房颤卒中的预防课件.pptx

1、1 2 3 问题？4 房颤所致卒中占所有缺血性卒中的15%-20%。卒中分类1.Song S,et al.Stroke Res Treat.2012;2012;735097.2.Kelley RE,Minagar A.South Med J.2003;96(4):343-93.Go AS.Am J Geriatr Cardiol.2005;14(2):56-61卒中缺血性卒中大动脉疾病小动脉疾病心源性房颤心力衰竭心肌梗死其他其他病因未明出血性卒中5 心源性卒中：缺血性卒中的主要类型之一心源性卒中：缺血性卒中的主要类型之一Albers GW,et al.Chest.2001 Jan;119(1

2、Suppl):300S-320S.20012001年年 CHEST 回顾85%85%的卒中为缺血性卒中，心源性卒中占所有缺血性卒中的的卒中为缺血性卒中，心源性卒中占所有缺血性卒中的20%20%20%20%心源性卒中（心源性卒中（CECE）动脉粥样硬化性动脉粥样硬化性脑血管病脑血管病20%20%其他非常见原因5%5%25%25%穿支动脉病型卒中穿支动脉病型卒中隐源性卒中隐源性卒中30%30%6 我国每年由房颤导致的卒中患者约我国每年由房颤导致的卒中患者约23.7万例万例1.Li Y,et al.Biomed Environ Sci.2013;26(9):709-7162.Arch Intern

3、Med.1994 Jul 11;154(13):1449-57.3.Oldgren J,et al.Circulation.2014 Apr 15;129(15):1568-76.2010年人口普查数据显示：中国房颤患者约有526万之多既往研究数据表明：如未经抗凝治疗，每10万例房颤患者中每年将会发生4,500例卒中据此估算：如未经有效抗凝治疗，我国每年由房颤导致的卒中患者约为23.7万例526万万房颤患者房颤患者4500例例/10万万房颤患者发生卒中房颤患者发生卒中23.7万万房颤相关性卒中患者房颤相关性卒中患者7 不明原因的脑卒中患者，临床上诊断不明原因的脑卒中患者，临床上诊断NVAF的首

4、选检查的首选检查Holter监测事件记录住院患者心电图遥测心电图8 长期的持续监测更有助于发现长期的持续监测更有助于发现NVAF患者患者CEM：持续床边监测；aCEM：自动持续床边监测，aCEM和CEM监测的时间24小时Rizos T,et al.Stroke.2012;43:2689-2694P0.001*P0.2 同质性;所有脑卒中（缺血性和出血性）的相对风险降幅(RRR)Hart RG et al.Ann Intern Med.2007 Jun 19;146(12):857-67.RRR(%)*10010050050AFASAK I(n=1007)AFASAK II(n=677)EAFT

5、I(n=1007)PATAF I(n=729)Chinese ATAFS I(n=704)SPAF II I(n=1100)Age 75 岁岁Age 75 岁岁所有研究所有研究（n=8项）RRR 38%(95%CI:1852%)相对危险降低相对危险降低(95%CI)华法林更优华法林更优阿司匹林更优阿司匹林更优16 P=0.0003P=0.001华法林华法林较较阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷降低了房氯吡格雷降低了房颤相关脑卒中风险达颤相关脑卒中风险达41%伴有至少一项危险因素的房颤患者随机分组，接受口服华法林抗凝治疗(目标INR 2.0-3.0，N=3371)，或氯吡格雷75 mg qd+阿司匹林7

6、5-100 mg qd治疗(N=3335)。主要有效性终点是脑卒中、非中枢神经系统血栓栓塞、心肌梗死或血管性死亡组成的复合终点。Connolly S,et al.Lancet.2006;367:1903-191230%41%17 与口服抗凝药物单药治疗相比，抗凝与口服抗凝药物单药治疗相比，抗凝+抗板的抗板的双联及三联治疗在相当的疗效下显著增加出血风险双联及三联治疗在相当的疗效下显著增加出血风险Hansen ML,et al.Arch Intern Med.2010 Sep 13;170(16):1433-41.HR(95%CI)华法林单药治疗阿司匹林单药治疗氯吡格雷单药治疗阿司匹林+氯吡格雷华

