心力衰竭患者利尿剂的选择实用版课件.pptx

1、7%6%13%24%33%15%3%2%0510152025303510患者比例患者比例 (%)(%)体重变化体重变化(lbs(lbs)大多数患者在住院期间大多数患者在住院期间体重没有或只有轻微下降体重没有或只有轻微下降Fonarow GC.Rev Cardiovasc Med.2003;4(suppl 7):S21-S30.onarow GC.Rev Cardiovasc Med.2003;4(suppl 7):S21-S30.2 2014 2014中国心衰指南：急性力衰处理流程中国心衰指南：急性力衰处理流程2014中国心衰指南慢性收缩性心衰的基本治疗方案：“金三角”醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂

2、ACEI/或或ARB受体阻滞剂受体阻滞剂 金三角中华医学会心血管病学分会,等.中华心血管病杂志.2014,42(2):98-122.慢性收缩性心衰药物治疗处理流程有充血症状/体征无充血症状/体征利尿剂+ACEI(或ARB)+受体阻滞剂ACEI(或ARB)+受体阻滞剂仍一NYHA-级，LVEF35%醛固酮拮抗剂仍NYHA-级LVEF35%窦律且HR70次/分加伊伐布雷定仍NYHA-级LVEF45%地高辛慢性心衰优化的治疗方案利尿剂：使液体滞留消失，处“干重”状态ACEI：达目标剂量或最大耐受剂量 阻滞剂：达目标剂量或最大耐受剂量醛固酮拮抗剂：最大剂量20mg/天 伊伐布雷定：2.5-7.5mg

3、bid 利尿剂和金三角的关系利尿剂和金三角的关系 利尿剂是金三角的基座 消除液体潴留是金三角发挥作用的基础 为了消除液体潴留和容量超负荷，利尿剂的应用是必不可少的。主要内容 心力衰竭容量负荷控制的重要意义心力衰竭容量负荷控制的重要意义 心力衰竭容量负荷控制的基本策略和困难心力衰竭容量负荷控制的基本策略和困难 解決容量超负荷的新思考方法解決容量超负荷的新思考方法 新型利尿剂应用新型利尿剂应用 超滤技术的社用超滤技术的社用 利尿剂是心衰住院患者最常用的药物利尿剂是心衰住院患者最常用的药物静脉使用心衰药物病人(%)N=2300/7931记录的左心室射血分数 0.40 89.412.510.57.41

4、2.76.21.10102030405060708090100利尿剂多巴酚丁胺多巴胺米力农硝酸甘油奈西立肽硝普钠The ADHERE Registry database.Data from 7931 patients collected between July 2001 and July 2002(unpublished data).利尿剂的局限性：利尿剂的局限性：晚期心力衰竭袢利尿剂剂量和死亡率晚期心力衰竭袢利尿剂剂量和死亡率 Eshaghian,S.et al.:Am.J.Cardiol.,97(12),1759-1764,2006时间时间024681012141618202224P0.

5、00010-40mg（n=465）40-80mg（n=365）80-160mg（n=320）160mg（n=204）100806040200Kaplan-Meier Kaplan-Meier 生存评估袢利尿剂在晚期收缩性心衰的作用，剂量分生存评估袢利尿剂在晚期收缩性心衰的作用，剂量分成种，随访年成种，随访年（%）（月）生生存存率率利尿剂的局限性：利尿剂的局限性：ESCAPEESCAPE研究研究:利尿剂剂量和死亡率关系利尿剂剂量和死亡率关系住院期间利尿剂最大用量住院期间利尿剂最大用量 (mg)(mg)预测的预测的观察到的观察到的0.00.10.20.30.40.50100200300400500

6、600700死亡率死亡率Hasselblad V,et al.J Card Fail.2005一袢利尿剂对心衰患者袢利尿剂对心衰患者RAASRAAS系统影响系统影响 Schrier.J Am Coll Cardiol.2006;47:1-8.12l主要为袢利尿剂如呋塞米、托塞米、布美他尼,全部或大部静脉应用l中等剂量，在起初6 h不超过80 mg，起初24 h不超过200 mg。与平时应用相比，增加一倍。DOSE研究表明常规剂量与高剂量比较，复合终点事件无差异l襻利尿剂单用效果不佳，可以增加剂量，加用噻嗪类利尿剂，或联用两种襻利尿剂利尿剂的应用方法利尿剂的应用方法 主要内容 心力衰竭容量负荷控

