生态毒理学基本概念和理论课件.pptx
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- 生态 毒理学 基本概念 理论 课件
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1、 农用化学品 工业化学品 化工产品 药物及医用化学品 食品添加剂 日用化学品 各种环境污染物 生物霉菌毒素 化学致癌物 军事毒物等1.1.毒物及其分类1毒物发生效应取决于机体吸收后分布全身,最后在靶器官中达到一定剂量与该器官相互作用后,才出现毒性效应。常将这一过程划分为三个时相:p接触相(exposure phase)p毒物动力相(toxicologytic phase)p毒效相(toxic effect phase)毒物活性物质的有效剂量出现效应毒物作用的三个时相可吸收的毒物毒物存在的剂型和剂量吸收、分布 代谢、排出靶器官中与受体相互作用1.1.毒物(toxicant)及其分类2 毒性:一种
2、物质对机体造成损害的能力。物质有毒与无毒是相对的,任何一种化合物进入机体,只要达到一定剂量,均能对健康产生有害作用。影响毒性的因素:剂量是影响化学毒物毒性的关键因素。除此之外,还要考虑到:与机体接触数量是决定因素。与机体接触的方式、途径。接触时间、速率和频率 物质本身的化学性质和物理性质。1.2.毒性(toxicity)及其分级3 生物毒性 biological toxicity 生物体由于毒物的作用在毒理学上产生不良症状的程度或状况。属于毒理学基本概念。生态毒性 ecotoxicity 生态系统由于污染物质的作用产生不良效应的程度,属于生态效应的一种表现形式。41.2.毒性(toxicity
3、)及其分级选择毒性选择毒性(selective toxicity):一种化学毒物只对某种生物产生损害作用,而对其他种类生物无害;或只对机体内某一组织器官有毒性,而对其他组织器官不具有毒性作用。化学毒物出现选择毒性的原因可能在于:物种和细胞学差异:不同生物或组织器官对化学毒物生物转化过程的差异:不同组织器官对化学毒物亲和力的差异:不同组织器官对化学毒物所致损害的修复能力的差异:51.2.毒性(toxicity)及其分级 在毒理学研究中,不同阶段的试验可用于观察化学物质的不同毒作用或毒性终点(end-point)。61.2.毒性(toxicity)及其分级毒性实验毒性实验毒性终点毒性终点毒性分级标
4、准毒性分级标准急性毒性试验机体死亡LD50慢性毒性试验生理、生化、代谢等过程的异常遗传毒理学试验基因突变、染色体畸变、畸形、肿瘤形成致畸物按致畸指数分级毒性指标反映毒作用终点的观察指标大致可以分为两类。特异指标:出现与特定化学物质之间有着明确的因果关系 常有助于中毒机制的阐明 在完成系统的毒理学研究之前常难以确定 无法对不同化学物质的毒性大小进行比较死亡指标:该指标简单、客观、易于观察比较粗糙,不能反映毒作用的本质可作为衡量不同作用部位和作用机制的化学物质毒性大小的标准。特别是在急性毒性评价中,死亡是经常使用的主要指标。71.3.毒性作用及其分类毒性作用(toxic effect)是其本身或代
5、谢产物在作用部位达到一定数量并与组织大分子成分互相作用的结果。毒性作用又称毒效应,是化学毒物对机体所致的不良或有害的生物学改变,故又称不良效应、损伤作用、损害作用。毒性作用的特点:各种功能障碍 应激能力下降 维持机体稳态能力降低 对于环境中的其他有害因素敏感性增高等81.3.毒性作用及其分类化学毒物的毒性作用可根据其特点、发生的时间和部位,按不同方法进行分类。1.急性毒性与慢性毒性急性毒性(acute toxicity):指机体一次接触或24小时内多次接触某一化学物所引起的毒效应。慢性毒性(chronic toxicity):指机体长期接触化学毒物所引起的毒效应。91.3.毒性作用及其分类化学
6、毒物的毒性作用可根据其特点、发生的时间和部位,按不同方法进行分类。2.局部与全身作用(local effect and systemic effect)局部作用:发生在化学毒物与机体直接接触部位处的损伤作用。全身作用:化学毒物吸收入血后,经分布过程达到体内其他器官所引起的毒效应。多数引起全身作用的化学毒物并非引起所有组织器官的损害,其作用点往往只限于一个或几个组织器官,这样的组织器官称为靶器官(target organ)。101.3.毒性作用及其分类化学毒物的毒性作用可根据其特点、发生的时间和部位,按不同方法进行分类。3.可逆与不可逆作用(reversible effect and irrev