7、法林+阿司匹林华法林+氯吡格雷三联治疗1参考0.93(0.88-0.98)1.06(0.87-1.29)1.66(1.34-2.04)1.83(1.72-1.96)3.08(2.32-3.91)3.70(2.89-4.76)HR(95%CI)非致死性(n=12191)和致死性(n=1381)出血与抗凝药物单药治疗、抗凝+抗血小板的双联及三联治疗之间的风险比HR(95%CI)华法林单药治疗阿司匹林单药治疗氯吡格雷单药治疗阿司匹林+氯吡格雷华法林+阿司匹林华法林+氯吡格雷三联治疗1参考1.83(1.73-1.94)1.86(1.52-2.27)1.56(1.17-2.10)1.27(1.14-1.

8、40)0.70(0.35-1.40)1.45(0.84-2.52)HR(95%CI)非致死性(n=9785)和致死性(n=3537)缺血性卒中与抗凝药物单药治疗、抗凝+抗血小板的双联及三联治疗之间的风险比18 指南推荐卒中合并房颤患者应行抗凝治疗指南推荐卒中合并房颤患者应行抗凝治疗注注.ESC：European Society Of Cardiology 欧洲心脏病学会；欧洲心脏病学会；AHA：American Heart Association 美国心脏协会；美国心脏协会；ACC：American College Of Cardiology 美国心脏病学会；美国心脏病学会；HRS：The H

9、eart Rhythm Society 美国心律协会美国心律协会抗凝治疗是缺血性卒中合并房颤治疗的基石抗凝治疗是缺血性卒中合并房颤治疗的基石2014 ASA 卒中卒中/TIA二级预防指南二级预防指南2014 中国缺血性卒中中国缺血性卒中/TIA二级预防指南二级预防指南2012 ESC房颤管理指南房颤管理指南2014 AHA/ACC/HRS房颤管理指南房颤管理指南那么神经科内卒中合并房颤患者应当如何合理用药呢？那么神经科内卒中合并房颤患者应当如何合理用药呢？19 中国多中心(62家医院)前瞻性的注册研究(QUEST研究)：在4782例急性缺血性卒中患者中，499例具有明确的房颤病史，在这些合并房

10、颤的卒中患者中，抗凝药的总体使用率仅为20%。在卒中后3个月，抗凝药的使用率仅为13%，卒中后12个月，抗凝药的使用率为10%。中国房颤卒中二级预防华法林使用率仅为中国房颤卒中二级预防华法林使用率仅为10%左右左右Gao Q,et al.Int J Stroke.2013 Apr;8(3):150-4.20 A.7天B.14天C.1个月D.75岁（A)12糖尿病（D)11卒中/TIA/血栓栓塞史（S)22血管疾病(V)1年龄6574岁(A)1性别（女性）(Sc)1总分6928 CHADS2、CHA2DS2-VASc2分，高危，抗凝目的：预测初发卒中风险及复发卒中29 抗凝药物的发展历程：从多靶

11、点向单靶点转化抗凝药物的发展历程：从多靶点向单靶点转化抗凝药物的趋势：单靶点，有效，简便，安全普通肝素VKA低分子肝素静脉间接Xa抑制剂口服IIa抑制剂口服Xa抑制剂1930s1940s1980s20022004200830 Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175内源性凝血途径 外源性凝血途径XIIaIXaVaIIaXaXIaVIIIaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白抗凝药物的治疗靶点抗凝药物的治疗靶点直接凝血酶抑制剂天然抗凝物蛋白C/蛋白S多靶点抗凝药香豆素类II、IX、X、VII直接Xa因子抑制剂31 项目注射用抗凝

12、药物口服抗凝药物新型口服抗药物（NOACs）代表药物低分子肝素磺达肝癸钠华法林钠达比加群依度沙班阿哌沙班利伐沙班作用靶点IIa、XaXaII、VII、IX、X、蛋白C、蛋白SIIaXaXaXa目前临床常用抗凝药物32 传统口服抗凝药传统口服抗凝药华法林华法林通过多靶点抑制凝血因子发挥抗凝作用通过多靶点抑制凝血因子发挥抗凝作用 内源性凝血途径外源性凝血途径Ia蛋白蛋白C/蛋白蛋白S 通过通过VK 间接抑制多间接抑制多个凝血因子的生成个凝血因子的生成 抑制肝脏合成抑制肝脏合成II、VII、IX、X、蛋蛋白白C 蛋白蛋白S1.Dunn CJ,et al.Drugs.2000(60)1:203-237

