从国际指南变更看肠癌辅助化疗的争议与共识(专家片)课件.pptx

1、P-XLD-2014.09-004 Valid Until 2016.09GLOBOCAN 201230733938543950155122124628232838643301002003004005006002012（预测）2015（预测）2020年（预测）2025年（预测）2030年（预测）2035年恶性肿瘤新发病例死亡人数万人http:/globocan.iarc.fr/Pages/burden_sel.aspx中国恶性肿瘤发病与死亡（中国恶性肿瘤发病与死亡（2010）排名排名发病率发病率死亡率死亡率城市1肺癌肺癌2乳腺癌肝癌3胃癌胃癌结直肠癌结直肠癌5肝癌食管癌乡村1肺癌肺癌2胃癌肝癌

2、3肝癌胃癌4食管癌食管癌5乳腺癌结直肠癌Ann Transl Med 2014;2(7):61.全球结直肠癌发病率状况全球结直肠癌发病率状况结直肠癌在我国的发病率与日俱增，已接近发达国家水平2012年我国新发病例约25万GLOBOCAN 2012男性结直肠癌年龄标准化发病率男性结直肠癌年龄标准化发病率（每（每10万人）万人）全球结直肠癌死亡率下降全球结直肠癌死亡率下降但但我国仍存在上升趋势我国仍存在上升趋势1.GLOBOCAN 2012;2.2006年：W Chen,et al.Chin J Cancer Res 2011;23(1):3-9；2007年：W Chen,et al.Chin J

3、 Cancer Res 2012;24(1):1-8；2008年：W Chen,et al.Chin J Cancer Res 2012;24(3):171180；2009年：W Chen,et al.Chin J Cancer Res 2013:25;10-21；2010年:W Chen,et al.Ann Transl Med 2014;2(7):61.3.Bosetti C,et al.Ann Oncol 2013;24(10):2657-2671.发达国家死亡率的下降可能得益于3：早期筛查和诊断率的提高化疗药物和放疗技术的进步疾病管理水平的提高男性结直肠癌年龄标准化死亡率（每男性结直肠

4、癌年龄标准化死亡率（每10万人）万人）01234567891020062007200820092010中国近中国近几几年结直肠癌的年龄标年结直肠癌的年龄标化死亡率有上升趋势化死亡率有上升趋势2发达国家发达国家1中国中国2NCCN推出结直肠筛查指南推出结直肠筛查指南以早期诊治肿瘤达到降低死亡率的目的以早期诊治肿瘤达到降低死亡率的目的结直肠癌通常为散发，但也常见家族性癌症综合征。遗传易感性CRC包括明确定义的遗传综合征如Lynch综合征（也称为遗传性非息肉病性结直肠癌，或HNPCC），家族性腺瘤性息肉病（FAP），还有MutY人类同源物（MUTYH）相关性息肉（MAP）等。通过早期诊断和预防性息肉

5、切除术可以降低CRC死亡率。CRC筛查的目的是在可治愈的阶段早期发现癌症以及切除腺瘤性息肉。结直肠癌风险评估结直肠癌风险评估NCCN临床实践结直肠癌筛查指南 2014 V1中等风险中等风险 年龄50岁 无腺瘤或无蒂锯齿息肉（SSP）或CRC病史 无炎性肠病病史 无CRC家族史风险增加风险增加 个人史 腺瘤或SSP CRC 炎性肠病（溃疡性大肠炎，克罗恩病）阳性家族史高风险综合征高风险综合征 Lynch综合征 息肉综合征 Cowden综合征 Li-Fraumeni综合征高危结直肠癌综合征筛查流程高危结直肠癌综合征筛查流程需进一步评估高危需进一步评估高危综合征的标准综合征的标准风险风险评估评估/遗

6、传咨询遗传咨询高危综合征高危综合征符合符合Bethesda指南的个人指南的个人或来自符合来自符合Amsterdam标准家标准家庭的个人庭的个人或同一个人患有同一个人患有10个腺瘤个腺瘤或一个人患多个消化道错构瘤性一个人患多个消化道错构瘤性息肉或息肉或锯齿状息肉综合征锯齿状息肉综合征或来自已知有结直肠癌高位综合来自已知有结直肠癌高位综合征的家庭的个体，不管是否存征的家庭的个体，不管是否存在突变在突变或患硬纤维瘤的患硬纤维瘤的个人个人详细家族史详细家族史详细详细的医疗和的医疗和手术史手术史定向定向检测检测相关症状相关症状心理心理评估评估和支持和支持风险风险咨询咨询支持支持教育教育讨论遗传检测讨论遗

