硫辛酸(包括内分泌神内)课件.ppt

1、p 硫辛酸是一种存在于线粒体的酵素；其硫辛酸是一种存在于线粒体的酵素；其抗氧化能力是抗氧化能力是VCVC的的100-100-200200倍、倍、VEVE的的300-600300-600倍倍。p 硫辛酸硫辛酸兼具脂溶性与水溶性特性兼具脂溶性与水溶性特性，在体内经肠道吸收后可到达细，在体内经肠道吸收后可到达细胞任何部位，提供人体全面效能。胞任何部位，提供人体全面效能。p 是细胞代谢通路中，是细胞代谢通路中，制造能量环节不可或缺的成份制造能量环节不可或缺的成份，在细胞内外，在细胞内外抵抗自由基，加强细胞的修复能力。抵抗自由基，加强细胞的修复能力。p 促进细胞吸收营养，排出废物，修补受伤部位，增强免疫

2、系统。促进细胞吸收营养，排出废物，修补受伤部位，增强免疫系统。p 硫辛酸可以硫辛酸可以除去重金属除去重金属，帮助肝脏清除身体中的其他毒素。，帮助肝脏清除身体中的其他毒素。什么是硫辛酸什么是硫辛酸Ref:Lipoic acid:physiologic mechanisms and indications for the treatment of metabolic syndrome.2007,Ref:Lipoic acid:physiologic mechanisms and indications for the treatment of metabolic syndrome.2007,16(

3、3):291-302 16(3):291-302 Energy metabolism and oxidative stress:impact on the metabolic syndrome and the aging process.Energy metabolism and oxidative stress:impact on the metabolic syndrome and the aging process.Endocrine (2006)29:27-32.Endocrine (2006)29:27-32.p 中和清除各种类自由基，中和清除各种类自由基，包括氮簇和氧簇自由基包括氮

4、簇和氧簇自由基p 被身体细胞迅速吸收、快速利用，被身体细胞迅速吸收、快速利用，尤其是血脑屏障尤其是血脑屏障p 能加强其他抗氧化剂的作用，能加强其他抗氧化剂的作用，还原体内其他抗氧化剂还原体内其他抗氧化剂p 螯合金属离子，或将有毒金属排出体外螯合金属离子，或将有毒金属排出体外p 促进正常基因表达促进正常基因表达硫辛酸是完美的万能抗氧化剂硫辛酸是完美的万能抗氧化剂硫辛酸化学结构式硫辛酸化学结构式羟基（水溶性、羟基（水溶性、V-C）二硫键（氧化还原反应场所、脂溶性、二硫键（氧化还原反应场所、脂溶性、V-E）分子式为分子式为CC8 8H H1414OO2 2S S2 2，相对分子质量为，相对分子质量为

5、20620633 33 硫辛酸药理机制综述硫辛酸药理机制综述p 高效抗氧化剂高效抗氧化剂 捕捉清除自由基捕捉清除自由基 与金属离子螯合与金属离子螯合 修复受损细胞修复受损细胞 影响基因表达影响基因表达p 抗氧化剂的抗氧化剂抗氧化剂的抗氧化剂p 影响机体代谢影响机体代谢硫辛酸药理机制硫辛酸药理机制高效抗氧化剂高效抗氧化剂(1)(1)捕捉清除自由基捕捉清除自由基 硫辛酸具有双硫五元环结构，具有显著的亲电性和与自由基反应硫辛酸具有双硫五元环结构，具有显著的亲电性和与自由基反应的能力。它可清除体内常见的羟基自由基的能力。它可清除体内常见的羟基自由基(HO(HO)、一氧化氮自由基、一氧化氮自由基(NO(

6、NO)和过氧化亚硝基和过氧化亚硝基(ONOO(ONOO)等自由基和过氧化氢等自由基和过氧化氢(H(H2 2OO2 2)、单线、单线态氧态氧(1O(1O2 2)和次氯酸和次氯酸(HClO)(HClO)等易于产生自由基的物质。其还原产物等易于产生自由基的物质。其还原产物二氢硫辛酸还能清除体内常见的过氧化物自由基二氢硫辛酸还能清除体内常见的过氧化物自由基(ROO(ROO)和超氧自由和超氧自由基基(O2(O2)。Ref：Kurland CG,Andersson SGE.Origin and Evolution of the Mitochondrial Proteome.Microbiol.Mol.Bi