13、33 华法林华法林 起效：慢，24周达标 用法：13mg，35d测INR,目标23，稳定后1月测INR1次，合用对华法林作用的药物或肝肾血液疾病时，增加检查频率。优点：抗凝效果好，费用低，有明确的检测指标INR，有拮抗剂（维生素K)34 INR控制不佳导致血栓和出血风险增加控制不佳导致血栓和出血风险增加*INR控制良好：控制良好：INR在在2.0-3.0之间的时间比之间的时间比60%；INR控制不佳：控制不佳：INR在在2.0-3.0之间的时间比之间的时间比60%INR3时大出血事件风险增加超过时大出血事件风险增加超过50%Nelson WW,et al.Int J Clin Pharm(20

14、15)37:5359中国人非瓣膜病房颤患者应用华法林抗凝INR维持在2.0-3.0是安全有效的胡大一.等.中华内科杂志.2006;45(10):800-803.35 CNSR研究：研究：至少至少55.2%华法林治疗者未达华法林治疗者未达INR治疗范围治疗范围总计纳入11,080例初发缺血性卒中/TIA的患者，旨在调查华法林在中国人群中的使用现状及原因分析J Stroke Cerebrovasc Dis.2014 May-Jun;23(5):1157-63.36 药物-食物相互作用药物-药物相互作用缓慢起效/失效华法林抵抗/禁忌抗凝疗效不可预测狭窄的治疗窗(INR 范围2.03.0)需要常规抗凝

15、监测频繁的剂量调整华法林局限性传统口服抗凝药物华法林的局限性影响其临传统口服抗凝药物华法林的局限性影响其临床应用床应用37 新型口服抗凝药物分类新型口服抗凝药物分类Xa因子抑制剂因子抑制剂和和IIa因子抑制剂因子抑制剂*药物类别药物类别代表药物代表药物Xa因子抑制剂因子抑制剂利伐沙班利伐沙班/阿哌沙班阿哌沙班/依度沙班依度沙班IIa因子抑制剂因子抑制剂达比加群达比加群*：目前在中国上市的两类新型口服抗凝药物：目前在中国上市的两类新型口服抗凝药物38 2014年年AHA/ASA卒中指南卒中指南 2014 中国缺血中国缺血性脑卒中性脑卒中/TIA指南指南2014年AHA/ASA卒中二级预防指南20

16、14 中国缺血性脑卒中/TIA二级预防指南Kernan WN,et al.Stroke.2014 Jul;45(7):2160-236.中华医学会神经病学分会.中华神经科杂志.2015;48(4):258-273.新型口服抗凝剂可作为华法林的替代药物，新型口服抗凝剂包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班以及依度沙班，选择何种药物应考虑个体化因素。39 NOACs的作用机制比较的作用机制比较 IIa因子具有多项作用：因子具有多项作用：抗凝、炎症、促凝、细抗凝、炎症、促凝、细胞增殖胞增殖 直接抑制直接抑制IIa因子除了抗因子除了抗凝作用之外，可能还会凝作用之外，可能还会影响上述生理作用影响上述生理作用a

17、IIaTF/VIIaXIXIaVIIIaVaII 纤维蛋白纤维蛋白原NOACs：新型口服抗凝药物：新型口服抗凝药物血栓形成1.Bates S,Weitz J.Br J Haematol 2006;134(1):3-1940 NOAC在亚洲房颤患者中的颅内出血比较Lip GY,et al.Int J Cardiol.2015 Feb 1;180:246-54.颅内出血颅内出血达比加群 150mg 亚洲 非亚洲达比加群 110mg 亚洲 非亚洲利伐沙班 20mg 亚洲 非亚洲阿哌沙班 5mg 亚洲 非亚洲依度沙班 60mg 亚洲 非亚洲依度沙班 30mg 亚洲 非亚洲HR(95%CI)NOAC更优

