食品毒理学·表示毒性的常用指标课件.ppt

1、一、致死剂量一、致死剂量二、阈剂量和最大无作用剂量二、阈剂量和最大无作用剂量三、毒作用带三、毒作用带第三节第三节 表示毒性的常用指标表示毒性的常用指标10 0 概述概述任何化学物的毒性大小均不同。任何化学物的毒性大小均不同。描述或比较外源化学物毒性大小的方法：描述或比较外源化学物毒性大小的方法：同剂量同剂量化学物引起化学物引起毒作用强度毒作用强度；同毒作用强度同毒作用强度所需化学物的所需化学物的剂量剂量毒性参数毒性参数安全限值安全限值20 0 概述概述毒性参数类型毒性参数类型：毒性上限参数：毒性上限参数：急性毒性试验：受试动物致死急性毒性试验：受试动物致死毒性下限参数：毒性下限参数：急性、亚急

2、性、亚慢性、慢性毒性试验急性、亚急性、亚慢性、慢性毒性试验（有害作用阈剂量、最大未观察到有害作用剂量）（有害作用阈剂量、最大未观察到有害作用剂量）3(一一)绝对致死剂量绝对致死剂量(二二)最小致死剂量最小致死剂量(三三)最大耐受剂量最大耐受剂量(四四)半数致死剂量半数致死剂量一、致死剂量一、致死剂量第三节第三节 表示毒性的常用指标表示毒性的常用指标4一、致死剂量一、致死剂量致死量（致死量（lethal dose,LDlethal dose,LD）：）：指在指在急性毒性试验急性毒性试验中外源化学物引起中外源化学物引起受试动物死亡受试动物死亡的剂量，用的剂量，用mg/kgmg/kg表示。表示。若化

3、学物是若化学物是气态、液态气态、液态，则称为，则称为致死浓度致死浓度（LCLC），），用用mg/Lmg/L表示。表示。5一、致死剂量一、致死剂量(一一)绝对致死剂量绝对致死剂量 absolute lethal doseabsolute lethal dose，LDLD100 100，是指化学物质引，是指化学物质引起受试对象起受试对象全部死亡全部死亡所需要的所需要的最低剂量或浓度最低剂量或浓度。如再降低剂量，就有存活者。如再降低剂量，就有存活者。但由于个体差异的存在，受试群体中总是有少数高但由于个体差异的存在，受试群体中总是有少数高耐受性或高敏感性的个体，故耐受性或高敏感性的个体，故LDLD10

4、0100常有常有很大的波很大的波动性动性。实际意义不大。实际意义不大。6一、致死剂量一、致死剂量(二二)半数致死剂量半数致死剂量 median lethal dosemedian lethal dose，LDLD50 50，指受试动物经，指受试动物经一次一次或或24h24h内多次内多次染毒后，引起染毒后，引起一半一半受试对象出现受试对象出现死死亡亡所需要的剂量，又称所需要的剂量，又称致死中量致死中量。LDLD5050是评价化学物质急性毒性大小是评价化学物质急性毒性大小最敏感、最稳定最敏感、最稳定的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准。的基

5、础标准。7一、致死剂量：半数致死剂量一、致死剂量：半数致死剂量影响影响LDLD5050的因素的因素（对于同一种化学物质）对于同一种化学物质）：l动物种属动物种属l接触途径接触途径l性别性别l年龄年龄l实验室环境实验室环境l喂饲条件喂饲条件l染毒时间染毒时间l受试物浓度受试物浓度l溶剂性质溶剂性质l实验者操作技术实验者操作技术的熟练程度的熟练程度8据报道，用据报道，用2626种化学物质对种化学物质对大鼠灌胃染毒大鼠灌胃染毒，并对每种化学物质并对每种化学物质LDLD5050的最大值和最小值进行的最大值和最小值进行比较比较.结果相差结果相差小于小于2 2倍者倍者1212种，种，2 22.52.5倍者

