毒理学的基本概念课件.ppt
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1、2022-12-15毒理学的基本概念1 2022-12-15毒理学的基本概念2第一节 毒物、毒性和毒作用 第二节 剂量、剂量-反应关系和 剂量-效应关系 第三节 毒性常用指标 第四节 安全限值 2022-12-15毒理学的基本概念3毒物及其分类毒物及其分类毒性及其分级毒性及其分级毒作用及其分类毒作用及其分类损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用毒效应谱毒效应谱靶器官靶器官生物学标志生物学标志 2022-12-15毒理学的基本概念4在一定条件下,一较小剂量进入机体就在一定条件下,一较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能,引能干扰正常的生化过程或生理功能,引起暂时或永久的病理改变,甚至
2、危及生起暂时或永久的病理改变,甚至危及生命的化学物质成为命的化学物质成为毒物(毒物(poisonpoison)。)。剂量剂量:机体接触毒物的量。单位:机体接触毒物的量。单位:mg/KGmg/KG mg/m mg/m2 22022-12-15毒理学的基本概念5毒物的分类:(1)按其来源:分天然、合成和半合成三类;(2)按其用途及分布范围:分工业、环境、食品有毒成分、农用、医用、军事、放射性、生物性和化妆品中分布的有害化学物;(3)按其毒性强弱又可分为剧毒、高毒、中毒、低毒、微毒等。2022-12-15毒理学的基本概念6按毒物用途和分布范围分为:按毒物用途和分布范围分为:工业化学品工业化学品:如生
3、产原料、辅料、中间体等;:如生产原料、辅料、中间体等;食品添加剂食品添加剂:如食用色素、香精、防腐剂等;:如食用色素、香精、防腐剂等;日常化学品日常化学品:化妆品、洗涤用品等;:化妆品、洗涤用品等;农用化学品农用化学品:如化肥、杀虫剂等;:如化肥、杀虫剂等;医用化学品医用化学品:如药物、消杀剂等;:如药物、消杀剂等;环境污染物环境污染物:如废水、废气、废渣中的各种学物质等;:如废水、废气、废渣中的各种学物质等;生物毒素生物毒素:如动物毒素、植物毒素等;:如动物毒素、植物毒素等;军事毒物军事毒物:如芥子气等战争毒素;:如芥子气等战争毒素;放射性物质放射性物质:如放射性核素、天然放射性元素等。:如
4、放射性核素、天然放射性元素等。2022-12-15毒理学的基本概念7毒毒 性性一种化学物质能够造成机体损害的能力,称为一种化学物质能够造成机体损害的能力,称为该物质的该物质的毒性毒性(toxicity)。毒性较高的物质,只要相对较小的剂量,即可毒性较高的物质,只要相对较小的剂量,即可对机体造成一定的损害对机体造成一定的损害;而毒性较低的物质,而毒性较低的物质,需要较大的剂量,才呈现毒性。但是一个物质需要较大的剂量,才呈现毒性。但是一个物质的的“有毒有毒”与与“无毒无毒”,毒性的大小也是相对,毒性的大小也是相对的,关键是此种物质与机体接触的量。的,关键是此种物质与机体接触的量。选择毒性(选择毒性
5、(selective toxicityselective toxicity):):指一种化指一种化学物质只对某种生物产生损害作用,而对其他学物质只对某种生物产生损害作用,而对其他种类生物无害;或只对机体内某一组织器官发种类生物无害;或只对机体内某一组织器官发挥毒性,而对其他组织器官不具毒作用。挥毒性,而对其他组织器官不具毒作用。2022-12-15毒理学的基本概念8毒毒 性性影响毒性的因素:影响毒性的因素:v 剂量;剂量;v 接触途径;接触途径;v 接触期限、接触期限、接触接触速率和速率和接触接触频率频率;2022-12-15毒理学的基本概念9急性毒性试验急性毒性试验 24 24小时内一次或多
6、次染毒小时内一次或多次染毒亚急性毒性试验亚急性毒性试验 在在1 1个月或短于个月或短于1 1个月的重复染毒个月的重复染毒亚慢性毒性试验亚慢性毒性试验 在在1 1个月至个月至3 3个月的重复染毒个月的重复染毒慢性毒性试验慢性毒性试验 在在3 3个月以上的重复染毒个月以上的重复染毒 毒毒 性性2022-12-15毒理学的基本概念10毒毒 性性毒作用的浓度范围毒作用的浓度范围123ACCBAB单次染毒单次染毒重复染毒重复染毒图图2-1 在不同的染毒频率和消除率的条件下,剂量和靶器官内浓度的关系在不同的染毒频率和消除率的条件下,剂量和靶器官内浓度的关系2022-12-15毒理学的基本概念11毒作用及其
7、分类毒作用及其分类化学物质的毒作用(化学物质的毒作用(toxic effecttoxic effect)又称为又称为毒效应。毒效应。是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变,故又可称为改变,故又可称为不良效应、损伤作用或损不良效应、损伤作用或损害作用害作用。是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间,与组织大分子成分互相量并停留一定时间,与组织大分子成分互相作用的结果。作用的结果。2022-12-15毒理学的基本概念12毒作用及其分类毒作用及其分类毒作用的分类:毒作用的分类:速发或迟发性作用速发或迟发
8、性作用 局部与全身作用局部与全身作用 可逆与不可逆作用可逆与不可逆作用 过敏性反应过敏性反应 特异体质反应特异体质反应2022-12-15毒理学的基本概念13毒作用及其分类毒作用及其分类v速发或迟发性作用:速发或迟发性作用:速发性毒作用速发性毒作用(immediate effect)immediate effect)是指是指 某些外源化学物在一次接触后的短时间某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用内所引起的即刻毒性作用。迟发性毒作用迟发性毒作用(delayed effect)delayed effect)是指是指在在一次或多次接触某种外源化学物后,经一次或多次接触某种外源化学
9、物后,经一定时间间隔才出现的毒性作用一定时间间隔才出现的毒性作用。2022-12-15毒理学的基本概念14毒作用及其分类毒作用及其分类v局部与全身作用:局部与全身作用:局部毒性作用局部毒性作用(local effect)local effect)是指某些是指某些 外源化学物在机体接触部位直接造成的外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。损害作用。全身毒性作用全身毒性作用(systemic effect)systemic effect)是指外是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用全身后所产生的损害作用。2022-12-15毒理学的基本
