SABCS乳腺癌内分泌研究进展课件.pptx
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- SABCS 乳腺癌 内分泌 研究进展 课件
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1、2015 SABCS 乳腺癌内分泌治疗研究进展-接地气篇西京医院甲状腺乳腺血管外科 李南林2015 SABCS内分泌治疗进展u 早期乳腺癌内分泌治疗进展DCIS:IBIS-II研究DCIS术后局部及对侧乳腺复发的预防DCIS:NSABP B-35FACE研究初步研究结果公布Palbociclib联合阿那曲唑新辅助治疗OFS增加新辅助化疗效果术后辅助OFS10年随访结果OFS后激素水平的变化-来自ASTRRA研究结果OFS时长的回顾性研究化疗期间卵巢保护性OFS具有抗肿瘤作用u 晚期乳腺癌内分泌治疗进展BELLE2研究:Buparlisib联合氟维司群PALOMA3研究:疗效性及安全性确认荟萃分
2、析氟维司群对比其他内分泌治疗回顾性研究网状荟萃分析氟维司群二线内分泌治疗u 内分泌治疗转化医学进展TEAM研究中定义内分泌治疗后残余疾病的标签HER2状态作为AI对比他莫昔芬获益的预测标记物:一项针对来自ATAC、BIG 1-98和TEAM研究中心实验室确认HER2状态的12129例患者TRANS-AIOG荟萃分析乳腺癌患者和常用的ER阳性细胞系内分泌治疗获得性耐药和ESR1突变的发生率FERGI研究纳入患者外周血循环肿瘤DNA(ctDNA)ESR1基因突变(mt)的高发生率和遗传异质性2015 SABCSOral Poster早期内分泌3项7 项晚期内分泌1项3项内分泌转化医学2项2项总计6
3、项12项2015 SABCS内分泌治疗进展 早期乳腺癌内分泌治疗进展 辅助治疗 :FACE研究结果 辅助治疗 :IBIS-II研究DCIS术后局部及对侧乳腺复发的预防 新辅助治疗:OFS增加新辅助化疗效果 晚期乳腺癌内分泌治疗进展 荟萃分析氟维司群二线内分泌治疗PD2-01FACE:比较来曲唑与阿那曲唑辅助治疗绝经后激素受体阳性淋巴结阳性早期乳腺癌的随机III期研究:最终疗效与安全性结果Randomized phase 3 trial of adjuvant letrozole versus anastrozole in postmenopausal patients with hormone
4、 receptor positive,node positive early breast cancer:Final efficacy and safety results of the femara versus anastrozole clinical evaluation(Face)trialOShaughnessy J,et al.Presented at SABCS 2015 PD2-01.早期乳腺癌辅助内分泌治疗进展研究背景与目的 背景:-约80%乳腺癌患者为激素受体阳性(HR+)-AI为绝经后雌激素受体阳性乳腺癌的里程碑-目前2种非甾体芳香酶抑制剂批准用于临床:来曲唑与阿那曲唑,
5、但是在辅助治疗中两种药物并无头对头研究-对比辅助来曲唑与阿那曲唑在绝经后HR+淋巴结阳性早期乳腺癌临床疗效和安全性的研究:FACE 研究(NCT00248170)目的:来曲唑对比阿那曲唑辅助治疗HR+N+EBC的优效性OShaughnessy J,et al.SABCS 2015 PD2-01.研究设计多中心、开放、随机、IIIb期研究 主要终点:DFS 次要终点:OS、安全性DFS=从从随机随机到浸润性到浸润性BC复发时间复发时间(局部,区域,对侧,或者远处局部,区域,对侧,或者远处)或到因任何事件死亡的或到因任何事件死亡的时间时间OS=从随机到因任何时间导致死亡的时间从随机到因任何时间导致
6、死亡的时间OShaughnessy J,et al.SABCS 2015 PD2-01.BC辅助治疗辅助治疗 绝经后绝经后 HR+淋巴结淋巴结+术后或辅助化疗后术后或辅助化疗后12周周R 1:1来曲来曲唑唑 2.5mg/天天(n=2061)阿那曲唑阿那曲唑 1mg/天天(n=2075)1中期分析中期分析:320DFS事件数事件数治疗治疗5年或至复发年或至复发2中期分析中期分析:639DFS事件数事件数最终分析最终分析:959DFS事件数事件数入组人群与统计学 人群-绝经后妇女HR+及淋巴结阳性(IIA/IIIC期浸润性乳腺癌)入组-12 周完成手术或者随机入组前接受辅助化疗-FISH/IHC
