第七章实验性研究(3学时)课件.ppt

1、第八章第八章 流行病学实验流行病学实验 （epidemiological experimentepidemiological experiment）第一节第一节 流行病学实验的概述流行病学实验的概述VitC缺乏缺乏 坏血病坏血病 VitC缺乏缺乏 坏血病坏血病 o 17471747年詹姆斯年詹姆斯林德在船上做了这个现在很著名的实验，林德在船上做了这个现在很著名的实验，1212个严重的坏血病海员，大家都吃完全相同的食物，唯个严重的坏血病海员，大家都吃完全相同的食物，唯一不同的药物是当时传说可以治疗坏血病的药方。一不同的药物是当时传说可以治疗坏血病的药方。两个两个病人每天吃两个橘子和一个柠檬，另两

2、人喝苹果汁病人每天吃两个橘子和一个柠檬，另两人喝苹果汁，其，其它人是喝稀硫酸，酸醋，海水，或是一些其它当时人认它人是喝稀硫酸，酸醋，海水，或是一些其它当时人认为可治坏血病的药物。为可治坏血病的药物。6 6天之后，只有吃柑橘水果的两人天之后，只有吃柑橘水果的两人好转，其它人病情依然。好转，其它人病情依然。一、发展简史一、发展简史o 1717世纪，培根就指出：世纪，培根就指出：“通过试验来尝试或证实通过试验来尝试或证实特定疾病疗法的效果特定疾病疗法的效果”。o 1818世纪，在世纪，在人群人群中进行的流行病学实验研究。经中进行的流行病学实验研究。经典的例子有坏血病病因的研究、铅与腹绞痛因果典的例子

3、有坏血病病因的研究、铅与腹绞痛因果关系的研究等。关系的研究等。o 1919世纪世纪20 20 世纪前半叶世纪前半叶 ，流行病学实验，流行病学实验常用于常用于生生物制品预防效果及药物的治疗效果评价。物制品预防效果及药物的治疗效果评价。o 20 20 世纪后半叶，流行病学实验广泛用于病因研究、世纪后半叶，流行病学实验广泛用于病因研究、药物的治疗效果评价、保健设施和保健工作的评药物的治疗效果评价、保健设施和保健工作的评价等。价等。二、概念二、概念o 流行病学实验（流行病学实验（epidemiological experimentepidemiological experiment）实）实验流行病学（

4、验流行病学（experimental epidemiology experimental epidemiology）干预）干预实验（实验（interventionintervention）是以人类（病人或正常人）是以人类（病人或正常人）为研究对象，将研究对象随机分为实验组和对照组，为研究对象，将研究对象随机分为实验组和对照组，给予实验组干预措施，然后，随访观察一段时间，给予实验组干预措施，然后，随访观察一段时间，并比较两组人群的结局，对比分析实验组与对照组并比较两组人群的结局，对比分析实验组与对照组之间效应上的差别，判断干预措施的效果之间效应上的差别，判断干预措施的效果。实验流行病学原理模式图

5、例实验流行病学原理模式图例 （给干预）（给干预）实验组实验组研究对象研究对象 两组疾病频率两组疾病频率 对照组对照组 （无干预）（无干预）随机随机随访比较随访比较三、特点三、特点p 前瞻前瞻 前瞻性研究前瞻性研究p 干预干预 施加一种或多种人为干预处理施加一种或多种人为干预处理p 随机随机 研究对象随机分配到比较组研究对象随机分配到比较组p 对照对照 有平行的或可比的实验组和对照组有平行的或可比的实验组和对照组案例案例o 某学者曾报道某学者曾报道呋喃唑酮治疗消化性溃疡双盲对照观呋喃唑酮治疗消化性溃疡双盲对照观察察的结果。的结果。o 作者根据诊断标准收治作者根据诊断标准收治7070例患者，将之例

6、患者，将之随机随机分为治疗分为治疗组和对照组。治疗期间两组按规定的方案给予治疗，组和对照组。治疗期间两组按规定的方案给予治疗，并按统一的判断标准评价疗效。并按统一的判断标准评价疗效。o 观察结果为，（一）溃疡愈合：服药两周后治疗组愈观察结果为，（一）溃疡愈合：服药两周后治疗组愈合率为合率为72.97%72.97%，好转为，好转为24.33%24.33%，对照组分别为，对照组分别为24.24%24.24%和和51.52%51.52%。两组治愈率的差异有统计学意义（。两组治愈率的差异有统计学意义（P P0.0010.001）。（二）腹痛缓解：两周内疼痛消失者，治）。（二）腹痛缓解：两周内疼痛消失者