7、ol.Rev.(2000)64:786-820.Mar M,Morales A,Colell A,Garca-Ruiz C,Fern ndez-Checa JC.Mitochondrial glutathione,a key survival anti-oxidant.Antioxid Redox Signal.(2009)11(11)2685-700 氧化型硫辛酸（氧化型硫辛酸（LA）还原型硫辛酸（还原型硫辛酸（DHLA）硫辛酸清除捕捉自由基机制硫辛酸清除捕捉自由基机制Ref：Kurland CG,Andersson SGE.Origin and Evolution of the Mitoc

8、hondrial Proteome.Microbiol.Mol.Biol.Rev.(2000)64:786-820.硫辛酸清除自由基作用范围硫辛酸清除自由基作用范围硫辛酸在细胞内转换为还原型二氢硫辛酸，二者均为强抗氧化硫辛酸在细胞内转换为还原型二氢硫辛酸，二者均为强抗氧化剂、可以同时清除剂、可以同时清除反应性氧簇反应性氧簇(ROS)(ROS)和和反应性氮簇反应性氮簇(NO(NO、NO)NO)两两大类自由基，即：大类自由基，即：硫辛酸对所有自由基均有清除作用硫辛酸对所有自由基均有清除作用。羟基自由基羟基自由基（OH）过氧化氢过氧化氢（H2O2）单线态氧单线态氧（1O2）一氧化氮自由一氧化氮自由基

9、基(NO)过氧化亚硝基过氧化亚硝基（OONO）过氧化物自由基过氧化物自由基(ROO)超氧自由基超氧自由基（O2）次氯酸次氯酸(HClO)硫辛酸硫辛酸二氢硫辛酸二氢硫辛酸Ref：Teichert J,Preiss R High-performance liquid chromatography methods for determination of lipoic and dihydrolipoic acid in human plasma.Methods Enzymol.1997;279:159-66.与金属离子螯合与金属离子螯合 Fe Fe 2 2、Cu Cu 2 2 、Hg Hg 2 2

10、等过渡金属离子及砷等元素在机体的氧等过渡金属离子及砷等元素在机体的氧化过程中起催化作用，从而导致组织损伤。化过程中起催化作用，从而导致组织损伤。硫辛酸及二氢硫辛酸可以与这些金属离子螯合，消除其催化作硫辛酸及二氢硫辛酸可以与这些金属离子螯合，消除其催化作用，降低机体的氧化作用，抑制自由基的形成。用，降低机体的氧化作用，抑制自由基的形成。硫辛酸药理机制硫辛酸药理机制高效抗氧化剂高效抗氧化剂(2)(2)Ref：Nesbitt NM,Cicchillo RM,Lee KH,Grove TL,Booker SJ.Lipoic Acid Biosynthesis.Chapter 2 in in Alpha

11、 Lipoic Acid:Energy Production,Antioxidant Activity and Health Effects.Packer L,Patel M,eds.Boca Raton,New York,London:Taylor&Francis Publishers(2008)349-371 例如：研究表明，当硫辛酸与砷的摩尔比为例如：研究表明，当硫辛酸与砷的摩尔比为8181时，可以完时，可以完全防止小鼠砷中毒。全防止小鼠砷中毒。硫辛酸与金属离子螯合机制硫辛酸与金属离子螯合机制Ref：Hong YS,Jacobia SJ,Packer L,Patel MS.The inh

12、ibitory effects of lipoic compounds on mammalian pyruvate dehydrogenase complex and its catalytic components.Free Radic Biol Med.(1999)26(5-6)685-94.修复受损细胞修复受损细胞 硫辛酸不仅对长时间的氧化损伤有较强抵抗作用，而且对硫辛酸不仅对长时间的氧化损伤有较强抵抗作用，而且对VCVC和和VEVE不能修复的、较严重的细胞氧化损伤也可进行有效修复。并且不能修复的、较严重的细胞氧化损伤也可进行有效修复。并且由于硫辛酸具有脂溶性，二氢硫辛酸具有水溶性，二者

13、结合可以由于硫辛酸具有脂溶性，二氢硫辛酸具有水溶性，二者结合可以深入到细胞中的各个部位而起作用，而只具有脂溶性或水溶性的深入到细胞中的各个部位而起作用，而只具有脂溶性或水溶性的抗氧化剂却没有这一功能。抗氧化剂却没有这一功能。硫辛酸药理机制硫辛酸药理机制高效抗氧化剂高效抗氧化剂(3)(3)Ref：Jordan SW,Cronan JE Jr.(1997).A new metabolic link.The acyl carrier protein of lipid synthesis donates lipoic acid to the pyruvate dehydrogenase complex