7、制的重要意义心力衰竭容量负荷控制的重要意义 心力衰竭容量负荷控制的基本策略和困难心力衰竭容量负荷控制的基本策略和困难 解決容量超负荷的新思考方法解決容量超负荷的新思考方法 新型利尿剂应用新型利尿剂应用 超滤技术的社用超滤技术的社用急性心力衰竭伴体液潴留急性心力衰竭伴体液潴留可选择的治疗策略可选择的治疗策略 利尿剂利尿剂-新型利尿剂托伐普坦新型利尿剂托伐普坦 血管扩张剂血管扩张剂-新活素新活素(萘西立肽萘西立肽)正性肌力药正性肌力药 超滤超滤 新型利尿剂药新型利尿剂药托伐普坦 托伐普坦是一种选择性托伐普坦是一种选择性V2受体抑制剂，可竞争受体抑制剂，可竞争性阻断抗利尿激素性阻断抗利尿激素(ADH

8、与与)V2受体的结合，终止受体的结合，终止自由水重吸收过程，使不含电解质的自由水从自由水重吸收过程，使不含电解质的自由水从集合管排出增多集合管排出增多,产生利尿作用产生利尿作用 其特点是排水不排钠。其特点是排水不排钠。托伐普坦心衰主要临床试验托伐普坦心衰主要临床试验 ECLIPSEECLIPSE 托伐普坦均可显著降低肺毛细血管楔压、右心房和肺动脉压托伐普坦均可显著降低肺毛细血管楔压、右心房和肺动脉压托伐普坦显著提高尿量而不影响肾功能托伐普坦显著提高尿量而不影响肾功能 METEORMETEOR 托伐普坦不恶化心肌重构托伐普坦不恶化心肌重构对于死亡和因心衰住院综合终点，托伐普坦有良好效果对于死亡和

9、因心衰住院综合终点，托伐普坦有良好效果 VICTORVICTOR 单用托伐普坦的排尿量超过单用呋塞米单用托伐普坦的排尿量超过单用呋塞米托伐普坦同时能使血钠纠正到正常范围，不影响血钾以及其它托伐普坦同时能使血钠纠正到正常范围，不影响血钾以及其它电解质，耐受性更好电解质，耐受性更好ACTIVACTIV in CHFin CHF托伐普坦对基线时有低钠血症、肾功能不全和充血症状患者有托伐普坦对基线时有低钠血症、肾功能不全和充血症状患者有益益 EVERESTEVEREST 托伐普坦能明显改善心衰症状无明显副反应托伐普坦能明显改善心衰症状无明显副反应托伐普坦不影响总体生存率托伐普坦不影响总体生存率对低钠伴

10、心衰的患者能改善心血管所致死亡率对低钠伴心衰的患者能改善心血管所致死亡率外周浅表静脉或中心静脉穿刺ACEI：达目标剂量或最大耐受剂量仍一NYHA-级，LVEF35%血管扩张剂-新活素(萘西立肽)因此，超滤清除钠的能力优于利尿剂。利尿剂-新型利尿剂托伐普坦奈西立肽使气急症状减少用于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或肾功能损害倾向患者，一高可显著改善充血相关症状且无明显短期和长期不良反应。利尿剂和金三角的关系袢利尿剂对心衰患者RAAS系统影响芪苈强心胶囊的利尿作用奈西立肽应用不会使肾功能恶化。基线钠 130 mEq/L对象(意向性分析人群)Hazard Ratio:1.利尿剂的局限性：ESCAP

11、E研究:利尿剂剂量和死亡率关系利尿剂+ACEI(或ARB)+受体阻滞剂对低钠伴心衰的患者能改善心血管所致死亡率Congestive Heart Failure.利钠排尿，对K+及SCr无影响CARRESS-HF Study EVEREST EVEREST 试验试验:心衰伴低钠血症患者心衰伴低钠血症患者基线钠基线钠 130 mEq/L对象对象(意向性分析人群意向性分析人群总体心血管病死率总体心血管病死率/病残率病残率(意向性分析意向性分析)HR 1.04;95%CI(.95-1.14)TLVPLCp 30%改变改变 30%时间时间(天数天数)0100200中药芪苈强心胶囊治疗心衰研究中药芪苈强心

12、胶囊治疗心衰研究治疗组治疗组NT-proBNPNT-proBNP下降超过下降超过30%30%的患者比例显著增多的患者比例显著增多 -JACC 2013 -JACC 2013项目项目指标指标试验组试验组对照组对照组下降下降率率超过超过30%否n(%)127(52.05%)168(68.02%)是n(%)117(47.95%)79(31.98%)合计244247两组比较两组比较 P0.001(n)31.98%(79例例)47.95%(117例例)试验组（试验组（244例）例）对照组（对照组（247例）例）左室射血分数治疗后显著提高左室射血分数治疗后显著提高试验组试验组对照组对照组（%）项目项目指标

