第二章-毒理学基本概念-卫生毒理学课件.ppt

1、12/26/20221毒理学基本概念毒理学基本概念 预防医学系预防医学系12/26/20222教学目的与要求教学目的与要求w 掌握掌握：剂量；效应与反应；剂量效应：剂量；效应与反应；剂量效应关系和剂量反应关系；剂量反应关系和剂量反应关系；剂量反应（效应）曲线；致死剂量；阈剂量；最（效应）曲线；致死剂量；阈剂量；最大无作用剂量；毒作用带。大无作用剂量；毒作用带。w 熟悉熟悉：毒物及其分类；毒性及其分级；：毒物及其分类；毒性及其分级；毒性作用及其分类。非损害作用；损害毒性作用及其分类。非损害作用；损害作用作用12/26/20223第一节第一节毒物、毒性和毒作用毒物、毒性和毒作用毒物（毒物（pois

2、onpoison）在在一定条件下一定条件下以以较小剂量较小剂量进入机体就进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引能干扰正常的生化过程或生理功能，引起起暂时暂时或者或者永久性永久性的病理改变，甚至危的病理改变，甚至危及生命的化学物质。及生命的化学物质。毒物与非毒物之间有绝对的界限？毒物与非毒物之间有绝对的界限？使二者之间发生互变的重要条件是使二者之间发生互变的重要条件是剂量剂量接触途径也是重要的条件接触途径也是重要的条件维生素维生素A AParacelsusParacelsus（1493149315411541）：All substances are poisons;there is non

3、e which is not a poison.The right dose differentiates from a remedy.12/26/20226化学物质分类化学物质分类按其用途和分布范围可分为按其用途和分布范围可分为1.工业化学品工业化学品2.2.食品添加剂食品添加剂 3.3.日用化学品日用化学品 4.4.农用化学品农用化学品 5.5.医用化学品医用化学品 6.6.环境污染物环境污染物 7.7.生物毒素生物毒素8.8.军事毒物军事毒物9.9.放射性物质放射性物质工业毒理学工业毒理学食品毒理学食品毒理学环境毒理学环境毒理学12/26/20227化学物质分类（续）化学物质分类（续）w

4、 按化学结构和理化性质按化学结构和理化性质w 毒性级别毒性级别w 毒作用性质和部位毒作用性质和部位w 毒作用的生理生化机制毒作用的生理生化机制12/26/20228毒性及其分级毒性及其分级 w 毒性（毒性（toxicitytoxicity）：指化学物质能够造成：指化学物质能够造成机体损害的能力。机体损害的能力。在同等剂量下，对机体损害能力越大的化在同等剂量下，对机体损害能力越大的化学物质，其毒性越高。学物质，其毒性越高。相对于同一损害指标，需要剂量越小的化相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。学物质，其毒性越大。剂量是化学物质毒性剂量是化学物质毒性的决定因素的决定因素。12/

5、26/20229影响毒性的因素影响毒性的因素w剂量剂量w接触途径接触途径w接触期限、速率、频率接触期限、速率、频率12/26/202210接触途径接触途径 同一种化学物质经由不同途径与机体接同一种化学物质经由不同途径与机体接触时，其吸收系数（即入血量与接触量之触时，其吸收系数（即入血量与接触量之比）不同比）不同接触期限接触期限急性毒性试验急性毒性试验-1-1次或次或2424小时内多次小时内多次对对实验动物高剂量染毒。实验动物高剂量染毒。亚慢性、慢性毒性试验亚慢性、慢性毒性试验-至少个月至少个月以上，对动物反复多次低剂量染毒。以上，对动物反复多次低剂量染毒。除了强度差别外，有时还有性质差别。除了

6、强度差别外，有时还有性质差别。w速率：速率：相同化学物质即使染毒剂量相同，相同化学物质即使染毒剂量相同，吸收速率不同则中毒表现也将不同吸收速率不同则中毒表现也将不同。w频率：频率：接触的间隔时间如短于其生物半减接触的间隔时间如短于其生物半减期（期（1/21/2）时，进入机体的量大于排出量，）时，进入机体的量大于排出量，易于积累至一个高水平，从而引起中毒。易于积累至一个高水平，从而引起中毒。反之，如接触的间隔时间长于反之，如接触的间隔时间长于1/21/2时，就时，就不易引起中毒（高剂量接触时除外）不易引起中毒（高剂量接触时除外）。12/26/202214 选择毒性（选择毒性（selective

7、toxicityselective toxicity）指一种化学物质只对某种生物产生损指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其它种类生物无害；或只害作用，而对其它种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其它组织器官不具毒作用。其它组织器官不具毒作用。12/26/202215出现选择毒性的原因出现选择毒性的原因物种和细胞学差异物种和细胞学差异 figuresRatManMan/RatBody weight（kg）0.470175Surface area(m2)0.0481.8839Food consumption(g/kg/day)50100.