10、概念15毒作用及其分类毒作用及其分类v可逆与不可逆作用:可逆与不可逆作用:可逆作用可逆作用(reversible effect)reversible effect)是是指停止指停止接触接触外源化学物外源化学物后可逐渐消失的毒性作用。后可逐渐消失的毒性作用。不可逆作用不可逆作用(irreversible effect)irreversible effect)是指是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在,甚至对机体造成的损害作用可进一存在,甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。步发展。2022-12-15毒理学的基本概念16毒作用及其分类毒作用及其分类v过敏
11、性反应:过敏性反应:过敏反应过敏反应(hypersensitivity)hypersensitivity)也称也称变态变态反应反应(a11ergic reaction)a11ergic reaction),是机体对外是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。源化学物产生的一种病理性免疫反应。v特异体质反应:特异体质反应:特异体质反应特异体质反应(idiosyncratic reaction)idiosyncratic reaction)通常是指机体对外源化学物的一种遗传通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。性异常反应。2022-12-15毒理学的基本概念17毒作用的描述毒作用的描述效
12、应效应:一定剂量的某一物质与机体接触后引起的可以用一定剂量的某一物质与机体接触后引起的可以用计量单位来表示的生物学变化。计量单位来表示的生物学变化。反应反应:一定剂量的某一物质与机体接触后呈现某种效应一定剂量的某一物质与机体接触后呈现某种效应程度的个体数在该群体中所占的比例。程度的个体数在该群体中所占的比例。毒作用谱毒作用谱:机体接触某一物质引起的多种生物学变机体接触某一物质引起的多种生物学变化。化。2022-12-15毒理学的基本概念18损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用损害作用损害作用(adverse effect)adverse effect)的特点的特点:机体的正常形态学、生理学
13、、生长发育过程受到机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受到影响,寿命可能缩短。影响,寿命可能缩短。机体功能容量降低。机体功能容量降低。机体对外加应激的代偿能力降低。机体对外加应激的代偿能力降低。机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。2022-12-15毒理学的基本概念19损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用非损害作用非损害作用(non-adverse effect)non-adverse effect)的特点的特点:不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变;不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变;不引起机体功能容量的降低;不引起机体功能容
14、量的降低;不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能力范围之机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能力范围之内,当机体停止接触该种外源化学物后,机体维持体内,当机体停止接触该种外源化学物后,机体维持体内稳态的能力不应有所降低,机体对其他外界不利因内稳态的能力不应有所降低,机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。素影响的易感性也不应增高。2022-12-15毒理学的基本概念20损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用都属于外源化学物在机体内引起的生损害作用与非损害作用都属于外源化学物在机体内引起的
15、生物学作用。物学作用。而在生物学作用中,量的变化往往引起质的变化,所以非损而在生物学作用中,量的变化往往引起质的变化,所以非损害作用与损害作用具有一定的相对意义。害作用与损害作用具有一定的相对意义。有时难以判断外源化学物在机体内引起的生物学作用是非损有时难以判断外源化学物在机体内引起的生物学作用是非损害作用还是损害作用。随着生命科学的进展,将不断出现新害作用还是损害作用。随着生命科学的进展,将不断出现新的概念和方法,有可能过去认为是非损害作用的生物学作用,的概念和方法,有可能过去认为是非损害作用的生物学作用,会重新判断为损害作用。会重新判断为损害作用。因此,应充分地认识到对因此,应充分地认识到
16、对损害作用与非损害作用判断的相对损害作用与非损害作用判断的相对性和发展性性和发展性。2022-12-15毒理学的基本概念21 毒效应谱毒效应谱(spectrum of toxic effects)spectrum of toxic effects):指指机体接触外源化学物后,取决于外源化学物机体接触外源化学物后,取决于外源化学物 的性质和剂量,可引起多种变化的性质和剂量,可引起多种变化,可以表现为:可以表现为:机体对外源化学物的负荷增加机体对外源化学物的负荷增加意义不明的生理和生化改变意义不明的生理和生化改变亚临床改变亚临床改变临床中毒临床中毒甚至死亡甚至死亡毒效应谱2022-12-15毒理学
17、的基本概念22毒物的毒效应“三致”作用:指致突变、致畸、致癌作用。2022-12-15毒理学的基本概念23靶器官靶器官(target organ):外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的称为该物质的靶器官靶器官。许多化学物质有特定的靶器官,另有一些许多化学物质有特定的靶器官,另有一些则作用于同一个或同几个靶器官。则作用于同一个或同几个靶器官。在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质,在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质,其作用机制可能不同。其作用机制可能不同。某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因。多种原因。2
