CMC 2-5%、PVP 2-10%)n崩解剂(外加,5%以内)n润滑剂:滑石粉3%、MS0.5%、预胶化淀粉PEG2023-1-910设计与解决思路n脆碎度:水分、塑性(HMPC替代淀粉浆、预胶化淀粉替代部分淀粉、糖粉或乳糖引入)、颗粒度(破碎产生新表面能)、
5、润滑剂、压力)n崩解时限:机制(毛细管、膨胀、产气),水溶性药物增加孔隙率、难溶性药物增加膨胀作用(崩解剂)以及增溶作用。n溶出度:一次崩解、二次溶出。增加L-HPC、表面活性剂、主药微粉化能促进二次崩解溶出;减少易形成胶团(直链玉米淀粉、糊精等)2023-1-911(二)缓、控释片剂n骨架片、膜控片、渗透泵片n骨架片1.亲水凝胶骨架片:高粘度HMPC+主药 湿法制粒(干法制粒、直接压片)2.溶蚀性骨架片:生物降解材料(硬脂酸、十八醇)+主药 熔融制粒(或湿法制粒)3.不溶性骨架片:EC、丙烯酸树脂+主药 湿法制粒,骨架材料一般以粘合剂形式加入2023-1-912设计与解决思路n释放度1.偏慢
6、:凝胶片HMPC粘度过大、制粒时间过长;压力大;不溶性片主药溶解性差(需增溶或加入致孔剂);溶蚀片压力过大2.偏快:凝胶片粘度小、主药制粒未被骨架充分包裹;不溶性骨架片孔道多(亲水材料);压力小3.不均匀:制粒不充分、粒度不均匀、压片塞冲、片差不好2023-1-913(三)速释片n分散片:3分钟内崩解;口崩片:60秒n口感:粉末包衣、环糊精包合、矫味剂(阿斯帕坦、谷氨酸钠)n干法制粒、直接压片n超级崩解剂:膨速王、交联PVP、交联羧甲基纤维素n防潮性包装2023-1-914设计与解决思路n水分控制:环境温湿度、原料、辅料自身水分(如微晶纤维素8%水分)烘干n粒度控制:粒度均匀、最好在20-40
7、目n普通压片设备生产的改良工艺 1.原料制粒、辅料制粒烘干 2.粒度原辅料均匀一致 3.等量稀释法2023-1-915三、关键生产工艺技术要点(一)粉粹、过筛生产工艺(一)粉粹、过筛生产工艺 原料的预处理包括粉粹和过筛。目的破坏晶型(脆碎度)、增加表面积(溶出度)、减小粒径(均匀性)。粉粹设备:撞击式粉粹机、球磨机、气流粉粹机 筛分设备:手工筛、振动筛2023-1-916球磨机球磨机 依靠圆球自筒内依靠圆球自筒内一定高度呈抛物线一定高度呈抛物线落下撞击物料,及落下撞击物料,及物料、球、壁之间物料、球、壁之间的研磨及滚压作用,的研磨及滚压作用,实现粉碎。实现粉碎。2023-1-917万能磨粉机物
8、料受撞击和劈裂而粉粹(旋锤、钢齿)2023-1-918水平圆盘式气流磨水平圆盘式气流磨 压缩空气通过喷嘴,把压强能转换成速度能,产生高速气流,使通过加料喷射器粉碎室的粉体物料颗粒,互相激烈碰撞、摩擦及粉碎室内腔表面碰撞,从而达到超微粉碎的目的。2023-1-919流化床式气流粉碎机流化床式气流粉碎机2023-1-920高效振动筛粉机2023-1-921技术要点n要求上游供应商(原料)粒度符合要求,这样可以避免后续交叉粉尘污染,100目以上(质量协议)。n特殊物料的处理:易熔化的原料用水冷式(硬脂酸)、高速气流粉粹机;贵重、超微粉用球磨机。n筛分:手工筛,微量物料的分散(等量稀释法)振动筛,物料
9、除杂,颗粒分级n工序监控要点:细度(100目以上)、异物(目检无黑杂点)、重量。2023-1-922(二)制粒、干燥、总混n制粒:原辅料与粘合剂混合制成一定粒径的颗粒的过程。颗粒压片成片剂,颗粒灌装胶囊成硬胶囊剂,颗粒直接装袋成颗粒剂。n制粒目的:消除粉末之间的空气 增加压片原料的流动性、可压性 消除相对密度差异大的原辅料分层现象 降低在压片过程中的细粉飞扬 2023-1-923n分类湿法制粒:物料+粘合剂湿颗粒干燥干法制粒:热敏物料滚压成片破碎制粒一步制粒:物料流化+粘合剂雾滴干燥成粒喷雾制粒:物料+粘合剂成(50-60%)溶液-喷雾干燥熔融制粒:物料+低熔点基质熔融骤冷(薄片)(40C)制