7、，治疗组为疗组为88.23%88.23%，对照组为，对照组为55.56%55.56%。两组的差异有统计。两组的差异有统计学意义（学意义（P P0.050.05）。）。o 作者的结论是呋喃唑酮治疗消化性溃疡的疗效是肯定作者的结论是呋喃唑酮治疗消化性溃疡的疗效是肯定的。的。四、主要类型四、主要类型o 临床试验（治疗试验）临床试验（治疗试验）o 现场试验现场试验 o 社区试验社区试验o 类试验类试验（一）临床试验（一）临床试验（clinical trialclinical trial）o 临床试验又称治疗试验：是指以临床试验又称治疗试验：是指以病人病人为研究对象，评为研究对象，评价某种药物或治疗方法

8、的效果的试验。价某种药物或治疗方法的效果的试验。o 病人可以是住院和未住院的病人。病人可以是住院和未住院的病人。o 该法研究时间较长，受控条件较好。该法研究时间较长，受控条件较好。临床试验临床试验随机对照试验随机对照试验(Randomized Controlled Trial,RCT)(Randomized Controlled Trial,RCT)常用于对某种药物或治疗方法的效果进行检验。其设计模式为常用于对某种药物或治疗方法的效果进行检验。其设计模式为临床试验的特点临床试验的特点p 以以病人病人作为研究对象作为研究对象p 研究多在医院进行研究多在医院进行p 临床试验多称为治疗性试验临床试验

9、多称为治疗性试验(相对性相对性）p 临床试验的研究对象应尽可能一致临床试验的研究对象应尽可能一致p 应尽可能用盲法随机分配治疗措施应尽可能用盲法随机分配治疗措施p 对分配的治疗不依从，都应当测量其程度与原因对分配的治疗不依从，都应当测量其程度与原因p 如果所研究的疾病没有可接受的疗法，可以应用安慰如果所研究的疾病没有可接受的疗法，可以应用安慰剂作为比较。剂作为比较。o 现场试验（现场试验（field trialfield trial）也叫人群预防试验，是以）也叫人群预防试验，是以尚尚未患病未患病的个人作为研究对象，以的个人作为研究对象，以个体个体为单位随机分为单位随机分为两组，一组接受预防措施

10、而另一组则不接受，追踪为两组，一组接受预防措施而另一组则不接受，追踪观察比较两组的结局。评价某种预防措施（预防制剂观察比较两组的结局。评价某种预防措施（预防制剂或方法）的效果。如用乙型肝炎疫苗预防乙肝效果的或方法）的效果。如用乙型肝炎疫苗预防乙肝效果的评价。评价。o 现场试验研究时间长，受控条件较差。但研究对象处现场试验研究时间长，受控条件较差。但研究对象处于真实生活环境中，外推普遍性好。于真实生活环境中，外推普遍性好。o 为了提高现场试验的效率，通常在高危人群中进行研为了提高现场试验的效率，通常在高危人群中进行研究。究。（二）现场试验（二）现场试验（field trialfield tria

11、l）（二）现场试验（二）现场试验（field trialfield trial）现场试验的特点现场试验的特点 研究对象通常为非病人研究对象通常为非病人 研究地点为现场研究地点为现场 多为预防性试验多为预防性试验 通常需要较多的研究对象通常需要较多的研究对象 需以个体为单位随机分配措施予研究对象需以个体为单位随机分配措施予研究对象 对分配的措施的不依从，应当测量其程度与原因对分配的措施的不依从，应当测量其程度与原因 尽可能应用盲法尽可能应用盲法现场试验与临床试验的区别现场试验与临床试验的区别o研究对象研究对象o样本量与花费样本量与花费o地点地点现场试验只能用于极常见、极严重的疾病的预防研究。现场

12、试验只能用于极常见、极严重的疾病的预防研究。n大剂量维生素大剂量维生素C预防普通感冒的效果。预防普通感冒的效果。n脊髓灰质炎：脊髓灰质炎：Salk疫苗实验。疫苗实验。n当疾病的结局很少发生时，在高危人群中研究更为有效：当疾病的结局很少发生时，在高危人群中研究更为有效：n多危险因素干预实验（多危险因素干预实验（MRFIT）（三）社区试验（三）社区试验p 社区试验（社区试验（community trialcommunity trial）/社区干预试验社区干预试验（community intervention programcommunity intervention program）：是以尚：是以

13、尚未未患病患病的人作为研究对象，以的人作为研究对象，以群体群体为单位随机分为两组，为单位随机分为两组，一组接受预防措施而另一组则不接受，追踪观察比较一组接受预防措施而另一组则不接受，追踪观察比较两组的结局。对某种预防措施或方法进行考核或评价。两组的结局。对某种预防措施或方法进行考核或评价。p 如饮水加氟预防龋齿、食盐中加碘预防碘缺乏病、如饮水加氟预防龋齿、食盐中加碘预防碘缺乏病、p 社区试验是现场试验的一种扩展，二者概念上的区别社区试验是现场试验的一种扩展，二者概念上的区别在于在于现场试验接受干预的基本单位是个人现场试验接受干预的基本单位是个人，而，而社区试社区试验接受干预的基本单位是整个社区