7、ersible effect)可逆作用:停止接触化学毒物后,造成的损伤可以逐渐恢复。不可逆作用:停止接触化学毒物后,损伤不能恢复,甚至进一步发展加重。化学毒物的毒性作用是否可逆主要取决于被损伤组织的再生能力。111.3.毒性作用及其分类当再度与该化学物质或结构类似物质接触时,引发抗原抗体反应,产生典型的过敏反应症状。生态系统机构和功能具有显著的区域性特点多数引起全身作用的化学毒物并非引起所有组织器官的损害,其作用点往往只限于一个或几个组织器官,这样的组织器官称为靶器官(target organ)。故生物效应剂量标志的使用有助于准确的建立剂量-反应关系。与机体接触数量是决定因素。生理、生化、代谢
8、等过程的异常第三节 表示毒性常用指标为通过数学的方法更加准确地计算LD50等重要的毒理学参数并得出曲线的斜率,有必要将S形曲线转换为直线。如肌肉松弛剂琥珀酰胆碱正常时可为血浆中的拟胆碱酯酶迅速分解,故作用时间很短。由于个体敏感性的差异,在此浓度下不排除少数工人出现不适、既往疾病恶化、甚至罹患职业病。毒性:一种物质对机体造成损害的能力。效应生物学标志(biomarker of effect)是指可以测出的机体生理、生化、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变,可反映与不同靶剂量的化学物质或其代谢产物有关的健康有害效应的信息。生物地球化学循环机体对于化学物质的处置过程对于环境中的其他有害因素敏感性
9、增高等所致机体发生的一切生物学变化都是暂时和可逆的,应在机体代偿能力范围之内工业、矿区、城市、道路等生态系统对于环境中的其他有害因素敏感性增高等对外来化合物的危险度进行估计是毒理学的主要任务之一。安全限值即卫生标准,是对各种环境介质(空气、土壤、水、食品等)中的化学、物理和生物有害因素规定的限量要求。4过敏性反应(hypersensibility,allergy):也称变态反应(allergic reaction)。该反应与一般的毒性反应不同。首先,某些作为半抗原的化学物质(致敏原)与机体接触后,与内源性蛋白结合为抗原并激发抗体产生,称为致敏;当再度与该化学物质或结构类似物质接触时,引发抗原抗
10、体反应,产生典型的过敏反应症状。化学物质所致的过敏性反应在低剂量下即可发生,难以观察到剂量-反应关系。损害表现多种多样,轻者仅有皮肤症状,重者可致休克,甚至死亡。121.3.毒性作用及其分类5.特异体质反应(Idiosyncratic reaction):某些人有先天性的遗传缺陷,因而对于某些化学毒物表现出异常的反应性。如肌肉松弛剂琥珀酰胆碱正常时可为血浆中的拟胆碱酯酶迅速分解,故作用时间很短。6.高敏感性(Hyper-sensibility):指某一群体在接触较低剂量的特定化学毒物后,当大多数成员尚未表现出任何异常时,就有少数个体出现了中毒症状。7.高耐受性(Hyper-resistibil
11、ity):指接触某一化学毒物的群体中有少数个体对其毒性作用特别不敏感,可以耐受远高于其它个体所能耐受的剂量。131.3.毒性作用及其分类危险度(risk)也称危险性,系指一种物质在具体的接触条件下,对机体造成损害可能性的定量估计。一般根据化学毒物对机体造成损害的能力和与机体可能接触的程度,以定量的概念进行估计并用预期频率表示。对外来化合物的危险度进行估计是毒理学的主要任务之一。1.4.危险度(risk)14危险度估计或称危险度评定从定性角度阐明xenobiotics对body可能存在的adverse effect。以定量的概念确定body接触xenobiotics数量与其对机体adverse
12、effect的相关关系。从定性和定量概念对xenobiotics可能与人类接触的实际情况做出估计,包括可能接触的人群范围,可能受损害的人数和程度。对xenobiotics在实际接触的情况下可能对人群健康损害的程度作出估计,并用定量与概念将其表示。151.4.危险度(risk)化学物质对机体产生的生物学作用既有损害作用又有非损害作用,但其毒性的具体表现是损害作用。研究损害作用并阐明作用机制是毒理学的主要任务之一。161.5 损害作用与非损害作用(一)损害作用(adverse effect)所致的机体生物学改变是持久的,可逆或不可逆的 造成机体功能容量,如进食量、体力劳动负荷能力等涉及解剖、生理、
13、生化和行为等方面的指标的改变 维持体内的稳态能力下降 对额外应激状态的代偿能力降低 对其他环境有害因素的易感性增高,机体正常形态、生长发育过程受到影响,寿命缩短(二)非损害作用(non-adverse effect)所致机体发生的一切生物学变化都是暂时和可逆的,应在机体代偿能力范围之内不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变不降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态代偿的能力不影响机体的功能容量的各项指标改变不引起机体对其他环境有害因素的易感性增高 171.5 损害作用与非损害作用化学物质与机体接触后引起的毒效应包括肝、肾、肺等实质器官损伤、内分泌系统紊乱、免疫抑制、神经行为改变、出现畸胎、形成
