DNA损伤修复机制课件.ppt

1、DNA 损伤与DNA 突变 DNA在复制时产生错配，病毒基因整合，某些在复制时产生错配，病毒基因整合，某些物化因子如紫外光、电离辐射和化学诱变等，物化因子如紫外光、电离辐射和化学诱变等，都可能使都可能使DNA的结构及功能发生改变。从而引。从而引起生物突变，甚至导致死亡起生物突变，甚至导致死亡。主要形式有：1.自发性损伤2.物理因素引起的损伤3.化学因素引起的损伤 DNA存储着生物体赖以生存和繁衍的遗传存储着生物体赖以生存和繁衍的遗传信息，因此维护信息，因此维护DNA分子的完整性对细胞分子的完整性对细胞至关重要。但是，至关重要。但是，DNA复制的真实性受到复制的真实性受到很多潜在危险，或是来自很

2、多潜在危险，或是来自DNA复制自身的复制自身的错误，或是由于环境影响。在长期进化过错误，或是由于环境影响。在长期进化过程中，活细胞形成了各种酶促系统来修复程中，活细胞形成了各种酶促系统来修复或纠正偶然发生的或纠正偶然发生的DNA复制错误或损伤。复制错误或损伤。修复系统可以说是修复系统可以说是DNA的一种安全保障系的一种安全保障系统。统。光复活修复机制 切除修复 错配修复 复制后的修复重组修复 SOS修复 紫外线可造成彼此相邻的嘧啶碱基形成二聚体（嘧啶二聚体会减弱了双链之间氢键作用，引起了DNA变形。如果生物体内修复系统失灵，则细胞走向死亡），该二聚体可被一种光裂解酶打开，恢复到正常碱基状态。（

3、1）切除修复 切除修复是在DNA内切酶，DNA外切酶，DNA连接酶等共同作用下，将DNA分子受损伤部分切除，并以完整的一条链为模板，合成切除的部分使DNA恢复到正常结构的过程。UvaA识别损伤部位，与UvaB结合 UvaA释放，UvaC结合 UvaC在损失部位的两侧切割DNA UvaD解开DNA双链，使损伤部位DNA单链脱离 Deformation of DNA UvaA UvaB UvrA recognizes damage&binds with UvrB UvaC UvaB UvrA released;UvrC binds UvaC UvaB UvrC nicks DNA on both

4、sides of damage Uva D UvrD unwinds region Fig.21-The Uvr sistem operates in stages in which UvrAB recognizes damage,UvrBC nicks the DNA,and UvrD unwinds the marked region.临床表现：严重光敏感，视力缺陷，神经错乱。是一种切除修复有缺陷的遗传性疾病。在研究其发病机制时，发现一些相关的基 因，称为XPA、XPB、XPC等。这些基因的表达产物与Uvr类蛋白有同源序列，也是起辩认和切除损伤DNA作用的。XP病人是由于XP基因有缺陷，不

5、能修复紫外线照引起的DNA损伤，因此易发生皮肤癌。自然状态下，DNA双链上的碱基特别是鸟嘌呤可发生自然脱落（3720h一个哺乳动物细胞可自发脱鸟嘌呤10000个）若经诱变损伤更多。经糖苷酶作用产生大量AP位点（即无嘌呤或无嘧啶位点），AP核酸内切酶可识别细胞内AP位点，切开AP位点附近DNA链，然后在DNA外切酶、DNA聚合酶和DNA连接酶作用下完成修复。AP核酸内切酶切开DNA链 DNA外切酶切除损伤部位的DNA单链 DNA聚合酶合成新的DNA片段 DNA连接酶补平缺口 错配修复系统（DNA mismatch repair system,MMR）在DNA重组过程中对于杂种DNA错配碱基的修复

6、和由此产生的基因转换发挥一定作用。参与错配修复的蛋白主要有两种功能：区分两条链和进行修复过程。发生错配后，若新合成的链被修复，基因编码信息可得到恢复，若模板链被修复，突变则被固定。Dam甲基化酶可使DNA的GATC序列中A的6号位上N甲基化。复制后DNA在半分钟内位半甲基化的GATC序列，一旦发现错配基因，立即切除，再以甲基化的连为模板复制。HNPCC是由于DNA错配修复基因种系突变而导致的常染色体显性遗传病。错配修复基因突变会导致错配修复蛋白表达量的下降或不表达，进而影响DNA复制的精确性。患者由于DNA遗传不稳定而对恶性肿瘤尤其是结直肠癌具有天生易感性，结直肠癌终生患病风险高达80%，发病

7、年龄平均为46岁。患者一般不只患一种癌症。重组修复（recombinational repair)为一种复制后修复，此过程必须依赖重组后的过程，原DNA损伤可能永远从在于子代细胞病遗传下去，也可能被其他机制修复。在某些情况下没有互补链可以利用，如DNA复制过程时两条链已经分开后发生DNA损伤，采用重组修复。1.受损伤的受损伤的DNA链复制时，产生的链复制时，产生的子代子代DNA在损伤的对应部位出现在损伤的对应部位出现缺口。缺口。2.另一条另一条母链母链DNA与有缺口的子链与有缺口的子链DNA进行进行重组交换重组交换，将母链，将母链DNA上相应的片段填补子链缺口处，上相应的片段填补子链缺口处，而母链而母链DNA出现缺口出现缺口3.以另一条子链以另一条子链DNA为模板为模板，经，经DNA聚合酶催化合成一新聚合酶催化合成一新DNA片片段填补母链段填补母链DNA的缺口，最后由的缺口，最后由DNA连接酶连接，完成修补。连接酶连接，完成修补。又称紧急修复或差错倾向性修复，是细胞的DNA受到大规模损伤，严重影响其生存，在其他修复难以见效的情况下，被诱发出的一种高效修复系统，以损失一定的保真性，可以修复其他修复系统难以完成的修复DNA损伤，但保真性较差，是一种差错倾向性修复。可以看成是生物体为了维持其生命延续，不得已采取的以牺牲遗传物质忠实性为代价的“保命”措施。