14、，或某一人群的各验接受干预的基本单位是整个社区，或某一人群的各个亚人群。个亚人群。p 研究场所为社区研究场所为社区p 以社区人群或某类人群组以社区人群或某类人群组/亚组为单位分配干预措亚组为单位分配干预措施施p 常用于对某种预防措施或方法进行考核或评价常用于对某种预防措施或方法进行考核或评价p 一般采用整群随机分配措施的方法保证比较组之一般采用整群随机分配措施的方法保证比较组之间应尽可能具有可比性间应尽可能具有可比性p 如果研究只包含两个社区则要求干预组间基线特如果研究只包含两个社区则要求干预组间基线特征有类似的分布征有类似的分布社区试验的社区试验的特点特点（四）类实验（四）类实验（quasi

15、-experimentquasi-experiment）o 类实验又称半实验（类实验又称半实验（semi-experimentsemi-experiment）：一个完）：一个完全的流行病学实验必须具备前述四个基本特征全的流行病学实验必须具备前述四个基本特征总体中随机抽取研究对象、随机分配研究对象、设总体中随机抽取研究对象、随机分配研究对象、设立实验组与对照组、给于干预措施，如果一项实验立实验组与对照组、给于干预措施，如果一项实验研究缺少其中一个或几个特征，这种实验就叫类实研究缺少其中一个或几个特征，这种实验就叫类实验。验。o 类实验常用于研究对象数量大，范围广而实际情况类实验常用于研究对象数量

16、大，范围广而实际情况不允许对研究对象作随机分组的情况。不允许对研究对象作随机分组的情况。五、实验流行病学的主要用途五、实验流行病学的主要用途（一）检验病因假设（一）检验病因假设常用于疾病流行因素和病因的常用于疾病流行因素和病因的研究；研究；（二）评价某种疾病的防制效果；（二）评价某种疾病的防制效果；（三）评价保健设施和保健工作；（三）评价保健设施和保健工作；（四）评价某种新的治疗药物、疗法或制剂的效果。（四）评价某种新的治疗药物、疗法或制剂的效果。第二节第二节 临床试验设计临床试验设计无无效效无无效效有效有效有效有效临床试验临床试验是在病人中进行的，是通过比较治疗组是在病人中进行的，是通过比较

17、治疗组与对照组的结果而确定某项治疗或预防措施的效与对照组的结果而确定某项治疗或预防措施的效果与价值的一种前瞻性研究。果与价值的一种前瞻性研究。o（一）（一）临床试验是一种临床试验是一种特殊的前瞻性研究特殊的前瞻性研究 在一项临床试在一项临床试验中，并不要求每个病人从同一时间开始随访，但对随访验中，并不要求每个病人从同一时间开始随访，但对随访的起点应有明确规定。的起点应有明确规定。o（二）（二）干预干预（interventionintervention）临床试验包括实施某项预临床试验包括实施某项预先设计好的治疗或预防措施。干预措施必须经过鉴定确实先设计好的治疗或预防措施。干预措施必须经过鉴定确实

18、对人体无害后才能应用于临床。对人体无害后才能应用于临床。o（三）临床试验必须有正确的实验设计（三）临床试验必须有正确的实验设计 必须设立可与干必须设立可与干预组比较的预组比较的对照组对照组，在研究开始时各组必须具有相似的基，在研究开始时各组必须具有相似的基本特征或均衡性，这样才可以将两组结果的差别归因于干本特征或均衡性，这样才可以将两组结果的差别归因于干预措施的作用。预措施的作用。o（四）临床试验是在（四）临床试验是在人体人体上进行的，因此不能强迫病人。上进行的，因此不能强迫病人。一、临床试验基本特征一、临床试验基本特征二、二、临床试验设计的基本原则临床试验设计的基本原则1.随机化随机化2.对

19、照对照3.盲法盲法4.重复重复5.伦理道德伦理道德o 随机化原则可以使样本具有较好的代随机化原则可以使样本具有较好的代表性，能客观反映总体的情况。同时表性，能客观反映总体的情况。同时随机化可以提高组间的均衡性，使研随机化可以提高组间的均衡性，使研究结果具有良好的可比性。究结果具有良好的可比性。o 随机化的概念包括两个方面的内容：随机化的概念包括两个方面的内容：n 随机抽样随机抽样，是指每个个体都有同，是指每个个体都有同等的机会被抽取作为研究对象；等的机会被抽取作为研究对象；n 随机分组随机分组，即所有的研究对象都，即所有的研究对象都有同等的概率被分到试验组或对有同等的概率被分到试验组或对照组。