10、粒(不干燥)-固体分散技术2023-1-924湿法制粒n1.经典法:槽型混合机+粘合剂-制软材-摇摆式颗粒机制粒-干燥(静态厢式干燥)或(振动沸腾床)。2023-1-925技术要点:混合:干粉混合10,粘合剂加入10以上,翻滚成浪,紧握成团不黏手、两指能轻裂开。制粒:筛网10-16目,片重0.1g以下用16目,0.3g以上用12目。尼龙筛、镀锌铁丝网。颗粒率:60%以下,颗粒结实度(手摇)质控要点:粒度、黑点(油点)、水分(快速水分仪,紧握成团、松开即散)2023-1-9262.高速湿法制粒搅拌桨切割桨2023-1-927高速湿法造粒高速湿法造粒搅拌(低速、高速)搅拌(低速、高速)-混合,切割
11、(低速、高速)混合,切割(低速、高速)-制粒:快速(制粒:快速(2-52-5分钟)、均匀、结实分钟)、均匀、结实密闭操作:真空上料、泵液、出料经管道真空入干密闭操作:真空上料、泵液、出料经管道真空入干燥器燥器终点控制:时间法、电流值法、经验手感法终点控制:时间法、电流值法、经验手感法技术要点:技术要点:粉料混合:搅拌高速,制粒:切割低速粉料混合:搅拌高速,制粒:切割低速 清理锅壁:避免反复制粒、结块清理锅壁:避免反复制粒、结块 分次加入、冷浆加入、出锅加入分次加入、冷浆加入、出锅加入 砂状颗粒(高端辅料)、微小团块颗粒(老三样)砂状颗粒(高端辅料)、微小团块颗粒(老三样)高质量颗粒:高质量颗粒
12、:20-8020-80目之间,呈正态分布目之间,呈正态分布2023-1-9283.沸腾(流化)干燥:12023-1-929过滤的热空气经底部筛网进入,与干燥物料接触,湿空气(水分)经滤袋过滤排出,整个干燥器形成一个负压,物料成沸腾状态,干燥效率高,成分不易迁移。技术要点:滤袋完整性、气室密封性进风温度、物料温度、出风温度低温干燥(冷风5分钟,低温干燥、吹冷5分钟)终点判断:干燥时间法、水分法、出风温度法2023-1-9304.一步制粒上筒,除尘装置上筒,除尘装置中筒,扩展室中筒,扩展室下筒下筒 锥形物料槽锥形物料槽2023-1-931流动床制粒三种方式流动床制粒三种方式 A A 顶喷法用于普通
13、流化床制粒包衣机 B 底喷法用于Wurster气流悬浮柱C C 切线喷法用于旋转流动床包衣机制粒机2023-1-932上、中、下三个筒体组成,上筒装有捕集除尘装置,通过气缸往复运动实现振动除尘;下筒为锥形物料槽,槽壁有一定角度,保证物料流化状态很强烈;中筒为扩展室,比料槽大得多,流化要弱些。物料由于重力作用和向上气流作用在物料槽和扩展室往复运动,颗粒悬浮在热干燥空气中,受热均匀、干燥率高。喷嘴:扩展室有多个喷嘴口,调节喷嘴高度,喷雾效果、雾化面积(物料运动密集区扇形面积),喷嘴堵塞(保护区、气顶)2023-1-933喷嘴:先用水调节雾化效果、扇面范围、流量、喷雾压力、泵频率、喷枪高度、微调风门
14、大小。粘合剂:淀粉浆5-8%、HPMC(2%)混浆、PVP乙醇液(5-10%)、糖浆(1.28,60%)预制粒:先湿法制粒成疏松细小颗粒,在一步制粒机中干燥,再喷雾,这样可促进一步制粒生产效率,成粒快。随时观察流化状态、颗粒率、及时调整参数高质量的颗粒率:20-80目之间,呈正态分布一步制粒技术要点2023-1-934n1.热空气经顶部分配器螺旋状均匀进入干燥室n2.料液(物料粘合剂液)经顶部高速离心雾化器喷雾成极细雾滴,与热空气并流接触在极短时间内干燥成品。n成品连续地由干燥塔底部和旋风分离器中输出,废气由引风机排空。5.喷雾制粒2023-1-935技术要点n含湿量(50-60%)甚至90%
15、,数秒干燥n雾滴大小应均匀,否则小颗粒过度干燥变质n特别适合热不敏性物料,中药浸膏。喷雾乳糖、预胶化淀粉,颗粒球状。2023-1-9366.熔融制粒基质(十八醇熔程55-60C)与主药加热熔融成液态。充分搅拌、混合、包裹。通冷却水,搅拌骤冷。凝固点以下(低于5-10 C),快速制粒、趁热整粒。阴凉处保存、冷透,加入润滑剂。2023-1-937技术要点基质应与主药充分熔融、崁合,特别是对于骨架缓释片,释放均匀(一般10-15分钟)。冷媒冷却应搅拌,否则应在锅壁结块。冷却应骤冷,形成多个胶态晶核(防止药物析出结晶)。制粒温度要恰当:最佳40-45C,软材成团不粘手,快速摇摆机制粒,趁热手工整粒。颗
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