18、022-12-15毒理学的基本概念24 某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因:多种原因:该器官的血液供应;该器官的血液供应;存在特殊的酶或生化途径;存在特殊的酶或生化途径;器官的功能和在体内的解剖位置;器官的功能和在体内的解剖位置;对特异性损伤的易感性;对特异性损伤的易感性;对损伤的修复能力;对损伤的修复能力;具有特殊的摄入系统;具有特殊的摄入系统;代谢毒物的代谢毒物的能力和活化能力和活化解毒系统平衡;解毒系统平衡;毒物与特殊的生物大分子结合等。毒物与特殊的生物大分子结合等。2022-12-15毒理学的基本概念25 生物学标志生物学标志(biomar
19、ker,biological marker)对通过生物学屏障进入组织或体液的化学对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质以及它们所引起的生物学效应而采用物质以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。的检测指标。可分为可分为 接触生物学标志接触生物学标志 效应生物学标志效应生物学标志 易感性生物学标志易感性生物学标志生物学标志生物学标志2022-12-15毒理学的基本概念26v接触生物学标志接触生物学标志(biomarker of exposure)对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物,或它们与内源性物质作用的反质及其代谢产物,或它们与内源
20、性物质作用的反应产物的测定值,可提供有关化学物质暴露的信应产物的测定值,可提供有关化学物质暴露的信息。息。包括:包括:体内剂量标志体内剂量标志和和生物效应剂量生物效应剂量标志。标志。体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量,即内剂量或靶剂量。如检测人体代谢物的含量,即内剂量或靶剂量。如检测人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产生物效应剂量标志可以反映化学物质及其
21、代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。应产物含量。2022-12-15毒理学的基本概念27v 效应生物学标志效应生物学标志(biomarker of effect)指机体中可测出的生化、生理、行为等方面指机体中可测出的生化、生理、行为等方面 的异常或病理组织学方面的改变,可反映与不的异常或病理组织学方面的改变,可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。健康有害效应的信息。包括反映早期生物效应包括反映早期生物效应(early biological early bio
22、logical effect)effect)、结构和或功能改变结构和或功能改变(altered altered structurestructurefunction)function)、及疾病及疾病(disease)disease)三三类标志物。类标志物。2022-12-15毒理学的基本概念28v 易感性生物学标志易感性生物学标志(biomarker of susceptibility)是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标,是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标,即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。性物质产生反应能力的
23、指标。如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的基因多态性,属遗传易感性标志物。环境因素基因多态性,属遗传易感性标志物。环境因素作为应激原时,机体的神经、内分泌和免疫系作为应激原时,机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性,亦可反映机体的易感性。统的反应及适应性,亦可反映机体的易感性。易感性生物学标志可用以筛检易感人群,保护易感性生物学标志可用以筛检易感人群,保护高危人群。高危人群。2022-12-15毒理学的基本概念29生物学标志生物学标志接触标志接触标志效应标志效应标志暴露暴露吸收剂量吸收剂量靶器官靶器官剂量剂量生物学效应生物学效应健康效应健康效应易
24、感性标志易感性标志图图2 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系2022-12-15毒理学的基本概念30生物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康生物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具;状况影响的有力工具;接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平;接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平;效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系,可用于确定剂量系,可用于确定剂量反应关系和有助于在高剂反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴量暴露下获得的动物实验资料外推人
25、群低剂量暴露的危险度;露的危险度;易感性标志可鉴定易感个体和易感人群,应在危易感性标志可鉴定易感个体和易感人群,应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。生物学标志生物学标志2022-12-15毒理学的基本概念31第二节第二节 剂量、剂量反应关系和剂剂量、剂量反应关系和剂量量效应效应关系关系 剂量剂量 反应与效应反应与效应 剂量剂量-反应关系和剂量效应关系反应关系和剂量效应关系 剂量剂量-反应曲线反应曲线2022-12-15毒理学的基本概念32(dose)dose):决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。接触剂量
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