20、照组。o 随机化分组：是将研究对象随机分配随机化分组：是将研究对象随机分配到实验组和对照组，使每个研究对象到实验组和对照组，使每个研究对象都有同等机会被分配到各组中去。都有同等机会被分配到各组中去。o 随机化的目的随机化的目的以平衡两组中已知和未以平衡两组中已知和未知的混杂因素，从而提高两组的可比知的混杂因素，从而提高两组的可比性性，避免造成偏倚，避免造成偏倚，增加试验结果的增加试验结果的正确性。正确性。1.随机化随机化2.对照对照3.盲法盲法4.重复重复5.伦理道德伦理道德二、二、临床试验设计的基本原则临床试验设计的基本原则o 分组原则分组原则n 严格的随机化分组严格的随机化分组n 两组的均

21、衡性要好两组的均衡性要好n 两组发现病例的方法、标准和措施两组发现病例的方法、标准和措施应一致应一致n 研究者对两组的重视程度应一致研究者对两组的重视程度应一致o 随机分组方法随机分组方法n 简单随机分组简单随机分组 n 分层随机分组分层随机分组n 整群随机分组整群随机分组1.随机化随机化2.对照对照3.盲法盲法4.重复重复5.伦理道德伦理道德二、二、临床试验设计的基本原则临床试验设计的基本原则p 简单随机分组简单随机分组 先将病例按照入院顺序号编号，然后利用随机数先将病例按照入院顺序号编号，然后利用随机数字表的方法进行分组。字表的方法进行分组。交替地将受试对象分至治疗组和对照组不是随机交替地

22、将受试对象分至治疗组和对照组不是随机化分组。化分组。p 分层随机分组分层随机分组 当某因素（病情、年龄等）对疗效有影响时，可当某因素（病情、年龄等）对疗效有影响时，可根据影响因素的不同特征，将试验对象先分成若根据影响因素的不同特征，将试验对象先分成若干层，然后在各层内随机分配患者至实验组和对干层，然后在各层内随机分配患者至实验组和对照组。分层随机化的目的是使那些照组。分层随机化的目的是使那些影响疗效的因影响疗效的因素素在治疗组和对照组患者中的分布尽可能相等。在治疗组和对照组患者中的分布尽可能相等。例如：将例如：将1010名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（

23、对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：编号编号12345678910随机数字随机数字6154078392所属组别所属组别甲乙乙甲甲乙甲乙甲甲30o 对照原则是要求对照原则是要求除了研究因素即处理因素除了研究因素即处理因素不同外不同外，试验组与对照组各项条件应尽量试验组与对照组各项条件应尽量相同，两组具有相同，两组具有可比性可比性，以排除其他影响，以排除其他影响因素对实验的影响。因素对实验的影响。o 设立对照组的目的：设立对照组的目的：排除或控制自然变排除或

24、控制自然变化对观察结果的影响。消除和控制非处化对观察结果的影响。消除和控制非处理因素对观察结果的影响。实验条件、环理因素对观察结果的影响。实验条件、环境因素、营养、精神等。消除或减少实境因素、营养、精神等。消除或减少实验误差。通过设立对照消除或平衡了非处验误差。通过设立对照消除或平衡了非处理因素的作用，所取得的实验效应可以归理因素的作用，所取得的实验效应可以归因于处理因素的作用。因于处理因素的作用。1.随机化随机化2.对照对照3.盲法盲法4.重复重复5.伦理道德伦理道德二、二、临床试验设计的基本原则临床试验设计的基本原则o 例如有人用例如有人用X X线照射脑下垂体来降低线照射脑下垂体来降低血压

25、，血压，2525名中名中1717名血压下降，有效率名血压下降，有效率6868，该方法似乎是有效的。但是没，该方法似乎是有效的。但是没有对照就难以下结论。当他们对有对照就难以下结论。当他们对2525名名对照也告诉他们给予了对照也告诉他们给予了X X线照射（实线照射（实际未照）后，结果有际未照）后，结果有1919名血压也下降。名血压也下降。说明精神因素也可使血压下降。说明精神因素也可使血压下降。1.随机化随机化2.对照对照3.盲法盲法4.重复重复5.伦理道德伦理道德二、二、临床试验设计的基本原则临床试验设计的基本原则32o 对照的分类：对照的分类：n 标准疗法对照标准疗法对照n 安慰剂对照安慰剂对