7、评估HER2状态-不允许入组转移,进展或者对侧BC(包括导管肿瘤)统计分析:-样本大小基于预估阿那曲唑5年DFS为76.5%及来曲唑为80.0%(3.5%差异),相应风险比为0.83效力:80%双侧显著性 0.05水平 基于预估5%会丢失随访,需要进行959 DFS事件分析,每组计划2000例入组 患者基于淋巴结状态(1-3/4)及 HER2 (阳性 或 阴性)DFS的对比使用log-rank检验分层双侧 风险比使用Cox模型进行分层分析 风险比与95%CI 亚组分析使用非分层Cox模型OShaughnessy J,et al.SABCS 2015 PD2-01.基线特征来曲唑来曲唑an=20
8、61n(%)阿那曲唑阿那曲唑an=2075n(%)年龄,中位数(范围)62(33-96)62(33-92)WHO 体力状态评分,n(%)01634(79.3)1666(80.3)1404(19.6)394(19.0)22(0.1)2(0.1)缺失21(1.0)13(0.6)绝经状态n(%)年龄50岁且停经6个月以上,未行化学治疗1912(92.8)1920(92.5)年龄50岁且停经12个月以上,未行化学治疗37(1.8)39(1.9)双侧卵巢切除94(4.6)100(4.8)缺失18(0.9)16(0.8)雌激素受体 n(%)阴性32(1.6)22(1.1)阳性2028(98.4)2053(
9、98.9)未知1(0.1)0来曲唑来曲唑an=2061n(%)阿那曲唑阿那曲唑an=2075n(%)孕激素受体,n(%)阴性387(18.8)405(19.5)阳性1645(79.8)1648(79.4)未知29(1.4)22(1.1)HER2受体,n(%)阴性1825(88.5)1835(88.4)阳性235(11.4)239(11.5)未知1(0.1)1(0.1)淋巴结数量,n(%)1-31477(71.7)1477(71.2)4584(28.3)598(28.8)肿瘤分期b,n(%)T0或T1968(47.0)945(45.5)T2908(44.1)926(44.6)T3177(8.6)
10、196(9.4)aITT人群人群(签署知情同意书并参与随机签署知情同意书并参与随机)(N=4136)b未未纳入缺失肿瘤分期纳入缺失肿瘤分期(n=1)和和DCIS(n=15)患者患者OShaughnessy J,et al.SABCS 2015 PD2-01.研究结果 共2561例患者既往接受辅助化疗-62%例持续120天;38%持续120 天 患者分布及治疗暴露:-研究因如需达到计划的959个DFS事件则需要随访至2022年,因此提前终止-进行分析时数据库已截止(2015年2月13日),中位两组药物暴露59.8月 中位随访持续时间(从入组到最后一天)为来曲唑65月,阿那曲唑组64月-来曲唑组3
11、6.1%、阿那曲唑组38.1%的患者在研究完成前提前终止治疗 主要因治疗相关不良事件停药率:来曲唑 vs 阿那曲唑 不良事件:15.1%vs 14.3%疾病进展:9.5%vs 10.4%OShaughnessy J,et al.SABCS 2015 PD2-01.DFS&OS 计划959个DFS事件,实际只有709例 主要终点DFS在两组间(来曲唑 vs 阿那曲唑)并无统计学差异 (HR,0.93 95%CI,0.80-1.07;P=0.3150)预估的5年DFS率 来曲唑 84.9%vs阿那曲唑 82.9%,两组中位DFS均未达到 OS在两组中并无统计学差异(HR,0.9895%CI,0.8
12、2-1.17;P=0.7916)5年预估OS率来曲唑 89.9%来曲唑 vs阿那曲唑 89.2%,两组中位OS未达到OShaughnessy J,et al.SABCS 2015 PD2-01.100806040200来曲唑来曲唑阿那曲唑阿那曲唑20612075来曲唑来曲唑阿那曲唑阿那曲唑2061207501224364860728196时间时间(月月)198520021928194018611873170517931538151136236711111风险比风险比18391800245242NENE总总删失删失事件事件 中位中位HR(95%,CI):0.98(0.82-1.17)Logran
13、k P=0.7916OS100806040200来曲唑来曲唑阿那曲唑阿那曲唑20512075来曲唑来曲唑阿那曲唑阿那曲唑2051207501224364860728196时间时间(月月)19841996188518871795179117041585144114042642598771风险比风险比17201707341368NENE总总删失删失中位中位HR(95%,CI):0.93(0.80-1.07)Logrank P=0.3150DFS事件事件DFS亚组分析OShaughnessy J,et al.SABCS 2015 PD2-01.0.40.60.811.21.41.60.92(0.80