14、肿瘤等多种形式。效应的范围则从微小的生理生化正常值的异常改变到明显的临床中毒表现,直至死亡。毒效应的这些性质与强度的变化构成了化学物质的毒效应谱(spectrum of toxic effects)。181.6.毒效应谱 化学物质被吸收后可随血流分布到全身各个组织器官,但其直接发挥毒作用的部位往往只限于一个或几个组织器官,这样的组织器官称为靶器官(target organ)。机体对于化学物质的处置过程 化学物质本身的结构与理化性质 组织器官的组织结构与生理功能 代谢酶的活化状态 化学物质或其代谢产物与生物大分子如核酸、酶、受体、蛋白质问相互作用的能力等都可以明显的影响化学物质对于特定组织器官的
15、毒作用191.6 靶器官 生物学标志(biomarker,biological marker)又可称生物学标记或生物标志物,是指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标 接触生物学标志 效应生物学标志 易感性生物学标志三类201.7 生物学标志(一)接触生物学标志接触生物学标志(biomarker of exposure)是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物,或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值,可提供有关化学物质暴露的信息。211.7 生物学标志体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量,即内剂量或靶
16、剂量。生物学有效剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。故生物效应剂量标志的使用有助于准确的建立剂量-反应关系。内部剂量标志物举例标志物暴露生物学介质Cotinine香烟中的尼古丁 体液铅环境中的铅体液及组织(如头发、指甲、牙齿)4-A*TNT体液(血液、尿液)DDEDDT脂肪组织黄曲霉毒素 食物中的黄曲毒霉素体液致突变实验 化学性致突变物 体液*4-氨基-2,6-二硝基甲苯1.7 生物学标志2 阈剂量和最大无作用剂量效应生物学标志(biomarker of effect)是指可以测出的机体生理、生化、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变,可反
17、映与不同靶剂量的化学物质或其代谢产物有关的健康有害效应的信息。与阈剂量一样,最大无作用剂量也不能通过试验获得。以定量的概念确定body接触xenobiotics数量与其对机体adverse effect的相关关系。化学毒物的毒性作用可根据其特点、发生的时间和部位,按不同方法进行分类。第三节 表示毒性常用指标每日容许摄入量(acceptable daily intake,ADI)指允许正常成人每日由外环境摄人体内的特定化学物质的总量。与机体接触数量是决定因素。化学物质与机体接触后引起的毒效应包括肝、肾、肺等实质器官损伤、内分泌系统紊乱、免疫抑制、神经行为改变、出现畸胎、形成肿瘤等多种形式。接触时
18、间、速率和频率(一)损害作用(adverse effect)化学物质对机体产生的生物学作用既有损害作用又有非损害作用,但其毒性的具体表现是损害作用。高耐受性(Hyper-resistibility):指接触某一化学毒物的群体中有少数个体对其毒性作用特别不敏感,可以耐受远高于其它个体所能耐受的剂量。(一)剂量-反应曲线的形式毒效相(toxic effect phase)反应(response)指化学物质与机体接触后引起的生物学改变此外,实验室环境、喂饲条件、染毒时间、受试物浓度、溶剂性质、实验者操作技术的熟练程度等均可对LD50产生影响。从定性和定量概念对xenobiotics可能与人类接触的实
19、际情况做出估计,包括可能接触的人群范围,可能受损害的人数和程度。(一)每日容许摄入量当再度与该化学物质或结构类似物质接触时,引发抗原抗体反应,产生典型的过敏反应症状。生物学有效剂量标志物举例标志物暴露生物学介质DNA加合物苯并芘组织、白细胞蛋白质加合物 环氧乙烷,TNT红细胞1.7 生物学标志(二)效应生物学标志效应生物学标志(biomarker of effect)是指可以测出的机体生理、生化、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变,可反映与不同靶剂量的化学物质或其代谢产物有关的健康有害效应的信息。241.7 生物学标志251.7 生物学标志早期效应生物学标志主要反映化学物质与组织细胞作用后