26、照n 相互对照相互对照n 空白对照空白对照n 历史对照历史对照n 自身对照自身对照*n 交叉对照交叉对照二、二、临床试验设计的基本原则临床试验设计的基本原则1.随机化随机化2.对照对照3.盲法盲法4.重复重复5.伦理道德伦理道德33o 1.1.标准疗法对照：标准疗法对照：是以常规或现行是以常规或现行的最好疗法作对照。此法最为常用。的最好疗法作对照。此法最为常用。适用于适用于已知有肯定治疗方法的疾病已知有肯定治疗方法的疾病。二、二、临床试验设计的基本原则临床试验设计的基本原则1.随机化随机化2.对照对照3.盲法盲法4.重复重复5.伦理道德伦理道德34o 2.2.安慰剂对照：安慰剂对照：安慰剂通常

27、以淀粉、安慰剂通常以淀粉、乳糖、生理盐水等成分制成，不加任乳糖、生理盐水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、大小、颜色、何有效成分，但外形、大小、颜色、气味、味道等与实验药物极为近似。气味、味道等与实验药物极为近似。只用在研究的只用在研究的疾病尚无有效药物治疗疾病尚无有效药物治疗或在使用安慰剂后对该病情、临床经或在使用安慰剂后对该病情、临床经过、预后影响小或无影响时使用。过、预后影响小或无影响时使用。优点：最大限度地减少受试者和研究优点：最大限度地减少受试者和研究者的主观期望效应和偏倚；能够直接者的主观期望效应和偏倚；能够直接度量试验药物和安慰剂之间的疗效的度量试验药物和安慰剂之间的疗效的安

28、全性上的差异。安全性上的差异。二、二、临床试验设计的基本原则临床试验设计的基本原则1.随机化随机化2.对照对照3.盲法盲法4.重复重复5.伦理道德伦理道德35o 3.3.相互对照：相互对照：当比较几种疗法对某当比较几种疗法对某病疗效差别时，不必另设对照，病疗效差别时，不必另设对照，几几种处理因素互为对照。种处理因素互为对照。o 例如：将高血压患者分为例如：将高血压患者分为3 3组，分组，分别用别用3 3种不同的药物进行治疗，相种不同的药物进行治疗，相互比较，观察各种药物的治疗效果。互比较，观察各种药物的治疗效果。二、二、临床试验设计的基本原则临床试验设计的基本原则1.随机化随机化2.对照对照3

29、.盲法盲法4.重复重复5.伦理道德伦理道德36o 4.4.空白对照空白对照 对照组未加以任何对照药物。对照组未加以任何对照药物。适用于处理手段非常特殊，安慰剂适用于处理手段非常特殊，安慰剂盲法试验无法执行，或执行很困难。盲法试验无法执行，或执行很困难。例如：试验组为放射治疗、外科手例如：试验组为放射治疗、外科手术等；试验药物的不良反应非常明术等；试验药物的不良反应非常明显，以至于无法使研究者处于盲态。显，以至于无法使研究者处于盲态。二、二、临床试验设计的基本原则临床试验设计的基本原则1.随机化随机化2.对照对照3.盲法盲法4.重复重复5.伦理道德伦理道德37o 5.5.历史对照历史对照 又称外

30、部对照，是使用研究者本人或又称外部对照，是使用研究者本人或他人过去的研究结果与试验药物进行他人过去的研究结果与试验药物进行对照比较。对照比较。试验药物的受试者与外部对照的受试试验药物的受试者与外部对照的受试者不来自同一个患者群体，他们也不者不来自同一个患者群体，他们也不是随机入组的。是随机入组的。历史对照是历史对照是非随机非随机分配的分配的非同期对照非同期对照，因此要注意资料的可比性，只用非处因此要注意资料的可比性，只用非处理因素影响作用较小的少数疾病才适理因素影响作用较小的少数疾病才适用。用。二、二、临床试验设计的基本原则临床试验设计的基本原则1.随机化随机化2.对照对照3.盲法盲法4.重复

31、重复5.伦理道德伦理道德38o 6.6.自身对照自身对照:对照与实验在同一研究对对照与实验在同一研究对象身上进行。减小了个体差异的误差。象身上进行。减小了个体差异的误差。同时自身对照：同时自身对照：在同一研究对象不同在同一研究对象不同部位同时施加不同处理因素并进行比部位同时施加不同处理因素并进行比较。较。处理前后自身对照：处理前后自身对照：将同一研究对象将同一研究对象在接受处理因素前后的各项指标进行在接受处理因素前后的各项指标进行比较。注意：处理前后的各种条件要比较。注意：处理前后的各种条件要一致。一致。例如观察某降压药物的疗效，例如观察某降压药物的疗效，观察用药前后的血压值变化。观察用药前后