8、2B12(g/g)2.50.0540.02Folic acid(g/g)2001250.625表表1.人鼠差异人鼠差异毒物毒物效应效应敏感敏感不敏感不敏感乙萘胺乙萘胺膀胱癌膀胱癌狗，人狗，人豚鼠豚鼠黄曲霉毒素黄曲霉毒素B1肝癌肝癌大鼠，鳟大鼠，鳟猴，山羊猴，山羊苯基硫脲（安妥）苯基硫脲（安妥）肺水肿肺水肿大鼠大鼠猕猴猕猴二二三二二三肝癌肝癌小鼠小鼠其他动物其他动物norbromide呼衰呼衰大鼠大鼠猫，狗，猫，狗，小鼠小鼠3-甲基胆蒽甲基胆蒽致癌致癌大鼠，小鼠大鼠，小鼠猕猴猕猴反应停反应停致畸致畸人，兔人，兔大鼠，仓鼠大鼠，仓鼠表表2.毒性效应的种族差异毒性效应的种族差异12/26/20221

9、8不同生物或组织器官对化学物质生物转不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异化过程的差异 不同组织器官对化学物质亲和力的差异不同组织器官对化学物质亲和力的差异 CO与血红蛋白不同组织器官对化学物质所致损害的修不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异：复能力的差异：脑、肝肾12/26/202219 选择毒性是选择毒性是“双刃剑双刃剑”正面正面：发明各种特异性药物发明各种特异性药物用于临床医疗、农用于临床医疗、农业和畜牧业等领域，并从中获益。业和畜牧业等领域，并从中获益。反面反面：反映了生物现象的多样性和复杂性，：反映了生物现象的多样性和复杂性，使使毒理学动物试验结果外推至人发生困难毒

10、理学动物试验结果外推至人发生困难。12/26/202220毒性终点（毒性终点（endpoint toxicityendpoint toxicity）w 急性毒性试验毒性终点：受试物引起的急性毒性试验毒性终点：受试物引起的机体死亡；机体死亡；w 亚慢性、慢性毒性试验毒性终点：受试亚慢性、慢性毒性试验毒性终点：受试物造成的生理、生化、代谢等过程的异物造成的生理、生化、代谢等过程的异常改变；常改变；w 遗传毒性试验遗传毒性试验终点：受试物导致的基因终点：受试物导致的基因突变、染色体畸变、畸形、肿瘤形成。突变、染色体畸变、畸形、肿瘤形成。12/26/202221毒性分级毒性分级w 急性毒性：根据急性毒

11、性：根据LDLD5050将化学物质分为将化学物质分为极极毒、剧毒、中等毒、低毒、微毒、无毒毒、剧毒、中等毒、低毒、微毒、无毒等数个等级。等数个等级。w 致畸物：根据致畸物：根据致畸指数致畸指数大小分为大小分为强致畸强致畸性、具致畸性、无致畸性性、具致畸性、无致畸性3 3个等级。个等级。12/26/202222毒作用及其分类毒作用及其分类 w 化学物质的毒作用（化学物质的毒作用（toxic effecttoxic effect），又），又称为毒效应、损害作用称为毒效应、损害作用 是其本身或代谢产物在作用部位达是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分到一定数量并停留一定时

12、间，与组织大分子成分互相作用的结果，是化学物质对机子成分互相作用的结果，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。体所致的不良或有害的生物学改变。12/26/202223分分 类类速发与迟发作用速发与迟发作用（immediate effect and immediate effect and delayed effectdelayed effect）速发作用速发作用：指机体与化学物质接触后在：指机体与化学物质接触后在短时间短时间内出现的毒效应。内出现的毒效应。迟发作用迟发作用(远期作用远期作用)：指机体接触化学：指机体接触化学物质后，中毒症状缺如或虽有中毒症状物质后，中毒症状缺如或虽有中毒