14、 in Escherichia coli and mitochondria.J Biol Chem.272(29):179036.Cronan JE,Zhao X,Jiang Y.(2005).Function,attachment and synthesis of lipoic acid in Escherichia coli.Adv Microb Physiol.50:10346.影响基因表达影响基因表达 NF-BNF-B是一种能与免疫球蛋白是一种能与免疫球蛋白 链基因的增强子链基因的增强子BB序列特异性结合序列特异性结合的核蛋白因子，硫辛酸和二氢硫辛酸能够调节的核蛋白因子，硫辛酸和二氢硫

15、辛酸能够调节NF-BNF-B的激活。的激活。并且硫辛酸能够阻止并且硫辛酸能够阻止HIVHIV复制，影响复制，影响c-fosc-fos类原癌基因的表达，对类原癌基因的表达，对自由基代谢过程中的中间产物自由基代谢过程中的中间产物H H2 2OO2 2造成的细胞造成的细胞DNADNA氧化损伤具有明氧化损伤具有明显的保护作用。显的保护作用。硫辛酸药理机制硫辛酸药理机制高效抗氧化剂高效抗氧化剂(4)(4)Ref：Walgren JL,Amani Z,McMillan JM,Locher M,Buse MG.Effect of R(+)-alpha-lipoic acid on pyruvate meta

16、bolism and fatty acid oxidation in rat hepatocytes.Metabolism.(2004)53(2)165-73.硫辛酸影响基因表达、缓解硫辛酸影响基因表达、缓解硫辛酸干预糖尿病在体模型后，降低转化生长因子（硫辛酸干预糖尿病在体模型后，降低转化生长因子（TGF-TGF-）等细胞）等细胞因子的表达，防止氧化应激损伤机体蛋白质，降低机体氧化应激性蛋白的因子的表达，防止氧化应激损伤机体蛋白质，降低机体氧化应激性蛋白的表达水平。表达水平。正常组织正常组织糖尿病组织糖尿病组织硫辛酸干预硫辛酸干预Ref:MONA F.MELHEM.Effects of Die

17、tary Supplementation of -Lipoic Acid on Early Glomerular Injury in Diabetes Mellitus.J Am Soc Nephrol 12:124-133,2001除了自身具有抗氧化作用外，硫辛酸在体内的产物二氢硫辛酸还可除了自身具有抗氧化作用外，硫辛酸在体内的产物二氢硫辛酸还可以激活生物体中其他抗氧化剂的代谢循环。二氢硫辛酸可通过还原反应再以激活生物体中其他抗氧化剂的代谢循环。二氢硫辛酸可通过还原反应再生生VCVC、谷胱甘肽等抗氧化剂，间接还原再生、谷胱甘肽等抗氧化剂，间接还原再生VEVE。例如：硫辛酸例如：硫辛酸/二氢硫

18、辛酸的还原电位为二氢硫辛酸的还原电位为-0.32 v-0.32 v，而氧化型谷胱甘肽，而氧化型谷胱甘肽(GSSG)/(GSSG)/还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽(GSH)(GSH)的还原电位为的还原电位为-0.24 v-0.24 v，因此，二氢硫辛酸，因此，二氢硫辛酸可以使可以使GSSGGSSG的二硫键断裂生成巯基，从而还原再生的二硫键断裂生成巯基，从而还原再生GSHGSH。另外，硫辛酸。另外，硫辛酸还可以阻止还可以阻止Cu Cu 2+2+催化催化VCVC氧化。氧化。因此硫辛酸也被称作：因此硫辛酸也被称作：“抗氧化剂的抗氧化剂抗氧化剂的抗氧化剂”又因其兼具水溶性脂溶性：又因其兼具水溶性脂溶性：“

19、万能抗氧化剂万能抗氧化剂”硫辛酸药理机制硫辛酸药理机制抗氧化剂的抗氧化剂抗氧化剂的抗氧化剂(4)(4)Ref：Carlson DA,Smith AR,Fischer SJ,Young KL,Packer L.The plasma pharmacokinetics of R-(+)-lipoic acid administered as sodium R-(+)-lipoate to healthy human subjects.Altern Med Rev.(2007)12(4)343-51.硫辛酸再生体内其他抗氧化剂机制硫辛酸再生体内其他抗氧化剂机制硫辛酸在线粒体中通过自身的还原形式，在清除