6、倍者8 8种，种，2.52.53 3倍者倍者3 3种，大于种，大于3 3倍者倍者3 3种种说明说明LDLD5050有较大的波动性有较大的波动性。一、致死剂量：半数致死量一、致死剂量：半数致死量9一、致死剂量：半数致死量测定方法一、致死剂量：半数致死量测定方法将一群动物（一般将一群动物（一般5050只）等分为五组，每组给予只）等分为五组，每组给予不同剂量的化学物质，测得不同的死亡率；不同剂量的化学物质，测得不同的死亡率；以以剂量剂量为横坐标，为横坐标，死亡百分率死亡百分率为纵坐标，绘制曲为纵坐标，绘制曲线；线；10一、致死剂量：半数致死量测定方法一、致死剂量：半数致死量测定方法在在曲线中段曲线中

7、段，即，即50%50%死亡率死亡率附近，斜率最大，对附近，斜率最大，对应的剂量即为应的剂量即为LDLD5050。同时计算同时计算95%95%的的可信限可信限（即（即5%5%的误差）。的误差）。11LD50测定 12(三三)最小致死剂量最小致死剂量l minimal lethal doseminimal lethal dose，MLDMLD或或LDLD01 01，指化学物指化学物质引起受试对象中的质引起受试对象中的个别成员个别成员出现死亡的剂量。出现死亡的剂量。l 从理论上讲，低于此剂量即不能引起死亡。从理论上讲，低于此剂量即不能引起死亡。一、致死剂量一、致死剂量13一、致死剂量一、致死剂量(四

8、四)最大耐受剂量最大耐受剂量maximal tolerance dosemaximal tolerance dose，MTDMTD或或LDLD0 0，指化学物质，指化学物质不引起不引起受试对象出现受试对象出现死亡死亡的的最高剂量最高剂量。若若高于高于该剂量即可出现该剂量即可出现死亡死亡。与。与LDLD100100的情况相似，的情况相似，LDLD0 0也受个体差异的影响，存在很大的波动性。也受个体差异的影响，存在很大的波动性。LDLD0 0和和LDLD100100常作为常作为急性毒性试验急性毒性试验中选择剂量范围的中选择剂量范围的依据。依据。14二、阈剂量二、阈剂量(一一)阈剂量阈剂量(thre

9、shold dose)(threshold dose)指在指在一定时间一定时间内，外源化学物按内，外源化学物按一定方式或途径一定方式或途径与机体接触，使机体与机体接触，使机体开始出现开始出现不良反应的不良反应的最低剂最低剂量量，又称为，又称为最小有作用剂量最小有作用剂量(minimal effect(minimal effect levellevel，MEL)MEL)。即：使机体某项即：使机体某项观察指标观察指标产生产生超出超出正常变化范围的正常变化范围的最小剂量最小剂量。151.1.急性阈剂量急性阈剂量(acute threshold dose(acute threshold dose，Li

10、mLimacac)：与化学物质一次接触所得；与化学物质一次接触所得；2.2.慢性阈剂量慢性阈剂量(chronic threshold dose(chronic threshold dose，LimLimchch)：长期反复多次接触所得（针对车间环境）。长期反复多次接触所得（针对车间环境）。二、阈剂量：类型二、阈剂量：类型1617二、阈剂量二、阈剂量慢性毒作用的敏感阈剂量最低；慢性毒作用的敏感阈剂量最低；因人与动物的敏感性差异，在剂量外推到人时设置因人与动物的敏感性差异，在剂量外推到人时设置“安全系数安全系数”。车间内接触的化学品：车间内接触的化学品：10，如异氰酸甲酯为，如异氰酸甲酯为100；

11、食品：从无作用剂量外推到食品：从无作用剂量外推到ADI为为100。18u maximal no-effect dosemaximal no-effect dose，MNELMNEL：l 指化学物质在指化学物质在一定时间内一定时间内，按一定方式或途径，按一定方式或途径与机体接触，用与机体接触，用现代的检测方法现代的检测方法和最灵敏的和最灵敏的观察观察指标指标，不能发现不能发现任何损害作用或异常反应的任何损害作用或异常反应的最高最高剂量剂量；l又称又称未观察到的作用剂量未观察到的作用剂量（no observed effect no observed effect level,NOEL)level,