13、症状但似已恢复，经过但似已恢复，经过一定的时间间隔一定的时间间隔才表才表现出来的毒效应。如致癌现出来的毒效应。如致癌作用作用。局部与全身作用局部与全身作用（local effect and systemic effectlocal effect and systemic effect）局部作用局部作用：指发生在化学物质与机体：指发生在化学物质与机体直接接触部位直接接触部位处的损伤作用。处的损伤作用。全身作用全身作用：指化学物质经血液循环到达：指化学物质经血液循环到达体内体内其它组织器官其它组织器官引起的毒效应。引起的毒效应。12/26/202225可逆与不可逆作用可逆与不可逆作用（revers

14、ible effect reversible effect and irreversible effectand irreversible effect）可逆作用可逆作用：停止接触化学物质后，造成的：停止接触化学物质后，造成的损损伤可以逐渐恢复伤可以逐渐恢复。常见于接触化学物质的剂。常见于接触化学物质的剂量较低、接触时间较短、损伤较轻时。量较低、接触时间较短、损伤较轻时。不可逆作用不可逆作用：停止接触化学物质后，：停止接触化学物质后，损伤不损伤不能恢复能恢复，甚至进一步发展加重。，甚至进一步发展加重。化学物质的毒作用是否可逆主要取决于被损化学物质的毒作用是否可逆主要取决于被损伤组织的再生能力。

15、伤组织的再生能力。12/26/202226过敏性反应（过敏性反应（hypersensibilityhypersensibility）或或变态反应（变态反应（allergic reactionallergic reaction）低剂量下即可发生；低剂量下即可发生；难以观察到剂量难以观察到剂量-反应关系；反应关系；损害表现多种多样，轻者仅有皮肤症状，损害表现多种多样，轻者仅有皮肤症状，重者可致休克、甚至死亡。重者可致休克、甚至死亡。12/26/202227特异体质反应（特异体质反应（idiosyncratic idiosyncratic reactionreaction）由于由于遗传因素遗传因素所

16、致的对某些化学物质所致的对某些化学物质的反应异常。的反应异常。12/26/202228损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用w损害作用（损害作用（adverse effectadverse effect）其所致的机体生物学改变是持久的或不可逆的；其所致的机体生物学改变是持久的或不可逆的；造成机体功能指标的改变；造成机体功能指标的改变；维持体内的稳态能力下降；维持体内的稳态能力下降；对额外应激状态的代偿能力降低；对额外应激状态的代偿能力降低；对其它环境有害因素的易感性增高，使机体正常对其它环境有害因素的易感性增高，使机体正常 形态、生长发育过程受到影响；形态、生长发育过程受到影响；寿命缩短。寿

17、命缩短。w 非损害作用（非损害作用（non-adverse effectnon-adverse effect）所致机体发生的一切生物学变化都是暂时所致机体发生的一切生物学变化都是暂时的和可逆的，应在机体代偿能力范围之内。的和可逆的，应在机体代偿能力范围之内。不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变；不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变；不降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态不降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态代偿的能力；代偿的能力；不影响机体的功能容量的各项指标改变；不影响机体的功能容量的各项指标改变；不引起机体对其它环境有害因素的易感性增高。不引起机体对其它环境有害因素的易感性增高

18、。12/26/202230如何确定损害作用？如何确定损害作用？w 确定正常值和对照组确定正常值和对照组 正常值的确定方法正常值的确定方法 选择一群按目前标准认为是选择一群按目前标准认为是“健康健康”或或“正常正常”的个体，进行某项指标的测定，以的个体，进行某项指标的测定，以x x2s2s作为正常值的范围。作为正常值的范围。对照组对照组 未经受试物处理的组别。与试验组进行相未经受试物处理的组别。与试验组进行相同指标的测定。对照组的测定值应在正常值范同指标的测定。对照组的测定值应在正常值范围内。围内。_指标 接触组（n72）对照组（n55）IgG 12.414.63 10.213.41 IgA 1