20、自由基的同硫辛酸在线粒体中通过自身的还原形式，在清除自由基的同时，以其强大的抗氧化能力再生维生素时，以其强大的抗氧化能力再生维生素C和维生素和维生素E。Ref：Lapenna D,Ciofani G,Pierdomenico SD,Giamberardino MA,Cuccurullo F.Dihydro-lipoic acid inhibits 15-lipoxygenase-dependent lipid peroxidation.Free Radic Biol Med.2003 Dec 15;35(10):1203-9.Haramaki N,Assadnazari H,Zimmer G,

21、Schepkin V,Packer L.The influence of vitamin E and dihydro-lipoic acid on cardiac energy and glutathione status under hypoxia-reoxygenation.Biochem Mol Biol Int.1995 Nov;37(3):591-7.维生素维生素E E维生素维生素E E自由基自由基过氧化物自由基过氧化物自由基脱氢过氧化物脱氢过氧化物二氢硫辛酸二氢硫辛酸硫辛酸硫辛酸半泛醌半泛醌泛醌泛醌半脱氢维生素半脱氢维生素CC维生素维生素CC辅酶辅酶Q10Q10谷胱甘谷胱甘肽循环肽

22、循环影响代谢的抗氧化剂影响代谢的抗氧化剂 硫辛酸作为酰基载体，存在于丙酮酸脱氢酶硫辛酸作为酰基载体，存在于丙酮酸脱氢酶(Pyruvate Dehydrogenase)(Pyruvate Dehydrogenase)和和 酮戊二酸脱氢酶酮戊二酸脱氢酶(ketoglutarate Dehydrogenase)(ketoglutarate Dehydrogenase)中，参与三羧酸循环，在中，参与三羧酸循环，在 酮酸氧化和脱羧过程中起到偶联酰基转移和电子转移的作用，酮酸氧化和脱羧过程中起到偶联酰基转移和电子转移的作用，促进促进丙酮酸的分解，使机体对葡萄糖的利用率明显提高。丙酮酸的分解，使机体对葡萄糖

23、的利用率明显提高。硫辛酸药理机制硫辛酸药理机制影响代谢的抗氧化剂影响代谢的抗氧化剂(4)(4)Ref：Schupke H,Hempel R,Peter G,Hermann R,Wessel K,Engel J,Kronbach T.New metabolic pathways of alpha-lipoic acid.Drug Metab Dispos.(2001)29(6)855-62.三羧酸循环三羧酸循环：硫辛酸在机体能量代谢中的作用部位：硫辛酸在机体能量代谢中的作用部位硫辛酸的临床应用硫辛酸的临床应用http:/p 糖尿病及其并发症糖尿病及其并发症p 肝脏疾病：酒精性脂肪肝病、非酒精性肝

24、病、病毒性肝炎肝脏疾病：酒精性脂肪肝病、非酒精性肝病、病毒性肝炎p 癌症治疗癌症治疗p 心脑血管疾病：脑血栓、脑梗死、冠心病、高血压、痴呆心脑血管疾病：脑血栓、脑梗死、冠心病、高血压、痴呆p 骨质疏松及骨折骨质疏松及骨折p 老年性痴呆症、帕金森病等退行性神经病变老年性痴呆症、帕金森病等退行性神经病变 p 眼科疾病：老年视网膜黄斑变性、视力减退、白内障眼科疾病：老年视网膜黄斑变性、视力减退、白内障p 放射性疾病放射性疾病p 美容养颜抗老化美容养颜抗老化p 艾滋病患者艾滋病患者p 食品保健品功能成分食品保健品功能成分硫辛酸的临床应用硫辛酸的临床应用糖尿病及其并发症糖尿病及其并发症p 糖尿病神经病变

25、概述糖尿病神经病变概述p 硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制p 硫辛酸临床应用效果硫辛酸临床应用效果p 硫辛酸使用方法硫辛酸使用方法糖尿病神经病变概述糖尿病神经病变概述 糖尿病神经病是糖尿病最常见的并糖尿病神经病是糖尿病最常见的并发症之一发症之一，累及感觉、运动及自主，累及感觉、运动及自主神经产生各种各样的临床表现，所神经产生各种各样的临床表现，所以近年来引起了广泛的关注。以近年来引起了广泛的关注。糖尿病神经病的患病率极不一致范糖尿病神经病的患病率极不一致范围自围自5%-100%5%-100%占新发现的糖尿病患者占新发现的糖尿病患者7.5%7.5%、发病、发病2525年患