32、的血压值变化。二、二、临床试验设计的基本原则临床试验设计的基本原则1.随机化随机化2.对照对照3.盲法盲法4.重复重复5.伦理道德伦理道德39o 7.7.交叉对照交叉对照是对两组受试者使用两种是对两组受试者使用两种不同的处理措施，然后互相交换处理不同的处理措施，然后互相交换处理措施，最后将结果进行对照。措施，最后将结果进行对照。二、二、临床试验设计的基本原则临床试验设计的基本原则1.随机化随机化2.对照对照3.盲法盲法4.重复重复5.伦理道德伦理道德40o 减少研究对象和研究者主观因素的影减少研究对象和研究者主观因素的影响响(信息偏倚信息偏倚)n 单盲单盲n 双盲双盲n 三盲三盲二、二、临床试

33、验设计的基本原则临床试验设计的基本原则1.随机化随机化2.对照对照3.盲法盲法4.重复重复5.伦理道德伦理道德41研究设研究设计者计者治疗收治疗收集分析集分析人员人员研究者研究者研究研究对象对象二、二、临床试验设计的基本原则临床试验设计的基本原则42p单盲单盲(single blind)(single blind)：研究对象不知道用药的情况，研究对象不知道用药的情况，因而因而可以避免来自受试者主观因素的偏差。可以避免来自受试者主观因素的偏差。优点：优点：避免研究对象避免研究对象主观因素产生的偏倚主观因素产生的偏倚，研究者知道用药具体研究者知道用药具体内容，有利于保证由内容，有利于保证由病人使用

34、新药的安全。病人使用新药的安全。缺点：缺点：不能克服研究不能克服研究者的主观因素的影响，者的主观因素的影响，例：锌治疗味觉障碍例：锌治疗味觉障碍的评价，单盲实验结的评价，单盲实验结果有效，而交叉双盲果有效，而交叉双盲实验却未证明。实验却未证明。对那些主要根据病人主观感受作为判断疗效对那些主要根据病人主观感受作为判断疗效根据的试验，应该采用单盲试验，例如镇痛根据的试验，应该采用单盲试验，例如镇痛药或安眠药等疗效试验。药或安眠药等疗效试验。43p双盲双盲(double blind)(double blind)：研究者和受试对象均不知研究者和受试对象均不知道研究对象的分组情况，而是由研究设计者来安排

35、道研究对象的分组情况，而是由研究设计者来安排和控制全部试验。和控制全部试验。优点：优点：避免研究者避免研究者和研究对象的主观和研究对象的主观因素影响。因素影响。缺点：缺点：设计方法复设计方法复杂，有一定操作难杂，有一定操作难度，一旦出现意外，度，一旦出现意外，较难及时处理。较难及时处理。对那些主要由医生主观印象作为效果指标的，则应使用双盲对那些主要由医生主观印象作为效果指标的，则应使用双盲试验，例如抗精神病药的疗效分析等。试验，例如抗精神病药的疗效分析等。44p三盲三盲 (triple blind)(triple blind)：研究对象、研究者及负责资研究对象、研究者及负责资料收集和分析者，均

36、不知道研究对象的分组情况。料收集和分析者，均不知道研究对象的分组情况。优点：优点：避免研究者和避免研究者和研究对象的主观因素研究对象的主观因素影响之外，还能减少影响之外，还能减少研究者分析资料中产研究者分析资料中产生的偏性。生的偏性。缺点：缺点：减弱监督作用，减弱监督作用，不利于实验安全进行，不利于实验安全进行，因而难于实现。因而难于实现。45开放试验开放试验(open trial)不可能实现盲法不可能实现盲法外科手术外科手术锻炼锻炼饮食饮食教育教育46盲法盲法(blinding)(blinding)4.4.重复的原则重复的原则是指实验研究中样本必是指实验研究中样本必须包含多个同质实验单位或多

37、次重复须包含多个同质实验单位或多次重复实验。重复也是实现均衡性的一种手实验。重复也是实现均衡性的一种手段。段。样本量足够样本量足够相似的研究得到相似的结果相似的研究得到相似的结果二、二、临床试验设计的基本原则临床试验设计的基本原则1.随机化随机化2.对照对照3.盲法盲法4.重复重复5.伦理道德伦理道德1.随机化随机化2.对照对照3.盲法盲法4.重复重复5.伦理道德伦理道德485.5.伦理道德问题伦理道德问题o 研究必须具有科学依据研究必须具有科学依据科学性原科学性原则则o 公平选择研究对象公平选择研究对象公正与公益原公正与公益原则则 o 获得社区的知情同意获得社区的知情同意知情同意原知情同意原