19、.900.72 1.700.84 IgM 2.261.97 1.970.50 C3 1.250.90*0.900.33 C4 0.540.29*0.280.05 表表 两组血清免疫球蛋白两组血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、补体、补体C3及及C4含量测定结果比较（含量测定结果比较（xs，g/L）注：注：*P0.05 w 将试验组结果与对照组比较进行统计学检验。出将试验组结果与对照组比较进行统计学检验。出现下列情况之一者，即为损害作用：现下列情况之一者，即为损害作用：与对照组相比：与对照组相比：差异显著（差异显著（p0.05），且不在正常值范围内），且不在正常值范围内 差异显著（差异显著（p

20、0.05），但数值仍在正常值范围），但数值仍在正常值范围内，但在停止接触受试物后，此种差异在一段时内，但在停止接触受试物后，此种差异在一段时间内仍然存在间内仍然存在 差异显著（差异显著（p0.05），数值虽仍在正常值范围），数值虽仍在正常值范围内，但在机体处于功能或生化应激状态下此种差内，但在机体处于功能或生化应激状态下此种差异更明显。异更明显。12/26/202233毒效应谱毒效应谱w性质：性质：毒效应包括肝、肾、肺等实质器官损毒效应包括肝、肾、肺等实质器官损伤、内分泌系统紊乱、免疫抑制、神经行为伤、内分泌系统紊乱、免疫抑制、神经行为改变、出现畸胎、形成肿瘤等多种形式改变、出现畸胎、形成肿瘤

21、等多种形式。w强度：强度：效应的范围则从微小的生理生化正常效应的范围则从微小的生理生化正常值的异常改变，到明显的临床中毒表现，直值的异常改变，到明显的临床中毒表现，直至死亡。至死亡。毒效应的这些毒效应的这些性质与强度性质与强度的变化构成了化学的变化构成了化学物质的物质的毒效应谱毒效应谱（spectrum of toxic spectrum of toxic effectseffects）。）。12/26/202234反映毒作用终点的观察指标反映毒作用终点的观察指标 w特异指标特异指标：这类指标的出现与特定化学：这类指标的出现与特定化学物质之间有着明确的因果关系物质之间有着明确的因果关系优点：有

22、助于阐明中毒机制优点：有助于阐明中毒机制不足之处：完成系统的毒理学研究之前不足之处：完成系统的毒理学研究之前常难以确定；由于指标的多种多样，无常难以确定；由于指标的多种多样，无法对不同化学物质的毒性大小进行比较。法对不同化学物质的毒性大小进行比较。12/26/202235w 死亡指标死亡指标：在急性毒性评价中，死亡是：在急性毒性评价中，死亡是经常使用的主要指标。经常使用的主要指标。优点：简单、客观、易于观察；可作为优点：简单、客观、易于观察；可作为衡量不同作用部位和作用机制的化学物衡量不同作用部位和作用机制的化学物质毒性大小的标准。质毒性大小的标准。比较粗糙，不能反映毒作用的本质比较粗糙，不能

23、反映毒作用的本质。12/26/202236靶器官靶器官 w 靶器官（靶器官（target organtarget organ）：化学物质被吸化学物质被吸收后可随血流分布到全身各个组织器官，但收后可随血流分布到全身各个组织器官，但其直接发挥毒作用的部位往往只限于一个或其直接发挥毒作用的部位往往只限于一个或几个组织器官，这样的组织器官称为。几个组织器官，这样的组织器官称为。同一化学物质可作用于不同的靶器官。同一化学物质可作用于不同的靶器官。在同一靶器官产生相同毒效应的化学物在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机理可能不同。质，其作用机理可能不同。12/26/202237影响影响化学物质化学

24、物质组织特异性的因素组织特异性的因素自身：化学物质本身的结构与理化性质、自身：化学物质本身的结构与理化性质、组织器官的组织结构与生理功能、代谢组织器官的组织结构与生理功能、代谢酶的活化状态。酶的活化状态。相互作用：机体对于化学物质的处置过相互作用：机体对于化学物质的处置过程、化学物质或其代谢产物与生物大分程、化学物质或其代谢产物与生物大分子如核酸、酶、受体、蛋白质间相互作子如核酸、酶、受体、蛋白质间相互作用的能力等。用的能力等。12/26/202238 生物学标志生物学标志（biomarkerbiomarker，biological markerbiological marker）又称生物学标