12、NOEL)。三、最大无作用剂量三、最大无作用剂量19三、最大无作用剂量三、最大无作用剂量最小有作用剂量最小有作用剂量（lowest observed effect level,lowest observed effect level,LOEL)LOEL)：又称又称“中毒阈剂量中毒阈剂量”，指略高于最大无作用剂量，指略高于最大无作用剂量或浓度。或浓度。指在指在一定时间一定时间内，化学物质按内，化学物质按一定方式一定方式或或途径途径与与机体接触，使机体接触，使某项观察指标某项观察指标开始出现开始出现异常变化异常变化或或使机体开始出现使机体开始出现损害作用损害作用所需的所需的最低剂量最低剂量。20毒

13、理学试验能够确定的是毒理学试验能够确定的是未观察到损未观察到损害作用的剂量害作用的剂量(NOEL)(NOEL)。NOELNOEL是毒理学的一个重要参数，在制是毒理学的一个重要参数，在制订化学物质的安全限值时起着重要作用。订化学物质的安全限值时起着重要作用。三、最大无作用剂量三、最大无作用剂量21三、最大无作用剂量三、最大无作用剂量注：注：急性、亚急性、亚慢性、慢性毒性试验都有各自的急性、亚急性、亚慢性、慢性毒性试验都有各自的NOELNOEL和和LOELLOEL。在讨论在讨论NOELNOEL或或LOELLOEL时应说明具体条件。时应说明具体条件。22四、毒作用带四、毒作用带 毒作用带毒作用带(t

14、oxic effect zone)(toxic effect zone)：指阈剂量作用指阈剂量作用下限下限与致死毒作用与致死毒作用上限上限之间的距离；之间的距离；常用外源化学物的常用外源化学物的LD50LD50与急性毒性或急性毒性与长与急性毒性或急性毒性与长期毒性期毒性最小有作用剂量最小有作用剂量（阈剂量）的（阈剂量）的比值比值表示。表示。类型类型：急性毒作用带（急性毒作用带（ZacZac）、慢性毒作用带）、慢性毒作用带（ZchZch）。）。23(一一)急性毒作用带急性毒作用带(acute toxic effect zoneacute toxic effect zone，Zac)Zac)l是是

15、半数致死剂量半数致死剂量与与急性阈剂量急性阈剂量的比值，表示为：的比值，表示为：l ZacZac值小值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的急性死亡的剂量范围窄剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。之，则说明引起死亡的危险性小。四、毒作用带四、毒作用带24四、毒作用带：急性毒作用带四、毒作用带：急性毒作用带有人提出：用毒物引起致死效应的剂量有人提出：用毒物引起致死效应的剂量-反反应关系曲线的应关系曲线的斜率斜率代表急性毒作用带的代表急性毒作用带的宽窄，来评价毒物的危害性：宽窄，来评价毒物的危害性：1 L

16、D84LD502 LD50LD16半数致死量急性毒作用带=急性毒性最小有作用剂量25(二二)慢性毒作用带慢性毒作用带为为急性阈剂量急性阈剂量与与慢性阈剂量慢性阈剂量的比值，表示为：的比值，表示为：值大值大，说明之间的，说明之间的剂量范围大剂量范围大，由极轻微的毒效，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的反之，则说明发生慢性中毒的危险性小危险性小。chacacLimLimZ三、毒作用带三、毒作用带26安全限值的定义安全限值的定

17、义：即卫生标准；即卫生标准；指为保护人群健康，对指为保护人群健康，对生活和生产环境生活和生产环境及各种及各种环环境介质境介质(空气、土壤、水、食品等空气、土壤、水、食品等)中与人体健康中与人体健康有关的有关的各种因素各种因素（化学、物理和生物）所规定的（化学、物理和生物）所规定的浓度浓度和和接触时间接触时间的的限制性限制性量值。量值。第四节第四节 安全限值安全限值27第四节第四节 安全限值安全限值常用指标：常用指标：1 1、每日容许摄入量、每日容许摄入量ADIADI2 2、最高容许浓度最高容许浓度MACMAC3 3、阈限值阈限值TLVTLV4 4、参考剂量参考剂量RfDRfD5 5、参考浓度、