26、病率为年患病率为50%50%IDDMIDDM和和NIDDMNIDDM中没有显著性差异，中没有显著性差异，NIDDMNIDDM略高。略高。世界各地区糖尿病神经病变患病率情况世界各地区糖尿病神经病变患病率情况小纤维型小纤维型大纤维型大纤维型自主神经型自主神经型烧灼痛烧灼痛震动觉消失震动觉消失心律失常心律失常皮肤感觉过敏（痛皮肤感觉过敏（痛觉觉30%）位置学消失位置学消失体位性低血压体位性低血压麻木麻木轻触觉减退轻触觉减退发汗异常发汗异常撕裂样痛撕裂样痛感觉性共济失调感觉性共济失调肠麻痹肠麻痹痛温觉丧失痛温觉丧失腱反射消失腱反射消失神经性腹泻神经性腹泻足部溃疡足部溃疡神经传导速度减慢神经传导速度减慢

27、阳痿阳痿内脏痛觉消失内脏痛觉消失逆行性射精逆行性射精糖尿病神经病变主要症状与体征糖尿病神经病变主要症状与体征糖尿病神经病变病理改变糖尿病神经病变病理改变轴索减少轴索减少髓鞘改变髓鞘改变洋葱样改变洋葱样改变小血管改变小血管改变治疗方法治疗方法运动神经传导速运动神经传导速度度神经中血神经中血流流轴索运轴索运输输诱发电位波诱发电位波幅幅ARI+-+-胰岛素胰岛素+-+-肌醇肌醇+-+-前列腺素前列腺素E1+-必需脂肪酸必需脂肪酸+-神经节苷脂神经节苷脂+-+-胍乙啶胍乙啶+-胰岛细胞胰岛细胞/胰腺移植胰腺移植+-+ACTH类同物类同物+-慢性电刺激慢性电刺激+-氨基胍氨基胍+-乙酰肉毒碱乙酰肉毒碱+

28、-+阿卡波糖阿卡波糖+-甲基钴胺甲基钴胺+-高压氧高压氧+-吡罗昔康吡罗昔康-+糖尿病神经病变糖尿病神经病变既往既往治疗方法治疗方法？糖尿病并发症统一机制学说提出，糖尿病并发症统一机制学说提出，是是导致包括糖尿病周围神经病变在内的糖尿病慢性并发症的共同导致包括糖尿病周围神经病变在内的糖尿病慢性并发症的共同机制。机制。具体途径包括多元醇和己糖胺通路增加，晚期糖基化终末产物具体途径包括多元醇和己糖胺通路增加，晚期糖基化终末产物的形成，蛋白激酶的形成，蛋白激酶CC激活和激活和NF-BNF-B激活等。激活等。Ref：Brownlee M.Biochemistry and molecular cell

29、biology of diabetic complication.Nature,2001,414:813-20 Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators.Effects of ramipril on cadiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus:results of HOPE study and MICRO-HOPE sub-study.Lancet，2000,355:253-259 Are Oxidative Stres

30、s Activated Signaling Pathways Mediators of Insulin Resistance and-Cell Dysfunction?Diabetes.JL Evans,ID Goldfine,BA Maddux,GM Grodsky-Diabetes,2003糖尿病神经病变机制糖尿病神经病变机制(1)(1)糖尿病神经病变机制糖尿病神经病变机制(2)(2)神经神经神经传导速度减慢神经传导速度减慢轴索改变轴索改变髓鞘改变髓鞘改变神经再生受阻神经再生受阻微血管微血管血管功能障碍血管功能障碍NONO作用减低作用减低ETET作用增强作用增强前列腺素前列腺素/血栓素下降

31、血栓素下降高血糖和胰岛素缺乏高血糖和胰岛素缺乏线粒体内氧自由基线粒体内氧自由基多元醇通路多元醇通路结构蛋白糖基化结构蛋白糖基化NONO、NGFNGF等细胞因子等细胞因子蛋白激酶蛋白激酶CC糖尿病神经病变等并发症糖尿病神经病变等并发症硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制促进丙酮酸分解、增强葡萄糖有氧代谢促进丙酮酸分解、增强葡萄糖有氧代谢减轻自由基对胰岛减轻自由基对胰岛细胞的损害细胞的损害改善胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性改善胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性通过阻断多元醇通路，防止神经纤维水肿萎缩通过阻断多元醇通路，防止神经纤维水肿萎缩清除自由基，减少自由基对周围神经的损害清除自由基