18、华法林更优0.00.51.01.52.00.40（0.18-0.92）0.41（0.27-0.63）0.20（0.07-0.60）0.32（0.20-0.51）0.24（0.08-0.71）0.67（0.47-0.93）0.36（0.18-0.71）0.44（0.30-0.64）0.31（0.15-0.66）0.51（0.36-0.70）0.24（0.11-0.56）0.32（0.22-0.47）41 NOAC在亚洲房颤患者中的总体出血比较Lip GY,et al.Int J Cardiol.2015 Feb 1;180:246-54.总体出血总体出血达比加群 150mg 亚洲 非亚洲达比加群

19、 110mg 亚洲 非亚洲利伐沙班 20mg 亚洲 非亚洲阿哌沙班 5mg 亚洲 非亚洲依度沙班 60mg 亚洲 非亚洲依度沙班 30mg 亚洲 非亚洲HR(95%CI)NOAC更优华法林更优0.00.51.01.52.00.60（0.51-0.70）0.98（0.91-1.04）0.48（0.40-0.56）0.85（0.79-0.91）1.01（0.79-1.30）1.03（0.96-1.11）0.68（0.58-0.79）0.72（0.68-0.76）0.77（0.65-0.92）0.88（0.82-0.94）0.58（0.48-0.69）0.67（0.63-0.72）42 NOACs无

20、需常规监测凝血指标 服用NOACs3小时后血药浓度达到峰值，抗凝疗效最佳 达比加群与aPTT呈线性关系 利伐沙班呈剂量依赖性延长PT NOACs的治疗窗较华法林更宽 NOACs中，a因子抑制剂治疗窗较IIa因子抑制剂更宽 新型口服抗凝药物的特点是无需常规监测凝血功能，与药物和食物的相互作用较少.治疗窗宽较少的食物药物相互作用药代动力学和药效学可预测1.Europace.2012 Oct;14(10):1385-413.2.Europace.(2013)15,62565143 达比加群酯的推荐剂量达比加群的治疗剂量达比加群的治疗剂量达比加群禁用于重度肾功能损害的患者(CrCl 200 ng/mL

21、时，APTT检测的敏感性降低，只能作为半定量检测Stangier J.Clin Pharmacokinet 2008;47:285953.60.93.02.41.81.201000800600400200达比加群血浆浓度(ng/mL)APTT（倍）2.72.11.5900700500300100Multiple dosey=0.86+0.06873*x1/2r2=0.85143.3 多次给药治疗浓度范围46 达比加群与凝血酶时间（TT）TT与达比加群浓度呈直线相关，高度敏感达比加群酯日剂量300mg在健康人中可使TT延长达14倍当血浆浓度600 ng/mL时，TT通常会超过血凝度测量器可测量范

22、围的上限，也只能作为定性检测Stangier J.Clin Pharmacokinet 2008;47:28595 4504030201001000800600400200达比加群血浆浓度(ng/mL)TT(倍)3525155900700500300100Multiple dosey=2.4040+0.05851 xr2=0.8568 多次给药治疗浓度范围47 紧急情况下推荐的半定量检测Thromb Haemost 2010;103:111627正常TT值=不存在达比加群临床相关的抗凝效应不同的实验室检测值可存在显著的变异性TTAPTT正常APTT值=不存在达比加群临床相关的抗凝效应 服用15

23、0mg BID时预期的谷浓度APTT最多延长1.5倍 谷浓度时延长2倍以上 出血风险升高手术后头2-3天可能出现假性延长可受肝素及其衍生物影响而延长48 使用NOACs时出血处理中、重度出血致命性出血轻度出血延迟或停止一次剂量考虑合并用药的影响支持措施：机械按压手术止血补液输血新鲜冰冻血浆血小板替代对于达比加群利尿考虑血液透析以下措施作为参考：PCC：50U/kgaPCC：50U/kg 最大剂量200Ukg/天rFVIIa：90 g/kgNOACs的短半衰期使得停药时间成为最重要的“拮抗剂”维生素k和新鲜血浆一般无用，除非有其他指征出血并发症处理出血并发症处理H.Heidbuchel et a