7、传检测知情知情同意书同意书Lynch综合征综合征标准标准FAP减弱减弱FAPMAPPeutz-Jeghers s综合征综合征幼年性息肉综合征（幼年性息肉综合征（JPS）锯齿状息肉综合征（锯齿状息肉综合征（SPS）没有症状，但没有症状，但家族高风险见家族高风险见NCCN结结直肠癌筛查指南直肠癌筛查指南NCCN临床实践指南基因/家族高危评估：结直肠癌 2014 V2结肠癌结肠癌辅助辅助化疗的发展化疗的发展推动结肠癌治疗的进步推动结肠癌治疗的进步5-FU/LV 优于优于5-FU/lev，Lev不是必须不是必须5-FU/LV：6 个月不劣于个月不劣于12 个月个月LV：高剂量与低剂量类似，但副作用增加

8、：高剂量与低剂量类似，但副作用增加每周方案疗效与每月方案每周方案疗效与每月方案类似类似 1960 1990 1998 2001 2002 开始探索肠癌开始探索肠癌辅助化疗的临辅助化疗的临床应用床应用辅助化疗进入辅助化疗进入5-FU时代时代术后辅助术后辅助化疗优化疗优于于单纯单纯手术手术1,2,3,4辅助化疗进入辅助化疗进入后后5-FU时代时代伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究药在辅助化疗中的应用研究靶靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔单抗）妥昔单抗）FU化疗获益：化疗获益：老老年人与年轻人均年人与年轻人均可获

9、益可获益51.N Engl J Med.1990;322(6):352-8.2.British Joumal of Cancer 1998;77(8):1349-1354.3.J Clin Oncol.1998;16(1):295-300.4.Proc Am Soc Clin Oncol.1998;17:256a.Abstract 982.5.N Engl J Med 2001;345:1091-7.结肠癌辅助化疗结肠癌辅助化疗临床路径（临床路径（NCCN）根治性切除后的结肠癌根治性切除后的结肠癌*复发复发的高危因素包括：的高危因素包括：组织学低分化（除外组织学低分化（除外MSI-H样肿瘤），

10、淋巴管样肿瘤），淋巴管/血管侵犯，肠梗阻，送检淋血管侵犯，肠梗阻，送检淋巴结巴结12枚，神经侵犯，局限肠穿孔，或切缘接近、不确定或枚，神经侵犯，局限肠穿孔，或切缘接近、不确定或阳性。阳性。II期期III期期T1-3,N1-2,M0or T4,N1-2,M0T3N0M0无高危因素无高危因素T3N0M0复发高危复发高危*T4N0M0检测MMR检测MMR联合联合#：FOLFOX或或CapeOx联合联合#：FLOX标准辅助疗程：标准辅助疗程：6个月个月单药：单药：卡培他滨卡培他滨或或5-FU/LV1类优选类优选其他（其他（1类）类）其他其他（2A类）类）可考虑单药方案可考虑单药方案MSI-H无需化疗无

11、需化疗仅观察仅观察MSSMSS可考虑下列方案可考虑下列方案或仅观察或仅观察#加用奥沙利铂在加用奥沙利铂在II期患者及期患者及70岁患者中未能证实额外获益岁患者中未能证实额外获益结肠癌的规范化治疗：临床病理分期结肠癌的规范化治疗：临床病理分期适用分期系统 UICC/AJCC TNM分类法（2010年第七版）T分期分期 Tx原发肿瘤无法评价 T0无原发肿瘤证据 Tis原位癌：局限于上皮内或侵犯黏膜固有层 T1肿瘤侵犯黏膜下层 T2肿瘤侵犯固有肌层 T3肿瘤穿透固有肌层达浆膜下，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织 T4a肿瘤穿透腹膜脏层 T4b 肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构 N分期分期 Nx区域淋

12、巴结无法评价 N0无区域淋巴结转移 N1有1-3枚区域淋巴结转移 N2有4枚以上区域淋巴结转移N1a 有1枚区域淋巴结转移N1b 有2-3枚区域淋巴结转移N1c 浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植，无区域淋巴结转移N2a 4-6枚区域淋巴结转移N2b 7枚及更多区域淋巴结转移NCCN Guidelines Colon Cancer.V2.2014结肠癌的规范化治疗：临床病理分期结肠癌的规范化治疗：临床病理分期 M分期分期 Mx 远处转移无法评价 M0 无远处转移 M1 有远处转移 M1a 远处转移局限于单个器官或部位（如肝,肺,卵巢,非区域淋巴结）M1b 远处转移分布于一