14、-1.07)0.93(0.77-1.12)0.95(0.70-1.27)0.86(0.54-1.37)0.96(0.77-1.20)0.90(0.74-1.10)1.23(0.93-1.62)0.86(0.70-1.04)0.77(0.53-1.12)0.69(0.45-1.06)0.96(0.82-1.13)1.00(0.82-1.23)0.86(0.69-1.06)0.73(0.44-1.20)0.96(0.80-1.15)4136264593443815752561191318343734743660296111753652694107712929-3535无所有T0或T1T2T3阳性阴
15、性0-34亚太欧洲北美所有患者BMI,kg/m2既往辅助化疗肿瘤分期HER2结节数量区域0.91(0.68-1.22)患者分布NHR(95%CI)来曲唑更优阿那曲唑更优来曲唑及阿那曲唑组在各亚组中DFS相似安全性汇总OShaughnessy J,et al.SABCS 2015 PD2-01.安全性来曲唑n=2049n(%)阿那曲唑n=2062n(%)总死亡235(11.5)240(11.6)治疗中死亡42(2.0)46(2.2)所有级别的不良事件,所有/疑似与药物相关2049(100)/1558(76.0)2062(100)/1570(76.1)3/4级的不良事件,所有/疑似与药物相关628
16、(30.6)/194(9.5)591(28.7)/168(8.1)临床可识别的不良事件,所有/疑似与药物相关305(14.9)/50(2.4)244(11.8)/40(1.9)临床骨折191(9.3)166(8.0)缺血性心脏病49(2.4)31(1.5)血栓栓塞25(1.2)24(1.2)心力衰竭31(1.5)15(0.7)脑血管事件33(1.6)30(1.5)严重不良事件,所有/疑似与药物相关486(23.7)/54(2.6)520(25.2)/48(2.3)导致服药中止的不良事件,所有/疑似与药物相关357(17.4)/286(14.0)337(16.3)/265(12.9)其他明显不良
17、事件1495(73.0)1526(74.0)需要中断治疗或减少剂量的不良事件167(8.2)158(7.7)需要额外治疗的不良事件1470(71.7)1493(72.4)不良事件发生率(1/2)OShaughnessy J,et al.SABCS 2015 PD2-01.来曲唑来曲唑 n=2049阿那曲唑阿那曲唑 n=2062所有级别,n(%)3/4级,n(%)所有级别,n(%)3/4级,n(%)关节痛987(48.2)80(3.9)987(47.9)69(3.3)潮热666(32.5)17(0.8)666(32.3)9(0.4)乏力345(16.8)8(0.4)343(16.6)10(0.5
18、)骨质疏松223(10.9)5(0.2)225(10.9)11(0.5)肌肉痛233(11.4)16(0.8)212(10.3)15(0.7)背痛212(10.3)11(0.5)193(9.4)17(0.8)骨质减少203(9.9)4(0.2)173(8.4)1(0.1)四肢痛168(8.2)9(0.4)174(8.4)3(0.1)淋巴水肿159(7.8)5(0.2)179(8.7)2(0.1)失眠160(7.8)7(0.3)149(7.2)3(0.1)不良事件发生率(2/2)OShaughnessy J,et al.SABCS 2015 PD2-01.来曲唑 n=2049阿那曲唑 n=206
19、2所有级别,n(%)3/4级,n(%)所有级别,n(%)3/4级,n(%)高胆固醇血症155(7.6)2(0.1)151(7.3)1(0.1)高血压156(7.6)25(1.2)149(7.2)20(1.0)抑郁147(7.2)16(0.8)137(6.6)13(0.6)骨痛138(6.7)10(0.5)122(5.9)9(0.4)恶心137(6.7)6(0.3)152(7.4)5(0.2)头痛130(6.3)3(0.1)168(8.1)5(0.2)脱发127(6.2)2(0.1)134(6.5)0(0.0)肌肉骨骼痛123(6.0)6(0.3)147(7.1)9(0.4)皮肤放射性损伤120
20、(5.9)11(0.5)88(4.3)6(0.3)呼吸困难118(5.8)16(0.8)96(4.7)10(0.5)咳嗽106(5.2)1(0.1)120(5.8)1(0.1)骨骼肌肉僵硬102(5.0)2(0.1)84(4.1)2(0.1)眩晕94(4.6)2(0.1)109(5.3)7(0.3)研究结论 来曲唑对比阿那曲唑在绝经后HR+淋巴结+早期乳腺癌的辅助 治疗并无优效性-DFS及OS在两组及各亚组中并无统计学差异 两组中未出现不能预估的短期及长期治疗相关的毒性(原发性乳腺癌的组织学、血液、生殖细胞系单核苷酸多态性的分子标志物的分析正在进行中)OShaughnessy J,et al.