25、记或生物标志物，是指又称生物学标记或生物标志物，是指针对于通过生物学屏障进入组织或体液的针对于通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物、以及它们所引起化学物质及其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标的生物学效应而采用的检测指标12/26/202239分分 类类w 接触生物学标志接触生物学标志w 效应生物学标志效应生物学标志w 易感性生物学标志易感性生物学标志12/26/202240接触生物学标志接触生物学标志w 是对各种组织、体液或排泄物中是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物、存在的化学物质及其代谢产物、或它们与内源性物质作用的反应或它们与内源性物质

26、作用的反应产物的测定值，可提供有关化学产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。物质暴露的信息。12/26/202241效应生物学标志效应生物学标志w 指可以测出的机体生理、生化、行指可以测出的机体生理、生化、行为等方面的异常或病理组织学方面为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的化的改变，可反映与不同靶剂量的化学物质或其代谢产物有关的健康有学物质或其代谢产物有关的健康有害效应的信息。害效应的信息。12/26/202242易感性生物学标志易感性生物学标志w 是反映机体对化学物质毒作用敏感是反映机体对化学物质毒作用敏感程度的指标。遗传因素起到了十分程度的指标。遗传因素起到了十

27、分重要的作用。重要的作用。w 易感性生物学标志主要用于易感人易感性生物学标志主要用于易感人群的筛检与监测，在此基础上可采群的筛检与监测，在此基础上可采取有效措施进行有针对性的预防。取有效措施进行有针对性的预防。12/26/202243 第二节第二节 剂量、剂量剂量、剂量-量反应关系量反应关系和剂量和剂量-质反应关系质反应关系w 剂量（剂量（dosedose）：既可指机体接触化学物质：既可指机体接触化学物质的量或在试验中给予机体受试物的量的量或在试验中给予机体受试物的量（外（外剂量）剂量），又可指化学物质被吸收入血的量，又可指化学物质被吸收入血的量（内剂量）（内剂量）或到达靶器官并与其相互作用或

28、到达靶器官并与其相互作用的量的量（靶剂量、生物有效剂量）（靶剂量、生物有效剂量）。w 毒理学中的剂量毒理学中的剂量通常是指机体接触化学物质通常是指机体接触化学物质的量或给予机体化学物质的量，单位为的量或给予机体化学物质的量，单位为mgmgkgkg体重、体重、mgmgcmcm2 2皮肤等。皮肤等。w 在接触环境污染物时，则根据空气、水、食在接触环境污染物时，则根据空气、水、食品等介质中存在的浓度（分别为品等介质中存在的浓度（分别为mgmg3 3，mgmg和和mg/kgmg/kg）乘以进入体内的介质总）乘以进入体内的介质总量来计算剂量。量来计算剂量。w 当一种化学物质经由不同途径与机体接触时，当一

29、种化学物质经由不同途径与机体接触时，其吸收系数与吸收速率各不相同。其吸收系数与吸收速率各不相同。因此在因此在提及剂量时，必须说明接触途径。提及剂量时，必须说明接触途径。12/26/202245量反应与质反应量反应与质反应w 反应反应（responseresponse）：指化学物质与机体接触后）：指化学物质与机体接触后引起的生物学改变。引起的生物学改变。个体或群体个体或群体量反应（量反应（graded responsegraded response）：）：通常用于表示化通常用于表示化学物质在学物质在个体个体中中引起的毒效应强度的变化；引起的毒效应强度的变化；有强度和性质的差别，可以某种测量数值有

30、强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。为表示。为计量资料计量资料。质反应质反应（quantal responsequantal response）：化学物质在：化学物质在群体群体中引起的某种毒效应的发生率或比例。中引起的某种毒效应的发生率或比例。没用强度的差别，不能以具体的数值表示，没用强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以而只能以“阴性或阳性阴性或阳性”、“有或无有或无”来表来表示。为示。为计数资料。计数资料。12/26/202247剂量剂量-反应关系反应关系 w 剂量剂量-量反应关系（量反应关系（graded dose-response graded dose-response re