13、个以上的器官/部位或腹膜转移 TNM分期分期期别TNM0TisN0M0T1N0M0 T2N0M0AT3N0M0BT4aN0M0CT4bN0M0AT1-T2N1/N1cM0 T1N2aM0BT3-T4aN1/N1cM0 T2-T3N2aM0 T1-T2N2bM0CT4aN2aM0 T3-T4aN2bM0 T4bN1-N2M0A任何T任何NM1aB任何T任何NM1bNCCN Guidelines Colon Cancer.V2.2014III期结肠癌辅助化疗的指南变更期结肠癌辅助化疗的指南变更（药物、方案）（药物、方案）期期肠癌肠癌辅助化疗的指南变更辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗的选择老年人辅助

14、化疗的选择内容内容期肠癌辅助化疗的指南变更期肠癌辅助化疗的指南变更III期结肠癌辅助化疗的指南变更期结肠癌辅助化疗的指南变更（药物、方案）（药物、方案）期期肠癌肠癌辅助化疗的指南变更辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗的选择老年人辅助化疗的选择期结肠癌辅助期结肠癌辅助化疗的探讨化疗的探讨争议争议&共识共识期结肠癌辅助期结肠癌辅助化疗有获益吗化疗有获益吗期结肠癌辅助期结肠癌辅助化疗加奥沙利铂化疗加奥沙利铂有获益吗有获益吗期结肠癌辅助期结肠癌辅助化疗有那些预测化疗有那些预测因素因素NCCN指南对指南对期结肠癌辅助化疗的演期结肠癌辅助化疗的演变变中低危患者：临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥

15、沙利铂中低中低危危患者患者：考虑治疗选择氟尿嘧啶类奥沙利铂方案(2B推荐)，或者临床研究/观察高危患者：高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据中低危患者：考虑治疗，删除奥沙利铂，仅氟尿嘧啶类单药，2A类证据，或者临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据中低危患者：考虑临床研究/观察，或者考虑治疗仅氟尿嘧啶类单药，2A类证据高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据2013年指南首次警示在5-FU/LV的基础上加入奥沙利铂，并未为II期结肠癌带来额外的生存获益2005年2006年2009年2013开始至今

16、ACCENT 20,898 患者汇集患者汇集分析设计分析设计2009年，ACCENT（Adjuvant Colon Cancer Endpoints）数据库发表了一项大型汇集分析，综合了1978-1999年期间全球18个试验，共计20,898例患者；其中9个研究对比了单纯手术与FU为基础的辅助化疗，其他研究对比了不同的FU/LV方案。Sargent et al.JCO 2009;27:872-877.12345067801.00.60.40.20.8123450678ACCENT 20,898 患者患者汇集汇集分析显示：分析显示：辅助化疗可以提高辅助化疗可以提高II期结直肠癌患者的期结直肠癌患

17、者的总生存总生存 II期期III期期随访随访(年年)仅手术：仅手术：66.8%手术手术+FU为基础的化疗为基础的化疗：72.2%仅手术：仅手术：42.7%手术手术+FU为基础的化疗：为基础的化疗：53.0%=5.4%p=0.026=10.3%p0.00018年年OS8年年OSSargent et al.JCO 2009;27:872-877.01.00.60.40.20.8Andr et al.JCO 2009；27:3109-162009年年MOSAIC试验试验5年年DFS亚组分析亚组分析显示显示仅高危仅高危II期患者有从期患者有从FOLFOX方案获益方案获益的趋势的趋势83.7%82.3%

18、79.9%74.6%707274767880828486II期高危II期FOLFOX4LV5FU25年DFSHR=0.84;95%CI,0.62-1.14 HR=0.72;95%CI,0.50-1.0228%NCCN指南删去铂类联合方案在II期中低危肠癌患者在辅助化疗的推荐一项大型国际性III期临床研究，纳入II/III期结肠癌，已手术完全切除患者，ITT集n=2246，安全集n=2219。研究主要终点为DFS。2012年年MOSAIC 试验公布最终试验公布最终结果结果：II期肠癌患者不能从含奥沙利铂辅助化疗方案中获期肠癌患者不能从含奥沙利铂辅助化疗方案中获益益Tournigand,et al