38、则则 o 对照组的选择和对照组的选择和“善后善后”处理处理o 较长试验期限导致较长试验期限导致“延误延误”问题问题这种措施应首先保证对人安全、无害。安全性的评价可这种措施应首先保证对人安全、无害。安全性的评价可基于动物实验、个别的人体试验及小规模的人群试验等基于动物实验、个别的人体试验及小规模的人群试验等资料，也可根据预试验的情况来确定。资料，也可根据预试验的情况来确定。v有益无害的原则：流行病学实验研究不应给实验对象造成机有益无害的原则：流行病学实验研究不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。体或心理上的伤害。v公正的原则：流行病学实验研究应该公平和公正，不损害研公正的原则：流行病学实验研究应

39、该公平和公正，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不应在研究成果究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不应在研究成果等利益方面发生冲突。等利益方面发生冲突。研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害性及可研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果获得的结果二、二、临床试验设计的基本原则临床试验设计的基本原则赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言：指导医师进行人体生物医学研究的建议。：指导医师进行人体生物医学研究的建议。o知情同意指的是为了争取一个人参加一项研究，在告知其试验知情同意指的是为了争取一个人参加一项研究，在告知其试验的目的、方法、程序、益处及危险性之后，其本人

40、或代理人的目的、方法、程序、益处及危险性之后，其本人或代理人自自愿同意参加愿同意参加。o准则：准则：1.1.用简单易懂的语言（有时要用当地方言）告知他们研究的目的、过程，用简单易懂的语言（有时要用当地方言）告知他们研究的目的、过程，从他们身上需要得到的东西及对他们可能存在的利弊；从他们身上需要得到的东西及对他们可能存在的利弊；2.2.告诉他们将被分配到不同的组中，必要时他们本人将不知道究竟自己告诉他们将被分配到不同的组中，必要时他们本人将不知道究竟自己在哪一组直到实验结束；在哪一组直到实验结束；3.3.确认他们的隐私得到尊重，他们的身份不能透露给研究组以外的任何确认他们的隐私得到尊重，他们的身

41、份不能透露给研究组以外的任何人，研究人员在研究中得到的任何信息不能损害对象本身；人，研究人员在研究中得到的任何信息不能损害对象本身；4.4.研究必须给予足够的时间考虑是否参与研究，同时还允许在任何时候研究必须给予足够的时间考虑是否参与研究，同时还允许在任何时候在没有任何不良结果出现的情况下拒绝或退出研究。在没有任何不良结果出现的情况下拒绝或退出研究。尊敬的先生尊敬的先生/女士：女士：急性冠状动脉综合征(包括不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死)是冠心病的一种常见类型，通常是由冠状动脉内的粥样硬化斑块破裂，并且广泛聚集形成血栓。许多研究表明了在急性冠状动脉综合征时给予普通肝素静脉注射的安全性和有效性的

42、证据。普通肝素治疗的不足之处是它的给药途径，因其需要连续的静脉注射，且要通过监测aPTT而调整药物剂量。与其相比，低分子肝素有许多优点，包括很好的有效性和安全性、延长了半衰期、皮下注射的生物利用度达到了95%，简化了实验室监测，不需调整剂量。有研究显示了低分子肝素治疗急性冠状动脉综合征的有效性和安全性，大规模的多中心研究目前正在进行中，本研究的目的是确定低分子量肝素在中国人群中治疗急性冠状动脉综合征的有效性和安全性，并与普通肝素进行比较。我们愿意为您提供机会进入评价此药的临床试验。在得到您的书面同意后，您将会被随机分配到速碧林(Fraxiparine)组或者普通肝素组进行治疗。您的内科医生将会

43、安排他/她与您的临床访视，定期为您检查。在访视期间，您的内科医生将会为您进行必要的检查以监测您的病情和治疗情况。如同所有的药物一样，速碧林(Fraxiparine)或者普通肝素均会产生一定的副作用，您的内科医生将会密切监测您的病情和治疗情况。如果您感到任何不适，均应告诉您的医生。您自愿参与此项试验并不能解除研究医生和申办者的责任，您的签字不能表明研究医生不为您的安全负责，只是证明您完全了解试验的过程，您可以在任何时间退出试验而不会蒙受任何损害。您的医生将会为您进行定期检查。在决定参与此项试验以前，如果您有任何问题都可以询问您的内科医生。如果您同意参与此试验，请阅读并签署附加的知情同意书。您可以

44、随时中断或拒绝治疗，但您要严密保留全部有关资料。如果您同意参与，请在知情同意书上签署您的姓名。患者姓名（签字）：_ 医生（签字）：_ 日期：_ 日期：_降压药降压药高血压病人高血压病人血压值血压值处理因素处理因素受试对象受试对象实验效应实验效应三要素：三要素：1.处理因素；处理因素；2.受试对象；受试对象；3.实验效应实验效应其他因素其他因素其他效应其他效应例如：例如：用非洛地平治疗高血压，观察服药前后患者舒张用非洛地平治疗高血压，观察服药前后患者舒张压的变化情况。高血压患者是压的变化情况。高血压患者是研究对象研究对象；治疗药物非洛；治疗药物非洛地平是地平是处理因素处理因素；服药前后舒张压的变