24、l.Europace.2015 Oct;17(10)1467-507.49 停华法林，待INR2.0，立即服达比加群 普通肝素：停药后(半衰期2h)，立即起始达比加群 低分子肝素：下次注射低分子肝素时起始达比加群 阿司匹林或者氯吡格雷停药后，立即起始达比加群药物相互转换要在保持抗凝作用的同时最大限度减少出血的风险VKAs达比加群注射用抗凝药物达比加群阿司匹林阿司匹林/氯吡格雷氯吡格雷达比加群治疗期抗凝方案转换：其他转换为达比加群治疗期抗凝方案转换：其他转换为达比加群50 华法林与达比加群合用直至INR2.03.0，停达比加群 达末次给药12h后起始注射用抗凝药物 下次服用达比加群时起始其他NO

25、ACs，注意药物浓度可能增高的情况(如肾功能不全)达比加群华法林达比加群达比加群注射用抗凝药物达比加群达比加群NOACs如何从利伐沙班转换为其他抗凝药物或其他NOACs治疗期抗凝方案转换：达比加群酯转换为其他治疗期抗凝方案转换：达比加群酯转换为其他 51 达比加群与肾功能达比加群与肾功能 循环中的达比加群80%经肾脏排泄 避免在CrCl75岁）或有肾功能不全至少每年评估一次急性脏器功能障碍、有效血容量不足随时评估140-年龄(岁)体重(公斤)血清肌酐(mg/dl)7252 老年与肾功能不全患者 年龄75岁，110 mg、2次d 中度肾功能不全(CrCI 3050 mlmin)，110 mg、2

26、次d 重度肾功能不全(CrCI75岁）的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日一次一般情况下推荐患者服用 20mg QD利伐沙班利伐沙班说明书57 以下情况，可考虑服用以下情况，可考虑服用15mg QD#对于低体重和高龄（75岁）的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日一次中度肾功能不全（CrCl 30-49ml/min）低体重（60mg）高龄（75岁）利伐沙班说明书58 利伐沙班的体内代谢及清除途径利伐沙班的体内代谢及清除途径 利伐沙班用药剂量中，大约1/3以活性药物原型的形式直接从肾脏排泄 2/3经历肝脏代谢分解 50%通过肾脏排出 50%通过粪便途径排出Rivarox

27、aban SmPC;Kreutz R.Fundam Clin Pharmacol.2012;26(1):2732.33%以活性药物原型从肾脏排泄50%无活性代谢物经由肝胆途径排出67%肝脏代谢 利伐沙班50%无活性代谢物经由肾脏排出 利伐沙班的清除及无活性代谢物的排泄途径59 明确利伐沙班与药物相互作用影响明确利伐沙班与药物相互作用影响影响药物代谢机制联合药物推荐级别中度P糖蛋白竞争和（或）（中度）CYP3A4抑制胺碘酮，拉霉素，红霉素；氟康唑，氟康唑可用可用P糖蛋白竞争或CYP3A4抑制 决奈达隆；奎尼丁；环孢霉素，他克莫司，环孢霉素，他克莫司NA P糖蛋白竞争（弱）和CYP3A4抑制维拉帕

28、米；地尔硫卓；萘普生有影响，肾功能受限时慎用有影响，肾功能受限时慎用P糖蛋白竞争和CYP3A4抑制地高辛，阿托伐他汀无影响无影响胃肠吸收H2B；质子泵抑制剂；铝镁氢氧化物（强效）P糖蛋白/BCRP 和CYP3A4/CYP2J2 竞争或诱导剂和（或）CYP3A4抑制利福平；伊曲康唑；酮康唑；泊沙康唑；伏立康唑；卡马西平*，苯巴比妥*，苯妥英*，圣约翰麦汁*；艾滋病毒（HIV）蛋白酶抑制剂不推荐不推荐红色-禁用；黄色-可维持原剂量，但若有2种以上黄色合用需专家评价；阴影 无相关数据；NA：无相关数据H.Heidbuchel et al.Europace.2015 Oct;17(10)1467-50