32、，减少自由基对周围神经的损害增加周围神经血流量、减少神经低灌注、改善微循环增加周围神经血流量、减少神经低灌注、改善微循环修正神经肽缺陷，使神经肽、神经生长因子恢复正常修正神经肽缺陷，使神经肽、神经生长因子恢复正常硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制(1)(1)一一.促进丙酮酸分解、增强葡萄糖有氧代谢促进丙酮酸分解、增强葡萄糖有氧代谢硫辛酸硫辛酸丙酮酸脱氢酶丙酮酸脱氢酶酮戊二酸脱氢酶酮戊二酸脱氢酶线粒体内辅酶线粒体内辅酶A A分离分离葡萄糖有氧代谢葡萄糖有氧代谢促进葡萄糖有氧代谢促进葡萄糖有氧代谢激激 活活增增 强强促促 进进肝脏糖异生作用肝脏糖异生作用减减 弱弱胰岛素受体激

33、酶胰岛素受体激酶磷脂酰肌醇激酶磷脂酰肌醇激酶增增 强强葡萄糖摄取利用葡萄糖摄取利用促促 进进硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制(2)(2)二二.减轻自由基对胰岛减轻自由基对胰岛细胞的损害细胞的损害胰岛胰岛 细胞中抗氧化的酶含量比其他组织细胞少很多，因此，细胞中抗氧化的酶含量比其他组织细胞少很多，因此，细胞更细胞更容易受到自由基的损害，硫辛酸可以针对自由基对容易受到自由基的损害，硫辛酸可以针对自由基对细胞的攻击产生直接细胞的攻击产生直接的保护作用。的保护作用。正常胰岛组织正常胰岛组织糖尿病胰岛组织糖尿病胰岛组织使用硫辛酸治疗后使用硫辛酸治疗后Ref：Xianwen Yi a

34、nd Nobuyo Maeda.-Lipoic Acid Prevents the Increase in Atherosclerosis Induced by Diabetes in Apolipoprotein EDeficient Mice Fed High-Fat/Low-Cholesterol Diet.Diabetes.2006,55(8):2238-2244硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制(3)(3)三三.改善胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性改善胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性通过通过2-2-脱氧葡萄糖摄取实验观察几种抗氧化剂对胰岛素敏感性的影响：硫辛酸脱氧葡萄糖

35、摄取实验观察几种抗氧化剂对胰岛素敏感性的影响：硫辛酸（LALA）显著改善胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性，而且优于）显著改善胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性，而且优于V-CV-C和和V-EV-E。Ref：Protection Against Oxidative StressInduced Insulin Resistance in Rat L6 Muscle Cells by Micromolar Concentrations of-Lipoic Acid.Diabetes.2001,50(2):404-410 四四.硫辛酸通过阻断多元醇通路，防止神经纤维水肿萎缩。硫辛酸通过阻断多元醇通路，防止神经纤

36、维水肿萎缩。硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制(4)(4)正常对照正常对照糖尿病对照糖尿病对照硫辛酸治疗糖尿病硫辛酸治疗糖尿病Ref：Gianturco V,Bellomo A,DOttavio E,Formosa V,Iori A,Mancinella M,Troisi G,Marigliano V.Impact of therapy with alpha-lipoic acid(ALA)on the oxidative stress in the controlled NIDDM:a possible preventive way against the organ

37、dysfunction?Arch Gerontol Geriatr.(2009)49 Suppl 1:129-33.五五.硫辛酸清除自由基，减少自由基对周围神经的损害硫辛酸清除自由基，减少自由基对周围神经的损害（1）。硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制(5)(5)硫辛酸改善糖尿病患者神经血流量（与患者比较：硫辛酸改善糖尿病患者神经血流量（与患者比较：P0.05）Ref：Packer L,Witt EH,Tritschler HJ.Alpha-lipoic acid as a biological antioxidant.Free Radic Biol Med.1995 S

38、ep;19(2):227-50.五五.硫辛酸清除自由基，减少自由基对周围神经的损害硫辛酸清除自由基，减少自由基对周围神经的损害（2）。硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制(5)(5)硫辛酸改善糖尿病患者神经血管阻力（与患者比较：硫辛酸改善糖尿病患者神经血管阻力（与患者比较：P0.05）Ref：Packer L,Witt EH,Tritschler HJ.Alpha-lipoic acid as a biological antioxidant.Free Radic Biol Med.1995 Sep;19(2):227-50.五五.硫辛酸清除自由基，减少自由基对周围神经的损