19、.JCO 2012;42:564585.0%vs 83.3%86.8%vs 78.8%82.3%vs 74.6%=7.7%=8.0%=1.7%高危高危期的生存结果期的生存结果NCCN指南对期高危肠癌的辅助化疗奥沙利铂联合方案的推荐标记警示性文字一项大型国际性III期临床研究，纳入II/III期结肠癌，已手术完全切除患者，ITT集n=2246，安全集n=2219。研究主要终点为DFS。ESMO指南推荐与指南推荐与NCCN不尽相同不尽相同Annals of Oncology 2013;24(S6):vi64-vi72.II期患者不推荐常规使用术后辅助化疗在伴有至少一项高风险因素*的II期患者中，可

20、以考虑进行辅助化疗（IIB）*复发复发的高危因素包括：的高危因素包括：，送检淋巴结，送检淋巴结12枚，组织学低枚，组织学低分化，分化，淋巴管淋巴管/血管侵犯血管侵犯，肿瘤伴梗阻或穿，肿瘤伴梗阻或穿孔以及孔以及pT4期（期（II）期辅助化疗的风险期辅助化疗的风险评估评估MMR（DNA错配修复错配修复基因）检测基因）检测2010年：如果考虑氟尿嘧啶单药治疗，推荐行MMR检测。具有MSI-H的II期患者可能预后比较好，不会从5-FU的辅助化疗中获益2013年：50岁及所有的II期的结肠癌患者均应考虑检测MMR2015年：大肠癌患者确诊时年龄70岁或年龄70岁但符合 Bethesda 指南的患者应考虑

21、Lynch综合征肿瘤筛查（即IHC或MSI）MSI-H（微卫星高度不稳定）的（微卫星高度不稳定）的II期期患者没有从患者没有从5-FU的辅助化疗中获益的辅助化疗中获益H-MSIMSSL-MSIRibic et al.NEJM.2003;349:247-57MSI（微（微卫星不稳定卫星不稳定）：5-FU无获益无获益MSS（微卫星稳定）：（微卫星稳定）：5-FU能能获益获益MMR可以可以预测预测FU为基础辅助化疗的为基础辅助化疗的疗疗效效经治的(N=512)未治的(N=515)MMR缺失(dMMR)是未经治结肠癌预后良好的预测指标dMMR II期(N=102)pMMR II期(N=428)MMR缺

22、失(dMMR)II期肠癌患者接受辅助化疗不能获益，反而更差Daniel J,et al.J Clin Oncol 2010;28:3219-3226.研究纳入5项已完成的随机临床研究（FFCD 8802；NCCTG 78-78-52；NCCTG 87-46-51；INT 0035；GIVIO）的II/III期结肠癌患者457人，测定MSI含量或免疫组化法测定MMR蛋白。研究目的是探讨MMR状态是否可作为II/III期结肠癌患者辅助化疗获益的预测因子。HR：2.30（0.84-6.24）p=0.09ESMO指南：指南：MMR的疗效预测价值不明的疗效预测价值不明在做治疗决策时，MSI/MMR状态仅

23、有预后预测的价值。Annals of Oncology 2013;24(S6):vi64-vi72.小结：小结：II期肠癌患者辅助化疗期肠癌患者辅助化疗需要更准确预测需要更准确预测因素因素更偏向在更偏向在MMR状况指导下的状况指导下的FU类单药类单药dMMR但有高危因素的患者是否需要化疗，目前有争议，尚无数据但有高危因素的患者是否需要化疗，目前有争议，尚无数据在II期肠癌患者中联合辅助化疗的推荐力度在不断下降MMR测定在II期肠癌患者辅助化疗选择中的作用得到重视III期结肠癌辅助化疗的指南变更期结肠癌辅助化疗的指南变更（药物、方案）（药物、方案）期期肠癌肠癌辅助化疗的指南变更辅助化疗的指南变更

24、老年人辅助化疗的选择老年人辅助化疗的选择III期结肠癌辅助化疗的指南变更期结肠癌辅助化疗的指南变更2005年5-FU/LV（1类证据）RoswellPark/Mayo/Mayo(HDLV)卡培他滨氟尿嘧啶单药在辅助化疗推荐级别的变氟尿嘧啶单药在辅助化疗推荐级别的变更更2006年基于铂类联合的研究，期辅助化疗氟尿嘧啶单药降为2A类2010年至今 保留RoswellPark 删除Mayo方案 增加持续输注双周方案(de Gramont)卡培他滨单药在辅助化疗推荐描述的变更卡培他滨单药在辅助化疗推荐描述的变更2011年及以前：年及以前：卡培他滨与卡培他滨与5-FU/LV的等效性为的等效性为现有数据的