18、参考浓度RfCRfC28一、每日容许摄入量（一、每日容许摄入量（ADIADI）（acceptable daily intake)acceptable daily intake)：指每个人指每个人终生每日终生每日摄入摄入某种某种化学物质，对人体健化学物质，对人体健康康没有任何没有任何可测知的可测知的不良影响不良影响的剂量。的剂量。ADIADI以以最大无作用剂量最大无作用剂量来制定，以来制定，以体重体重来表达，单来表达，单位用位用mgmg(kg(kgd)d)表示。表示。29(maximum allowable concentration(maximum allowable concentratio

19、n，MAC)MAC)：指某一种外源化学物指某一种外源化学物可以可以在环境中在环境中存在存在，而，而不不致致对人体造成对人体造成任何损害作用任何损害作用的的浓度浓度。在生活环境中，在生活环境中，MACMAC是指对是指对大气、水体、土壤等大气、水体、土壤等介质中有毒物质浓度的介质中有毒物质浓度的限量标准限量标准。二、最高容许浓度（二、最高容许浓度（MACMAC）30二、最高容许浓度二、最高容许浓度在在生产环境生产环境中，中，MACMAC指车间内工人指车间内工人工作地点工作地点的的空气空气中某种外源化学物的不可超越的浓度。中某种外源化学物的不可超越的浓度。由于接触的由于接触的具体条件具体条件及及人群

20、人群的不同，即使是的不同，即使是同一化同一化学物质学物质，它在生活或生产环境中的，它在生活或生产环境中的MACMAC也也不相同。不相同。31(threshold limit value)(threshold limit value)为美国政府工业卫生为美国政府工业卫生学家委员会学家委员会(ACGIH)(ACGIH)推荐的推荐的生产车间生产车间空气中有害物空气中有害物质的职业接触限值。质的职业接触限值。为为绝大多数绝大多数工人工人每天反复接触每天反复接触不致引起损害作用不致引起损害作用的浓度。的浓度。由于由于个体敏感性个体敏感性的差异，在此浓度下不排除的差异，在此浓度下不排除少数少数工人出现工人

21、出现不适不适、既往疾病恶化、既往疾病恶化、甚至患甚至患职业病职业病。三、阈限值（三、阈限值（TLVTLV）32参考剂量参考剂量(reference dosereference dose，RfD)RfD)和参考浓度和参考浓度(reference concentration,RfC),(reference concentration,RfC),由美国环境保由美国环境保护局护局(EPA)(EPA)首先提出，用于首先提出，用于非致癌物质非致癌物质的危险度评的危险度评价。价。RfDRfD为为环境介质环境介质(空气、水、土壤、食品等空气、水、土壤、食品等)中外源化学物的中外源化学物的日平均接触剂量日平均接

22、触剂量的估计值。的估计值。四、参考剂量和参考浓度四、参考剂量和参考浓度 33四、参考剂量和参考浓度四、参考剂量和参考浓度定义：定义：人群人群(包括敏感亚群包括敏感亚群)在在终生接触终生接触该剂量水该剂量水平化学物质的条件下，预期一生中平化学物质的条件下，预期一生中发生非发生非致癌或非致突变致癌或非致突变有害效应的有害效应的危险度危险度可低至可低至不能检出不能检出的程度。的程度。34化学物质的安全限值一般是将化学物质的安全限值一般是将LOAELLOAEL或或NOAELNOAEL缩小缩小一定的一定的倍数倍数来确定的。来确定的。安全系数安全系数(safety factor,SF)(safety fa

23、ctor,SF)：根据所得的根据所得的未观察到的作用剂量未观察到的作用剂量(NOEL)(NOEL)提出安提出安全限值时，为解决由动物实验资料全限值时，为解决由动物实验资料外推至人外推至人的不的不确定因素及人群毒性资料本身所包含的不确定因确定因素及人群毒性资料本身所包含的不确定因素而设置的素而设置的转换系数转换系数。四、参考剂量和参考浓度四、参考剂量和参考浓度 35四、参考剂量和参考浓度四、参考剂量和参考浓度在选择安全系数或不确定系数时要在选择安全系数或不确定系数时要考虑多种因素考虑多种因素：如化学物质的急性毒性等级、在机体内的蓄积能如化学物质的急性毒性等级、在机体内的蓄积能力、挥发性、测定力、