21、SABCS 2015 PD2-01.FACE研究解读带来的思考绝经后HR+早期乳腺癌患者局部治疗术后(N=7,576)阿那曲唑 1 mg/day(n=3,787)5 yr依西美坦 25 mg/day(n=3,789)根据淋巴结状态(阳性/阴性/未知)、辅助化疗(是/否),曲妥珠单抗治疗(是/否 2005年后)、塞来昔布的使用*(是/否,2004年后停止),阿司匹林的使用(是/否,2004年后停止)MA.27:早期乳腺癌辅助治疗依西美坦 vs 阿那曲唑 主要终点:EFS 次要终点:OS、DDFS、DSS统计学假设:试验设计者期望得到依西美坦显著优于阿那曲唑的结果,即预期5年EFS自阿那曲唑组的8
22、7.5%提高至89.9%双侧=5%的水平下有80%的把握度得到风险比(HR)为0.80 在开始的2*2随机中,每组的患者随机被分配到塞来昔布 400mg BID对照安慰剂 3年;2004年因群中出现心脏高风险而终止治疗Goss PE,et al.SABCS 2010,abstract S1-1.Set area descriptor|Sub level 1MA.27试验提示未达到预期结果,两组总人群和亚组的EFS、OS、DDFS、DSS无显著统计学差异。由于MA.27为优效性试验设计,“依西美坦疗效与阿那曲唑等效”的结论不成立,目前只能认为依西美坦在起始辅助治疗中未显示出优于阿那曲唑的疗效(等
23、效或者劣效)MA.27:4.1年随访结果Goss PE,et al.SABCS 2010,abstract S1-1.Set area descriptor|Sub level 1Goss P,et al.Lancet Oncol 2014;15:47482MA.27b:2年BMD两组均无显著差异MA.27:所有级别不良事件*N(%)依西美坦(n=3761)阿那曲唑(n=3759)P潮热2051(55)2101(56)0.24关节炎/关节痛253(7)231(6)0.32肌肉疼痛649(17)616(16)0.19阴道出血40(1)61(2)0.04ALT53(1)23(1)0.001AST4
24、7(1)19(1)0.001胆红素59(2)24(1)0.0001粉刺12(0)3(0)0.04男性化36(1)11(0)0.0001*CTCA4 V3.0*任何时间其中70%为1/2级,严重毒性发生率低Goss,et al.Presented at SABCS 2010.MA.27:所有级别不良事件*CTCA4 V3.0*任何时间N(%)依西美坦(n=3761)阿那曲唑(n=3759)P心肌梗死38(1)32(1)0.55中风/短暂性脑缺血发作/TIA32(1)38(1)0.47房颤72(2)46(1)0.02高甘油三酯血症80(2)124(3)0.002高胆固醇血症577(15)665(1
25、8)0.01骨质疏松1171(31)1304(35)0.001临床骨折*358(10)354(9)0.91脆性骨折136(4)136(4)0.98其中70%为1/2级,严重毒性发生率低Goss,et al.Presented at SABCS 2010.MA.27研究:研究小结 依西美坦没有显示出优于阿那曲唑(HR目标=0.80,HR实际=1.02)两组的EFS、DDFS、DSS、OS无显著性差异,事件发生率较低 阿那曲唑与依西美坦的安全性谱不同-骨代谢:阿那曲唑组骨质疏松症发生率更高,但临床骨折率无差异-脂代谢:阿那曲唑组高胆固醇与高甘油三酯症的发生率更高-心血管事件:两组发生率低且无差异,
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