31、lationshiprelationship）：表示化学物质的：表示化学物质的剂量剂量与与个体个体中中发生的量反应强度之间的关系。发生的量反应强度之间的关系。w 剂量剂量-质反应关系（质反应关系（quantal dose-response quantal dose-response relationshiprelationship）：）：表示化学物质的表示化学物质的剂量剂量与与某一群某一群体体中质反应发生率之间的关系。中质反应发生率之间的关系。12/26/202249剂量剂量mg/kg 动物数动物数 死亡数死亡数36.44 10 051.02 10 171.43 10 3100 10 5140

32、 10 7196 10 1012/26/202250剂量剂量-反应曲线反应曲线定义：定义：以表示量反应强度的计量单位以表示量反应强度的计量单位或表示质反应的百分率为纵坐标、以剂或表示质反应的百分率为纵坐标、以剂量为横坐标绘制散点图，得到的一条曲量为横坐标绘制散点图，得到的一条曲线。线。12/26/202251常见类型常见类型形曲线形曲线 多见于剂量多见于剂量-质反应关系中质反应关系中特点：在低剂量范围内，随着剂量增加，反特点：在低剂量范围内，随着剂量增加，反应或效应强度增高较为缓慢，然后剂量较高应或效应强度增高较为缓慢，然后剂量较高时，反应或效应强度也随之急速增加，但当时，反应或效应强度也随之

33、急速增加，但当剂量继续增加时，反应或效应强度增高又趋剂量继续增加时，反应或效应强度增高又趋向缓慢。曲线开始平缓，继之陡嵴，然后又向缓慢。曲线开始平缓，继之陡嵴，然后又趋平缓，成不甚规则的状。趋平缓，成不甚规则的状。对称形曲线对称形曲线 非对称形曲线非对称形曲线 无论是对称还是非对称形曲线，在无论是对称还是非对称形曲线，在5050反应率处的斜率最大，剂量与反反应率处的斜率最大，剂量与反应率的关系相对恒定。因此，常用引应率的关系相对恒定。因此，常用引起起5050反应率的剂量来表示化学物质反应率的剂量来表示化学物质的毒性大小。的毒性大小。直线直线 化学物质剂量的变化与反应的改化学物质剂量的变化与反应

34、的改变成正比。少见。变成正比。少见。抛物线抛物线 为一条先陡峭后平缓的曲线，为一条先陡峭后平缓的曲线，类似于数学中的对数曲线，又称为对类似于数学中的对数曲线，又称为对数曲线型。可见于剂量数曲线型。可见于剂量-量反应关系中。量反应关系中。“U”“U”型曲线型曲线12/26/202256剂量反应曲线的转换剂量反应曲线的转换反应率与概率单位之间的对应关系反应率与概率单位之间的对应关系 反应率（反应率（%）s 概率单位概率单位 0.1 -3 2 2.3 -2 3 15.9 -1 4 50.0 0 5 84.1 1 6 97.7 2 7 99.9 3 8S S型曲线转换为直线后，可以全面反映化型曲线转换

35、为直线后，可以全面反映化学物质的毒性特征学物质的毒性特征两种化学物质的毒性比较两种化学物质的毒性比较12/26/202258第三节第三节 表示毒性常用指标表示毒性常用指标 w 致死剂量致死剂量（lethal doselethal dose）绝对致死剂量绝对致死剂量（absolute lethal dose,absolute lethal dose,LDLD100 100）化学物质引起受试对象全部死亡所需化学物质引起受试对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度。如再降低剂量，即要的最低剂量或浓度。如再降低剂量，即有存活者。有存活者。最小致死剂量最小致死剂量（minimal lethal dosemin

36、imal lethal dose,MLDMLD或或 LDLD0101；）；）指化学物质引起受试对象中的个别成指化学物质引起受试对象中的个别成员出现死亡的剂量。从理论上讲，低于此员出现死亡的剂量。从理论上讲，低于此剂量即不能引起死亡。剂量即不能引起死亡。最大耐受剂量最大耐受剂量（maximal tolerance maximal tolerance dose,MTDdose,MTD或或LDLD0 0）指化学物质不引起受试对象出现死亡指化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量。若高于该剂量即可出现死亡。的最高剂量。若高于该剂量即可出现死亡。中选择剂量范围的依据。中选择剂量范围的依据。半数致死剂量半