24、挥发性、测定LOAELLOAEL或或NOAELNOAEL采用的观察指采用的观察指标、慢性中毒的后果、种属与个体差异大小、标、慢性中毒的后果、种属与个体差异大小、中毒机制与代谢过程是否明了等。中毒机制与代谢过程是否明了等。36四、参考剂量和参考浓度四、参考剂量和参考浓度注意：注意：经验经验在安全系数或不确定系数的选择上会起在安全系数或不确定系数的选择上会起到很大的作用，故最后确定的数值大小常到很大的作用，故最后确定的数值大小常带有一定的带有一定的主观色彩。主观色彩。37图图2-14 100倍不确定系数（安全系数）的构成倍不确定系数（安全系数）的构成38四、参考剂量和参考浓度四、参考剂量和参考浓度

25、将动物资料外推至人将动物资料外推至人100100倍的不确定系数是倍的不确定系数是作作为起点为起点，并因，并因毒效应的性质毒效应的性质和所用和所用毒理学毒理学资料的质量资料的质量而而改变改变：如果具有关于人体资料，则如果具有关于人体资料，则1010倍物种间变倍物种间变异可能不必需的。异可能不必需的。39四、参考剂量和参考浓度四、参考剂量和参考浓度 在动物实验在动物实验(和在人体实验和在人体实验)确定确定NOELNOEL的资的资料的质量可影响料的质量可影响SFSF的选择。的选择。如果缺失重要的资料，则增加如果缺失重要的资料，则增加SFSF。最初的毒性反应的类型和重要性可改变最初的毒性反应的类型和重

26、要性可改变SFSF，因此对可逆的毒效应因此对可逆的毒效应SFSF降低。降低。40四、参考剂量和参考浓度四、参考剂量和参考浓度 实验动物数量不足可能增加安全系数。实验动物数量不足可能增加安全系数。剂量剂量-反应关系的形状可影响反应关系的形状可影响SFSF的确定。的确定。代谢饱和导致毒性，双相代谢谱和比较代谢代谢饱和导致毒性，双相代谢谱和比较代谢的资料都可影响的资料都可影响SFSF。在实验动物和人毒作用机理的比较研究可影在实验动物和人毒作用机理的比较研究可影响响SFSF的选择。的选择。41四、参考剂量和参考浓度四、参考剂量和参考浓度制定安全限值：必须从制定安全限值：必须从动物实验或人群调查动物实验

27、或人群调查得到得到LOELLOEL或或NOELNOEL。通常认为：外源化学物的通常认为：外源化学物的一般毒性和致畸作用一般毒性和致畸作用的的剂量剂量-反应关系反应关系有阈值有阈值，而，而遗传毒性致癌物和遗传毒性致癌物和性细胞致突变物性细胞致突变物的剂量的剂量-反应关系尚未定论反应关系尚未定论（无阈值无阈值，即零阈值）。，即零阈值）。低于阈值的剂量，则无危险度；高于零阈值的任低于阈值的剂量，则无危险度；高于零阈值的任何剂量都存在危险度。何剂量都存在危险度。42四、参考剂量和参考浓度四、参考剂量和参考浓度实际安全剂量实际安全剂量(virtual safety dose,VSD)(virtual s

28、afety dose,VSD)：指低于此剂量能以指低于此剂量能以99%99%可信限的水平使超额可信限的水平使超额癌症发生率低于癌症发生率低于1010-6-6，即，即100100万人中癌症超额发万人中癌症超额发生低于生低于1 1人。人。实际安全剂量用于化学致癌物。实际安全剂量用于化学致癌物。可用多种数学模型或不确定系数来估算。可用多种数学模型或不确定系数来估算。43图图2-17 各种毒性参数和安全限值的剂量轴各种毒性参数和安全限值的剂量轴44教学思考题教学思考题1 1、什么是毒物、毒性、毒作用和毒作用剂、什么是毒物、毒性、毒作用和毒作用剂量量?2 2、什么是靶器官、什么是靶器官?3 3、致死剂量包括哪些、致死剂量包括哪些?4 4、急性毒性指标包括哪些、急性毒性指标包括哪些?5 5、解释以下名词、解释以下名词量反应与质反应量反应与质反应 毒效应谱毒效应谱阈剂量阈剂量 毒作用带毒作用带 每日允许摄入量每日允许摄入量l思考题思考题45 谢 谢 ！46