29、7.60 利伐沙班一般无需监测凝血指标NOACs一般一般无需无需常规监测凝血指标，也不应根据凝血化验指标进行剂量常规监测凝血指标，也不应根据凝血化验指标进行剂量或服药间隔的调整或服药间隔的调整在以下情况下需要凝血指标化验在以下情况下需要凝血指标化验服药后至少24小时以上采血才能准确评估患者真实凝血功能在某些特定情况下，例如药物过量及急诊手术，利伐沙班的水平可使用抗Xa因子标准试剂盒分析测得，了解利伐沙班暴露量有助于临床决策NOACs的达峰时间很短，解释凝血指标时必须要了解取血与服药的间隔时间；峰值多在服药后3小时左右根据不同肾功能对药物半衰期的影响进行判断 肝肾功能不全 潜在药物相互作用 怀疑

30、药物过量特殊临床情况特殊临床情况 出血事件 血栓事件 需要急诊手术急诊急诊H.Heidbuchel et al.Europace.2015 Oct;17(10)1467-507.61 VKAs与利伐沙班合用直至INR达到合适范围（INR2.0），注意：合用期间需要在下一次利伐沙班给药之前监测INR停用利伐沙班24小时后监测INR值来确保抗凝效果停药后一个月内密切监测INR(至少3次2-3之间)下次服用利伐沙班起始注射用抗凝药物 下次服用利伐沙班时起始其他NOACs，注意药物浓度可能增高的情况(如肾功能不全)利伐沙班利伐沙班VKAs利伐沙班利伐沙班注射用抗凝药物利伐沙班利伐沙班NOACs如何从利

31、伐沙班转换为其他抗凝药物或其他NOACs治疗期间抗凝方案转换：利伐沙班转换为其他治疗期间抗凝方案转换：利伐沙班转换为其他 H.Heidbuchel et al.Europace.2015 Oct;17(10)1467-507.62 INR2.0，立即起始利伐沙班 2.0INR2.5，立即起始NOACs(最好第二天起始)INR2.5，预估INR2.5所需时间，监测INR值 普通肝素：停药后(半衰期2h)，立即起始利伐沙班 低分子肝素：下次注射低分子肝素时起始利伐沙班 阿司匹林或者氯吡格雷停药后，立即起始利伐沙班药物相互转换要在保持抗凝作用的同时最大限度减少出血的风险VKAs利伐沙班利伐沙班注射用

32、抗凝药物利伐沙班阿司匹林阿司匹林/氯吡格雷氯吡格雷利伐沙班如何从其他抗栓药物转换为利伐沙班治疗期间抗凝方案间转换：其他转换为利伐沙班治疗期间抗凝方案间转换：其他转换为利伐沙班H.Heidbuchel et al.Europace.2015 Oct;17(10)1467-507.63 服用抗凝药物中，出现再发卒中的急性期治疗服用抗凝药物中，出现再发卒中的急性期治疗若缺血性卒中急性发作于新型口服抗凝药(NOAC)末次给药24(-48h)内，且无法评估抗凝效果时，可对闭塞血管进行机械再通治疗根据现有的指导原则和批准的说明书，重组组织纤溶酶原活性物（rt-PA）溶栓治疗的窗口期为卒中症状发生后的 4.

33、5 h内，因此不建议给使用抗凝治疗的患者行溶栓治疗不鼓励在不清楚抗凝状态的情况下采取溶栓治疗，除非对每一种NOAC的抗凝状态有了可靠和敏感的快速（床边）诊断方法H.Heidbuchel et al.Europace.2015 Oct;17(10)1467-507.溶栓治疗溶栓治疗血管内机械再通治疗血管内机械再通治疗64 NOACs在用药后12-24小时抗凝作用有所减低，因此患者依从性对抗凝治疗至关重要该指导提出8条保证顺从性的建议重视患者教育重视患者家属教育监测医生依从性采取辅助措施*制定严密随访计划考虑患者意见决定是否监测INRNOACs转换VKAs*短信提醒等一日一次比一日两次依从性更好强

34、调关注患者依从性强调关注患者依从性提出多方面改善依从性的提出多方面改善依从性的8条建议条建议H.Heidbuchel et al.Europace.2015 Oct;17(10)1467-507.65 p 经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量p Study Constantly,And You Will Know Everything.The More You Know,The More Powerful You Will Be学习总结结束语当你尽了自己的最大努力时，失败也是伟大的，所以不要放弃，坚持就是正确的。When You Do Your Best,Failure Is Great,So DonT Give Up,Stick To The End演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日