37、数致死剂量（median lethal dose,LDmedian lethal dose,LD5050）指化学物质引起一半受试对象出现死亡指化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量。又称致死中量。所需要的剂量。又称致死中量。LDLD5050是评价化学物质急性毒性大小是评价化学物质急性毒性大小最重最重要要的参数，也是对不同化学物质进行的参数，也是对不同化学物质进行急性毒急性毒性分级的基础标准。性分级的基础标准。化学物质的急性毒性越化学物质的急性毒性越大，其大，其LDLD5050的数值越小。的数值越小。农药的急性毒性分级农药的急性毒性分级级级别别 大大鼠鼠口口服服 LD50（mg/kg）极极

38、毒毒 1 剧剧毒毒 150 中中等等毒毒 51500 低低毒毒 5015000 实实际际无无毒毒 500115000 无无毒毒 15000 12/26/202262LDLD5050的影响因素的影响因素w 不同种属的动物不同种属的动物w 接触途径接触途径w 不同性别的动物敏感性不同不同性别的动物敏感性不同 w 实验室环境、喂饲条件、染毒时间、受试实验室环境、喂饲条件、染毒时间、受试物浓度、溶剂性质、实验者操作技术的熟物浓度、溶剂性质、实验者操作技术的熟练程度练程度 在计算在计算LDLD5050时，还要求出时，还要求出9595可信限，以可信限，以LDLD5050土土1.961.96来表示误差范围。

39、在各种急性毒性分来表示误差范围。在各种急性毒性分级标准中，等级间的数值一般可相差级标准中，等级间的数值一般可相差1010倍，就倍，就是充分考虑到了是充分考虑到了LDLD5050的波动性。的波动性。NIHNIH小鼠经腹腔注射一次给予度洛西汀后，结小鼠经腹腔注射一次给予度洛西汀后，结果按果按BlissBliss法计算其法计算其LDLD5050为为83.5mg/kg83.5mg/kg，95%95%可信可信限为限为74.174.193.4mg/kg93.4mg/kg，属中等毒级。，属中等毒级。12/26/202264LDLD0 0、LDLD100100、LDLD5050的应用的应用w LDLD0 0和

40、和LDLD100100常作为急性毒性试验中选择剂量范围常作为急性毒性试验中选择剂量范围的依据的依据 LDLD0 0作为最低剂量作为最低剂量 中间设中间设2-32-3个剂量组个剂量组 LDLD5050LDLD100100作为最高剂量作为最高剂量12/26/202265阈剂量和最大无作用剂量阈剂量和最大无作用剂量 w 阈剂量（阈剂量（threshold dosethreshold dose）指化学物质引起受试对象中的少数指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为的最低剂量，又称为最小有作用剂量最小有作用剂量（minimal

41、effect levelminimal effect level，MELMEL）。）。12/26/202266分分 类类急性阈剂量（急性阈剂量（acute threshold doseacute threshold dose，LimLimacac）：为与化学物质一次接触所得，）：为与化学物质一次接触所得，慢性阈剂量（慢性阈剂量（chronic threshold dose,chronic threshold dose,LimLimchch）：为长期反复多次接触所得。）：为长期反复多次接触所得。w 由于实际工作中，在哪个剂量水平才能发现化由于实际工作中，在哪个剂量水平才能发现化学物质所致的损害作

42、用受到所选学物质所致的损害作用受到所选观察指标、检观察指标、检测技术的灵敏度和精确性、试验设计的剂量组测技术的灵敏度和精确性、试验设计的剂量组数以及每组受试对象数等数以及每组受试对象数等多种因素的影响，准多种因素的影响，准确的测定阈剂量是很困难的，故该概念只有理确的测定阈剂量是很困难的，故该概念只有理论上的意义。在毒理学试验中获得的类似参数论上的意义。在毒理学试验中获得的类似参数是是观察到损害作用的最低剂量（观察到损害作用的最低剂量（lowest lowest observed adverse effect level,LOAELobserved adverse effect level,LO

43、AEL）。）。12/26/202268 最大无作用剂量（最大无作用剂量（maximal no-effect dose,maximal no-effect dose,EDED0 0）指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用接触，用现代的检测方法现代的检测方法和和最灵敏的观察指标最灵敏的观察指标不能发现不能发现任何损害作用任何损害作用的最高剂量。与阈剂量的最高剂量。与阈剂量一样，最大无作用剂量也不能通过试验获得。一样，最大无作用剂量也不能通过试验获得。毒理学试验能够确定的是毒理学试验能够确定的是未观察到损害作用的未观察到损害作用的剂量（剂量（no-o