25、现有数据的外推外推2012年至今：年至今：基于基于X-ACT最终结果，最终结果，删除删除以上以上表述表述 氟尿嘧啶单药之间的比较氟尿嘧啶单药之间的比较DFSDFS:OSOSGERCOR研究：持续静脉输注 vs 静脉推注 5-FU持续输注至少和静脉推注等效Andr et al,J Clin Oncol 2007;25:3732-3738.Twelves et al.Ann Oncol 2012;23:119097X-ACT研究：卡培他滨 vs.5FU/LV卡培他滨疗效非劣效于5-FU/LVDFSDFS:OSOS一项国际多中心，开放性，随机对照研究，1998年11月至2001年11月在164家中心

26、纳入1987名III期结肠癌患者，随机接受卡培他滨或5-FU/LV辅助化疗。研究目的是探讨卡培他滨单药在结肠癌辅助化疗中的疗效。研究主要终点是DFS。一项22因子，随机对照研究，1996年9月至1999年11月纳入905名II/III期结肠癌患者，随机接受LV5FU2（每月两次）或mFU/LV（每月一次），24周或36周辅助化疗。研究主要终点是DFS。6年DFS65%66%6年OS78%76%X-ACT 多元分析多元分析:X单药较单药较5-FU/LV生存获益更优生存获益更优Twelves et al.Ann Oncol 2012;23:119097.变量DFSHR（95%CI）pOSHR（95

27、%CI）p年龄1.002（0.995-1.009）0.60431.010（1.001-1.019）0.0238性别（女性 vs.男性）0.775（0.672-0.894）0.00050.770（0.654-0.908）0.0018局部淋巴结（PN1 vs.PN0,PN2,PNx）0.621（0.536-0.718）0.00010.577（0.489-0.689）0.0001基线CEA（低于 vs.高于正常上限）0.426（0.345-0.525）0.00010.401（0.320-0.503）0.0001手术至随机时间（天）1.003（0.996-1.009）0.41661.004（0.997

28、-1.012）0.2418治疗效果（卡培他滨 vs.5-FU/LV）0.849（0.739-0.976）0.02120.826（0.705-0.971）0.0203X-ACT安全数据分析安全数据分析卡培他卡培他滨单药不良事件控制更优滨单药不良事件控制更优Annals of Oncology 2003;14:17351743.010203040506070腹泻恶心/呕吐口腔炎手足综合征疲劳/乏力脱发腹痛嗜睡厌食高胆红素血症淋巴细胞减少中性粒细胞减少白细胞减少卡培他滨（n=993）5-FU/LV（n=974）*p0.001*3-4级级全全级别级别发生率（%）一项国际多中心，开放性，随机对照研究，1

29、998年11月至2001年11月在164家中心纳入1987名III期结肠癌患者，随机接受卡培他滨或5-FU/LV辅助化疗。研究目的是探讨卡培他滨单药在结肠癌辅助化疗中的疗效。研究主要终点是DFS。55.5%66.3%61.3%73.8%505560657075DFSOS无HFSHFS（1-3级）X-ACT：HFS与卡培他滨疗效相关与卡培他滨疗效相关5.8%7.5%Twelves et al.Ann Oncol 2012;23:119097卡培他滨 出现HFS者具有更好的生存结局 未出现HFS者生存情况与FU/LV相当FU/LV HFS与生存结局无关5年生存率（%）ESMO指南卡培他滨作为优选单

30、药指南卡培他滨作为优选单药静脉输注和口服5-FU相较于推注应作为优选口服氟尿嘧啶无需静脉置管，很多患者可能将其作为优选在特殊情况下，卡培他滨与5-FU/LV输注可相互替换。卡培他滨疗效确切，毒性可控，花费可能更少Annals of Oncology 2013;24(S6):vi64-vi72.l主要研究终点:DFS 优效性l次要终点:安全性,OSl化疗均为期24周含奥沙利含奥沙利铂方案的研究铂方案的研究推动推动III期肠癌辅助化疗的变革期肠癌辅助化疗的变革FOLFOX4LV5FU2/例结肠癌N=2246R0切除术后FLOX5-FU/LV(Roswell Park)/例结肠癌N=2492R0切除