20、,在分子水平产生的改变。结构和功能改变效应生物学标志反映的是化学物质造成的组织器官功能失调或形态学改变疾病效应生物学标志与化学物质导致机体出现的亚临床或临床表现密切相关,常用于疾病的筛选与诊断。(二)效应生物学标志生物学反应标志物举例标志物暴露生物学介质染色体致突性化学物质断裂白细胞姊妹染色单体变换白细胞微核粘膜点突变致突性化学物质次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核苷转移酶白细胞胸苷激酶白细胞癌基因活化化学致癌物组织原卟啉升高铅红细胞乙酰胆硷脂酶活性降低有机磷杀虫剂血浆(二)效应生物学标志1.7 生物学标志某些疾病的亚临床期标志物标志物疾病血清胎儿蛋白肝癌、胃肠疾病、胎儿神经管缺陷癌胚胎抗原胃肠癌、其它胃肠
21、疾病肿瘤相关抗原多种癌症血清谷丙转氨酶心肌梗塞1.7 生物学标志(三)易惑性生物学标志 易感性生物学标志(biomarker of susceptibility)是反映机体对化学物质毒作用敏感程度的指标。由于易感性的不同,性质与剂量相同的化学物质在不同个体中引起的毒效应常有很大差异,这种差异的产生是多种因素综合作用的结果,其中遗传因素起到了十分重要的作用。易感性生物学标志主要用于易感人群的筛检与监测,在此基础上可采取有效措施进行有针对性的预防。281.7 生物学标志易感性标志物举例标志物暴露疾病1抗胰蛋白酶吸烟肺气肿N-乙酰转移酶芳香胺膀胱癌芳香烃羟化酶吸烟肺癌(三)易惑性生物学标志1.7 生
22、物学标志 生物学标志的研究与应用可准确判断机体接触化学物质的实际水平,有利于早期发现特异性损害并进行防治,对于阐明毒作用机制、建立剂量-反应关系、进行毒理学资料的物种间外推具有重要意义,是阐明毒物接触与健康损害之间关系的有力手段。301.7 生物学标志2.1 剂量(dose)机体接触化学物质的量或在试验中给予机体受试物的量(外剂量),化学物质被吸收入血的量(内剂量)或到达靶器官并与其相互作用的量(靶剂量、生物有效剂量)。虽然靶剂量直接决定了化学物质所致机体损伤的性质与强度,但由于检测比较复杂,故毒理学中的剂量通常是指机体接触化学物质的量或给予机体化学物质的量,单位为mgkg体重、mgcm2皮肤
23、等。312.剂量、剂量-反应关系2.2 量反应与质反应 反应(response)指化学物质与机体接触后引起的生物学改变计量资料,有强度和性质的差别,可以某种测量数值表示。这类效应称为量反应(graded response)。用于表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化计数资料,没有强度的差别,不能以具体的数值表示,而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示,如死亡或存活、患病或未患病等,称为质反应(quantal response)。用于表示化学物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。322.剂量、剂量-反应关系效应和反应效应和反应l 效应(effect)表示接触一定剂量的环境污染物后,引起的
24、机体生物学变化。分为量效应和质效应l 反应(response)表示接触一定剂量的环境污染物后,产生生物学变化(效应)的个体在接触群体中所占的比例。一般以百分比(%)表示。如阳性率、死亡率、发病率等。2.剂量、剂量-反应关系l 剂量-效应关系(Dose-effect relationship)接触剂量与个体或群体中产生生物学变化强度之间的关系。l 剂量-反应关系(Dose-response relationship)接触剂量与接触群体中产生效应发生率之间的关系。剂量-效应关系和剂量-反应关系2.3 剂量一量反应关系和剂量一质反应关系 剂量一量反应关系(graded dose-response r
25、elationship)表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。如空气中的CO浓度增加导致红细胞中碳氧血红蛋白含量随之升高,血液中铅浓度增加引起ALAD的活性相应下降,都是表示剂量一量反应关系的实例。剂量一质反应关系(quantal dose-response relationship)表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。如在急性吸人毒性实验中,随着苯的浓度增高,各试验组的小鼠死亡率也相应增高,表明存在剂量一质反应关系。352.剂量、剂量-反应关系2.4 剂量-反应曲线(一)剂量-反应曲线的形式剂量-反应关系可以用曲线表示,即以表示量反应强度的计量单位或表示质反
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