39、害硫辛酸清除自由基，减少自由基对周围神经的损害（3）。硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制(5)(5)硫辛酸提高糖尿病患者神经传导速度（与患者比较：硫辛酸提高糖尿病患者神经传导速度（与患者比较：P0.05）Ref：Packer L,Witt EH,Tritschler HJ.Alpha-lipoic acid as a biological antioxidant.Free Radic Biol Med.1995 Sep;19(2):227-50.六六.硫辛酸增加周围神经血流量、减少神经低灌注、改善微循环。硫辛酸增加周围神经血流量、减少神经低灌注、改善微循环。Ref：Ste

40、vens MJ,Obrosova I,et al.Effects of DL-alpha-lipoic acid on peripheral nerve conduction,blood flow,energy metablism,and oxidative stress in experimental diabetic neuropathy.Diabetes,2000,49:1006-1015 硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制(6)(6)糖尿病外周血管糖尿病外周血管硫辛酸干预后硫辛酸干预后p 硫辛酸在国外作为处方药用于糖尿病周围神经病变已过硫辛酸在国外作为处方药用于糖

41、尿病周围神经病变已过30年。年。p 四个大规模临床试验证实：糖尿病周围神经病变患者补充硫辛酸四个大规模临床试验证实：糖尿病周围神经病变患者补充硫辛酸（LA，600mg/d，3周）明显缓解患者麻木、疼痛、灼痛感等外周）明显缓解患者麻木、疼痛、灼痛感等外周神经症状。周神经症状。p 德国德国Heinrich Heine大学的大学的Ziegler等医师报道了对等医师报道了对328例非胰岛例非胰岛素依赖型糖尿病及有症状周围神经病变患者的研究结果，素依赖型糖尿病及有症状周围神经病变患者的研究结果，病人接病人接受受1200mg及及600mg硫辛酸硫辛酸3周后，由神经病变所引起的疼痛及周后，由神经病变所引起的

42、疼痛及麻木感均有所减轻麻木感均有所减轻。硫辛酸临床应用资料硫辛酸临床应用资料（1 1）p 在德国，硫辛酸已被列为治疗糖尿病并发症的必然用药，可在在德国，硫辛酸已被列为治疗糖尿病并发症的必然用药，可在12个星期内减轻神经痛；口服及静脉注射个星期内减轻神经痛；口服及静脉注射600mg剂量，可以长剂量，可以长期舒解其病痛；在另一个实验中，研究人员得出的结果是，期舒解其病痛；在另一个实验中，研究人员得出的结果是，320个因神经痛住院的患者，服食了三个星期的硫辛酸后，症状有了个因神经痛住院的患者，服食了三个星期的硫辛酸后，症状有了80%的改善。的改善。p 美国美国FDA于于1997年批准硫辛酸上市，年批

43、准硫辛酸上市，硫辛酸是目前唯一被确认硫辛酸是目前唯一被确认并已治疗糖尿病多发性病变的药物并已治疗糖尿病多发性病变的药物。硫辛酸临床应用资料硫辛酸临床应用资料（2 2）硫辛酸临床应用资料硫辛酸临床应用资料（3 3）近年来，国际周围神经协会（近年来，国际周围神经协会（peripheral nerve societyperipheral nerve society）提出）提出“总总症状评分（症状评分（total symtem scoretotal symtem score）”来评估神经症状及其缺陷。来评估神经症状及其缺陷。Ref:The Sensory Symptoms of Diabetic Po

44、lyneuropathy Are Improved With-Lipoic Acid：The SYDNEY Trial.Diabetes Care.2003,26(3):770-776试验结果提示：硫辛酸能够有效缓解糖尿病神经病变的试验结果提示：硫辛酸能够有效缓解糖尿病神经病变的“疼痛、麻木感觉异常、灼痛疼痛、麻木感觉异常、灼痛”p SYDNEYSYDNEY研究表明：静滴硫辛酸研究表明：静滴硫辛酸600 mg/d600 mg/d可显著改善糖尿病多可显著改善糖尿病多发神经病变。发神经病变。p ZieglerZiegler等荟萃分析发现：硫辛酸等荟萃分析发现：硫辛酸600 mg/d600 mg/d

45、安全、有效安全、有效,可明显可明显改善糖尿病神经病变。改善糖尿病神经病变。硫辛酸临床应用资料硫辛酸临床应用资料（4 4）硫辛酸对糖尿病患者的临床应用综述硫辛酸对糖尿病患者的临床应用综述p 应用硫辛酸（应用硫辛酸（600mg）的第二天以后，周围神经症状开始减轻、）的第二天以后，周围神经症状开始减轻、特别是疼痛感的减轻；特别是疼痛感的减轻；p 应用硫辛酸（应用硫辛酸（600mg）三周，可以减少糖尿病神经病变的主要症）三周，可以减少糖尿病神经病变的主要症状、同时改善神经病变缺陷；状、同时改善神经病变缺陷；p 应用硫辛酸（应用硫辛酸（800-1800mg）4个月，可以改善内脏自主神经病变、个月，可以改