31、术后1.Andr et al.J Clin Oncol 2009;27:3109-3116.2.Wolmark et al.ASCO 2005;#LBA35003.Haller et al.ESMO/ECCO 2009MOSAIC MOSAIC 1 1NSABP C-07 NSABP C-07 2 2XELOX5-FU/LV(Mayo、RP)例结肠癌N=1886R0切除术后XELOXA XELOXA 3 3奥沙利铂联合方案在奥沙利铂联合方案在III期结肠癌辅助期结肠癌辅助化疗化疗推荐的演变推荐的演变推荐FOLFOX/FLOX同为1类证据，尚未有CapeOX移除FOLFOX4，仅保留mFOLFO

32、X6推荐 FOLFOX 1类优选，FLOX 1类证据，首次推荐CapeOX为标准辅助化疗方案：2A类首次推荐CapeOX为标准辅助化疗方案CapeOX上升为1类推荐;FOLFOX仍然是1类优选更改辅助化疗方案推荐级别:FOLFOX/CapeOX:同为1类且优选;FLOX：1类含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药，升为1类证据2006年2010年2011年2012年2013年开始至今NEJM 2004ASCO 2005de Gramont ASCO 07J Clin Oncol 2009MOSAICMOSAICNSABP C-07NSABP C-07ASCO 2007Wolmark ASCO 08J

33、 Clin Oncol 2011DFS获益使获益使FOLFOX/FLOX成为指南一成为指南一类推荐类推荐DFS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100123456时间（年）DFS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10时间（年）024681.Andr et al.J Clin Oncol 2009;27:3109-31162.Greg Y,et al.J Clin Oncol 2011;29:3768-3774.MOSAIC研究研究6年年OS数据更新使数据更新使FOLFOX上升为上升为NCCN指南一类优选推荐方案指南一类优选推荐方案1.Andr e

34、t al.J Clin Oncol 2009;27:3109-31162.Greg Y,et al.J Clin Oncol 2011;29:3768-3774.OS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10012345678时间（年）OS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10时间（年）02468MOSAICMOSAIC1 1NSABP NSABP C-07C-072 2年XELOX 5-FU/LV 3-年DFS70.9%68.4%66.5%62.3%4-年DFS5-年DFS59.8%66.1%HR=0.80(95%CI:0.690.93)p=0.0

35、0451.00.00.20.40.60.801234565Y DFS5Y DFS5Y OS5Y OSITT 人群1.00.00.20.40.60.80123456年HR=0.87(95%CI:0.721.05)p=0.1486 5年OS改善:3.4%XELOX 5-FU/LV 77.6%74.2%XELOXA研究不断更新的研究不断更新的DFS阳性数据阳性数据使使CapOx得到从无得到从无2A1类的推荐类的推荐Haller et al.JCO 2011;29:14651471.ITT 人群ASCO MEETING ABSTRACTS 2012:388.研究时间（月）1.00.90.80.70.6

36、0.50.40.30.20.10.0生存率0 12 24 36 48 60 72 84随访时间：中位7年/最短 6.6年XELOXA研究研究7年年OS获得阳性结果获得阳性结果CapOx上升为指南推荐的一类优选方案上升为指南推荐的一类优选方案XELOX5FU/LVHR 0.80(95%CI 0.690.93)p=0.00387 7Y DFSY DFS7 7Y OSY OS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Survival0 12 24 36 48 60 72 8475%XELOX5FU/LVHR 0.83(95%CI 0.700.99)p=0.03675-FU/L

37、V XELOX 死亡比率30%26%结肠癌致死比率26%20%其他癌症致死比率0.7%0.7%治疗相关死亡比率0.6%0.6%非相关死亡比率3%4%6%研究时间（月）*交叉比较未报道Schmoll et al.J Clin Oncol 2007;25:102-109.3种含奥沙利铂方案安全性比较种含奥沙利铂方案安全性比较CapOx更有优势更有优势051015202530354045腹泻口腔炎恶心呕吐神经病变HFS中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少XELOX（n=938）FOLFOX4（n=1108）FLOX（n=1200）3/4级不良事件*研究间交叉比较发生率（%）Saltz et al.JC

38、O 2007Van Cutsem et al.JCO 2009;Ychou et al.Ann Oncol 2009NR=未报道NCCN指南:不推荐伊立替康用于术后辅助治疗伊立替康联合方案无生存获益，未获指伊立替康联合方案无生存获益，未获指南推荐南推荐试验DFSHRDFS (%)pOSHROS (%)pCALGB 89803NRNR0.85NRNR0.74PETACC-30.902.40.11NR2.30.09ACCORD-20.893.10.441.0910.69ESMO指南指南对对奥沙利铂联合方案的奥沙利铂联合方案的推荐与推荐与NCCN类似类似奥沙利铂联合氟尿嘧啶类的双药方案为优选FOLF