44、bserved adverse effect level,no-observed adverse effect level,NOAELNOAEL）。同一化学物质，在使用不同种属动物、染毒方同一化学物质，在使用不同种属动物、染毒方法、接触时间和观察指标时，往往会得到不同法、接触时间和观察指标时，往往会得到不同的的LOAELLOAEL和和NOAELNOAEL。因此，在表示这两个毒性参。因此，在表示这两个毒性参数时应注明具体实验条件。数时应注明具体实验条件。化学物质的化学物质的LOAELLOAEL和和NOAELNOAEL不是一成不变的，随不是一成不变的，随着检测手段的进步和更为敏感的观察指标的发着检

45、测手段的进步和更为敏感的观察指标的发现，这两个毒性参数也会得以更新。现，这两个毒性参数也会得以更新。w LOAELLOAEL和和NOAELNOAEL是毒理学中的重要参数，是毒理学中的重要参数，在制定化学物质的安全限值时起着重要在制定化学物质的安全限值时起着重要的作用。的作用。12/26/202271毒作用带毒作用带w 急性毒作用带（急性毒作用带（acute toxic effect acute toxic effect zone,Zzone,Zacac）：为半数致死剂量与急性）：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值。阈剂量的比值。Z Zacac=LD=LD5050LimLimacac Z Zaca

46、c值小，说明化学物质从产生轻微损害到值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。w 慢性毒作用带（慢性毒作用带（chronic toxic effect chronic toxic effect zone,Zzone,Zchch）：为急性阈剂量与慢性阈剂量）：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值。的比值。Z Zchch LimLimacacLimLimchch Z Zchch值大，说明值大，说明LimLimacac与与LimLimchch之间的剂量范之间的剂

47、量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。生慢性中毒的危险性小。12/26/202273第四节第四节 安全限值安全限值 w 安全限值即卫生标准，是对各种环境介安全限值即卫生标准，是对各种环境介质质(空气、土壤、水、食品等空气、土壤、水、食品等)中的化学、中的化学、物理和生物有害因素规定的限量要求。物理和生物有害因素规定的限量要求。12/26/202274w 指允许正常成人每

48、日由外环境摄入体内的指允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量。特定化学物质的总量。在此剂量下，终生每日摄入该化学在此剂量下，终生每日摄入该化学物质不会对人体健康造成任何可测量出的物质不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害，单位用健康危害，单位用mg/kg bwmg/kg bw表示。表示。每日容许摄入量每日容许摄入量(acceptable daily intake,ADI)(acceptable daily intake,ADI)12/26/202275w 在劳动环境中，在劳动环境中，MACMAC是指车间内工人工作是指车间内工人工作地点的空气中某种化学物质不可超越的地点的空气中某

49、种化学物质不可超越的浓度。在此浓度下，工人长期从事生产浓度。在此浓度下，工人长期从事生产劳动，不致引起任何急性或慢性的职业劳动，不致引起任何急性或慢性的职业危害。危害。w 在生活环境中，在生活环境中，MACMAC是指对大气、水体、是指对大气、水体、土壤等介质中有毒物质浓度的限量标准。土壤等介质中有毒物质浓度的限量标准。接触人群中最敏感的个体即刻暴露或终接触人群中最敏感的个体即刻暴露或终生接触该水平的化学物质，不会对其本生接触该水平的化学物质，不会对其本人或后代产生有害影响。人或后代产生有害影响。最高容许浓度最高容许浓度（maximum allowable concentration,MACma

50、ximum allowable concentration,MAC）12/26/202276w 为美国政府工业卫生学家委员会为美国政府工业卫生学家委员会（ACGIHACGIH）推推荐的生产车间空气中有害物质的职业接触荐的生产车间空气中有害物质的职业接触限值。为绝大多数工人每天反复接触不致限值。为绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度。由于个体敏感性的引起损害作用的浓度。由于个体敏感性的差异，在此浓度下不排除少数工人出现不差异，在此浓度下不排除少数工人出现不适、既往疾病恶化、甚至罹患职业病。适、既往疾病恶化、甚至罹患职业病。阈限值阈限值（threshold limit value,TLV