45、化是；服药前后舒张压的变化是实验效应实验效应。（一）处理因素（一）处理因素(study factor(study factor，treatment)treatment)处理因素是根据不同的研究目的施加给研究对象的各处理因素是根据不同的研究目的施加给研究对象的各种种干预措施干预措施。物理、化学或生物学干预措施，是研究。物理、化学或生物学干预措施，是研究目的核心。目的核心。o抓住主要处理因素抓住主要处理因素o区分处理与非处理因素区分处理与非处理因素o处理因素必须标准化处理因素必须标准化单因素设计单因素设计：每个实验只有一个处理因素：每个实验只有一个处理因素多因素设计多因素设计：考虑了多因素的交互作

46、用，效率较高，：考虑了多因素的交互作用，效率较高，统计分析复杂。统计分析复杂。例：药剂、手术方法、毒物例：药剂、手术方法、毒物确定处理因素时应注意的问题确定处理因素时应注意的问题o 1.1.明确处理因素，控制非处理因素（混杂因素）明确处理因素，控制非处理因素（混杂因素）。设计。设计时应明确有哪些潜在的非处理因素，有意识地控制或消时应明确有哪些潜在的非处理因素，有意识地控制或消除其干扰。除其干扰。o 2.2.明确处理因素的性质。明确处理因素的性质。物理因素、化学因素、生物因物理因素、化学因素、生物因素素o 3.3.确定处理因素的数量和水平。确定处理因素的数量和水平。抓住对实验结果影响较抓住对实验

47、结果影响较大的一个或几个主要因素，并确定其水平。大的一个或几个主要因素，并确定其水平。o 4.4.处理因素必须标准化。处理因素必须标准化。药物作为处理因素时考虑时间药物作为处理因素时考虑时间因素的影响。剂量、频率、给药途径、持续时间等。因素的影响。剂量、频率、给药途径、持续时间等。（二）受试对象（二）受试对象(study subjects)(study subjects)研究对象的确定取决于试验目的。研究对象的确定取决于试验目的。观察某种药物或某种疗法对某种疾病或症状的疗效，需观察某种药物或某种疗法对某种疾病或症状的疗效，需选择选择确诊患有该病或有明确症状的患者确诊患有该病或有明确症状的患者。

48、研究对象应满足以下研究对象应满足以下基本条件基本条件：1 1、敏感性。敏感性。容易显示处理因素所引起的实验效应容易显示处理因素所引起的实验效应2 2、特异性。特异性。便于排除非处理因素的干扰便于排除非处理因素的干扰3 3、稳定性。稳定性。对处理因素的反应稳定对处理因素的反应稳定4 4、可行性。可行性。依从性好的受试对象依从性好的受试对象（二）受试对象（二）受试对象(study subjects)(study subjects)研究对象的研究对象的来源来源、组成组成、标准标准（诊断标准，纳入标准、（诊断标准，纳入标准、排除标准）、条件及选择方法确定后，在整个研究过程排除标准）、条件及选择方法确定

49、后，在整个研究过程中不能轻易改变，尽可能标准化。中不能轻易改变，尽可能标准化。（1 1）纳入标准）纳入标准 1 1）病人的来源及诊断标准：）病人的来源及诊断标准：住院病人，门诊病人，社区病住院病人，门诊病人，社区病人，人，采用客观的诊断标准。采用客观的诊断标准。金标准金标准。2 2）选择研究对象时的注意事项：）选择研究对象时的注意事项：入选的研究对象能从研究中受益；入选的研究对象能从研究中受益；研究对象的代表性研究对象的代表性（性别、年龄、疾病类型、病情（性别、年龄、疾病类型、病情轻重）轻重）；尽可能选择对处理因素有反应的病例，尽可能选择对处理因素有反应的病例，尽可能获得尽可能获得最大疗效；最

50、大疗效；要选择依从性好的患者，要选择依从性好的患者，研究对象是自愿参加试验研究对象是自愿参加试验并签署知情同意书。并签署知情同意书。研究对象的病情。研究对象的病情。（二）受试对象（二）受试对象(study subjects)(study subjects)非甾体抗炎药治疗类风湿性关节炎非甾体抗炎药治疗类风湿性关节炎病例入选标准（例）病例入选标准（例）年龄年龄18186565岁；岁；确诊为类风湿性关节炎；确诊为类风湿性关节炎；入选前入选前1 1周未用影响本试验观察的药物，如非甾体抗炎周未用影响本试验观察的药物，如非甾体抗炎药、甾体抗炎药、免疫抑制剂、抗溃疡药等；药、甾体抗炎药、免疫抑制剂、抗溃疡