39、OX4和XELOX优于FLOX口服氟尿嘧啶无需静脉置管，很多患者可能将其作为优选伊立替康联合5-FU无证据支持Annals of Oncology 2013;24(S6):vi64-vi72.III期肠癌辅助化疗方案小结期肠癌辅助化疗方案小结卡培他滨单药生存获益更优，毒性事件可控，是指南推荐的辅助化疗单药之一。含奥沙利铂的FOLFOX和XELOX方案因OS显著延长，均被NCCN指南作为1类优选推荐，其中XELOX在安全性上更具优势。自自2005年至今年至今，6个月个月辅助化疗辅助化疗一直是一直是NCCN指南推荐的指南推荐的III期结肠癌期结肠癌标标准方案准方案III期结肠癌患者，在初始手术后推

40、荐接受期结肠癌患者，在初始手术后推荐接受6个月个月的辅助化疗的辅助化疗1998年年NCCTG和和NCI的大型研究的大型研究奠定肠癌奠定肠癌6个月辅助化疗的基础个月辅助化疗的基础1.Ai Zheng.2009;28(7):743-8;2.Michael J,et al.J Clin Oncol 1998;16:295-300.123450010060402080生存（%）随机后时间（月）1998年以前年以前：肠癌术后辅助化疗的持续时间为 1 年1；1998年：年：NCCTG 和 NCI 两大组织评估了术后 6 个月和 12 个月辅助化疗时间的有效性，结果显示 12 个月的辅助化疗并不优于6 个月

41、（左图）2一项前瞻性随机对照研究，研究有2个目的，一是评估高危结肠癌患者5-FU联合左旋咪唑和叶酸术后辅助化疗的疗效，二为对比6个月化疗和12个月化疗的疗效。n=891。基于基于3项项大型大型研究结果研究结果6个月辅助化疗成为个月辅助化疗成为III期肠癌的标准方案期肠癌的标准方案1研究研究研究方案研究方案(6个月个月)5年年DFS5年年OSMOSAIC2n=1123FOLFOX4（12个周期）个周期）vs.5FU/LV66.4%vs.58.9%p=0.00572.9%vs.68.7%p=0.023NSABPC-073n=2049FLOX（3个周期）个周期）vs.5FU/LV64.4%vs.57

42、.8%p70岁)5-FU+Lev/LV vs 单纯手术年龄年龄7070岁岁年龄年龄7070岁岁无复发生存率（%）无复发生存率（%）2012年一项回顾性分析探讨年一项回顾性分析探讨75岁以上老年人辅助化疗获益情况岁以上老年人辅助化疗获益情况一项回顾性一项回顾性研究研究数据来自数据来自4个主要数据库（个主要数据库（SEER医保，医保，NYSCR，NCCN预后数据库，预后数据库，CanCORS）共有共有20042007年的年的5489例确诊患者纳入例确诊患者纳入分析分析调查目的是评估辅助化疗对调查目的是评估辅助化疗对75岁以上确诊的岁以上确诊的III期结肠癌患者的作用，并对奥沙利铂亚期结肠癌患者的作

43、用，并对奥沙利铂亚组与非奥沙利铂亚组进行了组与非奥沙利铂亚组进行了比较比较Sanoff,et al.JCO 2012;21(30):2624-34四个大型随访数据库病例：the SEER program cancer registry(SEER-Medicare)the New York State Cancer Registry(NYSCR)the National Comprehensive Cancer Network(NCCN)Outcomes Database the Cancer Care Outcomes Research&Surveillance Consortium(CanC

44、ORS)75岁岁以上以上老年老年III期肠癌患者从奥沙利期肠癌患者从奥沙利铂获益甚铂获益甚微微Sanoff,et al.JCO 2012;21(30):2624-34SEER：配对：配对OSn=4226NYSCR：配对：配对OSn=998NCCN：未配对：未配对OSn=144术后时间（月），+30天HR 95%CI 0.84 0.69-1.04HR 95%CI 0.82 0.51-1.33HR 95%CI 1.25 0.43-3.68SEER：医疗保险数据库 NYSCR：纽约州癌症登記 NCCN：美国国家综合癌症网络MOSAIC最终结果：最终结果：70岁者奥沙利铂无生存获益岁者奥沙利铂无生存获