46、善内脏自主神经病变、改善下肢运动及感觉神经功能。改善下肢运动及感觉神经功能。硫辛酸的临床应用硫辛酸的临床应用心脑血管疾病心脑血管疾病(1)(1)p 氧化应激是导致心血管系统结构、功能异常的重要原因；而硫辛氧化应激是导致心血管系统结构、功能异常的重要原因；而硫辛酸是万能强效抗氧化剂酸是万能强效抗氧化剂p 内皮细胞是所有心血管危险因素共同的靶点，硫辛酸能够抑制内内皮细胞是所有心血管危险因素共同的靶点，硫辛酸能够抑制内皮细胞的氧化应激、抑制内皮细胞凋亡，并改善内皮功能。皮细胞的氧化应激、抑制内皮细胞凋亡，并改善内皮功能。p 此外，硫辛酸能够增加舒血管物质的生成、抑制缩血管物质作用、此外，硫辛酸能够增

47、加舒血管物质的生成、抑制缩血管物质作用、抑制炎症反应进展，并抑制机体对硝酸甘油产生耐药。抑制炎症反应进展，并抑制机体对硝酸甘油产生耐药。硫辛酸为什么能够应用于心脑血管疾病患者？硫辛酸为什么能够应用于心脑血管疾病患者？硫辛酸的临床应用硫辛酸的临床应用心脑血管疾病心脑血管疾病(2)(2)p 主要应用于因为动脉粥样硬化导致的脑血栓、脑梗死、冠心病、心肌主要应用于因为动脉粥样硬化导致的脑血栓、脑梗死、冠心病、心肌梗死；以及原发性高血压和缺血梗死；以及原发性高血压和缺血-再灌注损伤。再灌注损伤。p 作用机制作用机制：动脉粥样硬化主要因为泡沫细胞（主要是巨噬细胞和）聚：动脉粥样硬化主要因为泡沫细胞（主要是

48、巨噬细胞和）聚集和产生大量自由基，这些自由基大量损耗谷胱甘肽、破坏细胞膜、集和产生大量自由基，这些自由基大量损耗谷胱甘肽、破坏细胞膜、破坏核酸；而硫辛酸可以再生谷胱甘肽，并阻止巨噬细胞粘附到血管破坏核酸；而硫辛酸可以再生谷胱甘肽，并阻止巨噬细胞粘附到血管壁，从而防止动脉粥样硬化疾病的进展。壁，从而防止动脉粥样硬化疾病的进展。p 缺血缺血-再灌注损伤主要源于缺氧组织重新获氧时自由基的爆发性产生，再灌注损伤主要源于缺氧组织重新获氧时自由基的爆发性产生，例如溶栓药物治疗心肌梗死患者或脑血栓患者。例如溶栓药物治疗心肌梗死患者或脑血栓患者。硫辛酸对哪些心脑血管疾病患者有效？硫辛酸对哪些心脑血管疾病患者有

49、效？p实验证明：规律使用硫辛酸（实验证明：规律使用硫辛酸（500 mg/kg）9周后，周后，高血压大鼠高血压大鼠血压显著下降（血压显著下降（P0.01），其机制可能涉及：减轻动脉血管氧化），其机制可能涉及：减轻动脉血管氧化压力；增强钙离子通道在平滑肌舒张时的钙释放、从而降低血管压力；增强钙离子通道在平滑肌舒张时的钙释放、从而降低血管紧张度。紧张度。p临床试验证明：临床试验证明：长期使用硫辛酸（长期使用硫辛酸（600 mg/d，18个月）可以防个月）可以防止患者血压升高，同时减少尿蛋白出现。止患者血压升高，同时减少尿蛋白出现。硫辛酸治疗高血压硫辛酸治疗高血压Ref：Vasdev,S.,Ford,

50、C.A.,Parai,S.,Longerich,L.&Gadag,V.(2000)Dietary -lipoic acid supplementation lowers blood pressure in spontaneously hypertensive rats.J.Hypertens.18:567-573.Morcos M,Borcea V,Isermann B,Gehrke S,Ehret T,Henkels M,Schiekofer S,Hofmann M,Amiral J,Tritschler H,Ziegler R,Wahl P,Nawroth PP.Effect of alp