45、益 Tournigand,et al.JCO 2012;42:564569.1%vs 65.8%HR=0.93,p=0.7178.8%vs 69.9%HR=0.68,p=0.08975.8%vs 76.1%HR=1.10,p=0.6632013年年ACCENT数据库数据库分析分析含奥铂联合方案在含奥铂联合方案在70岁患者中疗效显岁患者中疗效显著降低著降低J Clin Oncol 2013;31:2600-2606.DFSOS对照组为对照组为5-FU iv，HR1为试验组更优为试验组更优一项ACCENT协作组对结肠癌III期辅助化疗临床研究患者个体数据做的分析。共纳入7个研究14,528名II/

46、III期结肠癌患者，其中11,953人70岁，2,575人70岁。研究目的是探讨年龄对联合方案和口服氟尿嘧啶辅助方案的影响。此此处为处为6,539名使用奥沙利铂联合方案的患者数据。名使用奥沙利铂联合方案的患者数据。研究显示，含奥沙利铂联合方案较5-FU/LV在70岁患者中，DFS在3-6年间均显著获益，OS呈现时间越长获益越多的趋势。而在70岁的患者中，DFS及及OS在在3-6年年间均无显著获益：间均无显著获益：DFS的的HR越来越接近越来越接近1，而，而OS的的HR均均1NCCN指南脚标警示指南脚标警示奥沙利奥沙利铂铂老年老年III期期中的应用中的应用70岁以上老年人，在5-FU/LV的基础

47、上增加奥沙利铂，其生存获益尚未证实。（注：仅申明是在5-FU/LV的基础上而非所有氟尿嘧啶）NCCN Guidelines Colon Cancer.V2.2015ESMO同样对同样对老年人使用老年人使用奥沙利铂联合奥沙利铂联合方案持谨慎态方案持谨慎态度度Annals of Oncology 2013;24(S6):vi64-vi72.70岁以上老年人：岁以上老年人：化疗安全性与较年轻患者类似辅助化疗疗效与普通人群类似研究结果证实老年人无法从含奥沙利铂联合方案中获益2012年年ASCO讨论认为：讨论认为：老年患者推荐单药辅助化疗更合适老年患者推荐单药辅助化疗更合适 70岁III期患者:5FU/

48、LV(12周期)或8周期卡培他滨单药(卡培他滨1000-1250mg/m2第一天至第14天，每三周重复)静脉输注静脉输注5-FU和卡培他滨和卡培他滨是国际指南推荐的结肠癌术后辅助化疗是国际指南推荐的结肠癌术后辅助化疗单单药药1.NCCN Guidelines Colon Cancer.V2.2015；2.Annals of Oncology 2013;24(S6):vi64-vi72.ACCENT数据库分析：口服数据库分析：口服氟氟尿嘧啶尿嘧啶在不同在不同年龄段患者中的疗效无显著差异年龄段患者中的疗效无显著差异J Clin Oncol 2013;31:2600-2606.对照组为对照组为5-F

49、U iv，HR1为试验组更优为试验组更优一项ACCENT协作组对结肠癌III期辅助化疗临床研究患者个体数据做的分析。共纳入7个研究14,528名II/III期结肠癌患者，其中11,953人70岁，2,575人70岁。研究目的是探讨年龄对联合方案和口服氟尿嘧啶辅助方案的影响。此处此处为为3,540名使用口服氟尿嘧啶方案名使用口服氟尿嘧啶方案的患者数据。的患者数据。DFSOSTTR6个月死亡率（个月死亡率（%）试验组试验组 vs.对照组对照组年龄70岁（n=2,783）0.91（0.80-1.02）0.90（0.79-1.03）0.90（0.80-1.02）0.98 vs.1.25p=0.5年龄7

50、0岁（n=757）1.14（0.92-1.41）1.13（0.90-1.14）1.20（0.93-1.54）2.24 vs.3.00p=0.570岁 vs.70岁0.130.160.09X-ACT研究老年人分析研究老年人分析卡培他滨在卡培他滨在老年患者老年患者中有生存获益更优中有生存获益更优的趋势的趋势Twelves et al.Ann Oncol 2012;23:119097Age5Y DFS5Y OSCap.5-FUCap.5-FU40Y56.0%49.0%+7%79.1%65.6%+13.5%40-6959.4%54.5%+4.9%70.9%68.6%+2.3%7058.1%55.8%+