13、指标试验组试验组对照组对照组基线基线Mean(SD)31.85(641)31.86(6.46)访视访视4Mean(SD)38.31(9.21)36.28(9.72)访视访视4与基线差值与基线差值Mean(SD)6.33(8.60)3.89(8.41)组内访视组内访视4与基线比较与基线比较P值值0.0010.001访视访视4与基线差值两组比较与基线差值两组比较 P值值0.001访视访视4与基线变化率与基线变化率 Mean(SD)0.23(0.33)0.14.(0.28)组内访视组内访视4与基线变化率与基线变化率比较比较 P值值0.0010.001 两组访视两组访视4与基线变化率与基线变化率比较比

14、较P值值0.001 左室射血分数左室射血分数基线基线访视访视4 4两组复合终点事件发生率两组复合终点事件发生率项目项目指标指标试验组试验组对照组对照组复合终点复合终点事件事件无无n(%)233(95.49%)220(89.07%)有有n(%)11(4.51%)27(10.93%)两组比较两组比较P0.008 复合终点事件分类比较复合终点事件分类比较复合终点事件试验组（244例）对照组（247例）心力衰竭死亡心力衰竭死亡47复苏成功的心脏骤停复苏成功的心脏骤停01静脉使用强心、扩血管静脉使用强心、扩血管药药4h以上而未入院以上而未入院02因心衰症状、因心衰症状、体征加重而入院体征加重而入院816

15、因心衰恶化放弃治疗因心衰恶化放弃治疗01全因性死亡全因性死亡00脑卒中脑卒中11总和总和1127两组左室舒张末期内径治疗前后变化两组左室舒张末期内径治疗前后变化项目项目指标指标试验组试验组对照组对照组基线基线Mean(SD)66.54(10.13)66.63(10.67)访视访视4Mean(SD)64.75(10.73)65.02(10.50)访视访视4与基线差值与基线差值Mean(SD)-1.74-1.11组内访视组内访视4与基线比较与基线比较P值值0.0010.001访视访视4与基线差值与基线差值两组比较两组比较P值0.535访视访视4与基线变化率与基线变化率Mean(SD)-0.03-0

16、.01组内访视组内访视4与基线与基线变化率比较变化率比较P值0.0010.001两组访视两组访视4与基线与基线变化率比较变化率比较P值0.519左室舒张末期内左室舒张末期内径径（mm)基线基线访视访视4 4试验组试验组对照组对照组新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1的过度分泌利尿剂+ACEI(或ARB)+受体阻滞剂可与其他利尿剂合用，以加强利尿作用基线钠 130 mEq/L对象在利尿剂基础上静滴新活素，可以增强利尿效果对低钠伴心衰的患者能改善心血管所致死亡率托伐普坦值得讨论的议题ACTIV in CHFCARRESS-HF Study用于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或

17、肾功能损害倾向患者，一高可显著改善充血相关症状且无明显短期和长期不良反应。ACEI(或ARB)+受体阻滞剂Hazard Ratio:1.基线钠 130 mEq/L对象(意向性分析人群)Hasselblad V,et al.解決容量超负荷的新思考方法抑制神经内分泌系统过度激活为了消除液体潴留和容量超负荷，利尿剂的应用是必不可少的。不用频繁检测电解质和血气阻滞剂：达目标剂量或最大耐受剂量利尿剂是心衰住院患者最常用的药物 芪苈强心胶囊的利尿作用芪苈强心胶囊的利尿作用 临床经验提示，该药有良好的利尿作用临床经验提示，该药有良好的利尿作用 可考虑应用于金三角后仍有症状，或常规应用可考虑应用于金三角后仍有

18、症状，或常规应用利尿剂效果不理想的患者，可加强利尿作用利尿剂效果不理想的患者，可加强利尿作用 该药利尿作用的机制有待进一步研究。可能对该药利尿作用的机制有待进一步研究。可能对肾小球细胞膜的水通道蛋白发挥作用肾小球细胞膜的水通道蛋白发挥作用DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMK VLRRHKPS重组人脑重组人脑BNPBNP（新活素），即萘西立肽（新活素），即萘西立肽DNADNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂3232个氨基酸个氨基酸分子量：分子量：3464 Da3464 Da与内源性脑利钠肽具有与内源性脑利钠肽具有 相

19、同的氨相同的氨 基酸排序、空间结构和生物活性，因此具基酸排序、空间结构和生物活性，因此具 有相同的作有相同的作 用机制。用机制。抑制神经内分泌系统过度激活抑制神经内分泌系统过度激活资丁Andrew J,Burger,et al.Congestive Heart Failure.2005;11(1):30-38新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1的过度分泌 利钠排尿，对利钠排尿，对K+K+及及SCrSCr无影响无影响资Marcus LS et al.Circulation.1996;94:3184-3189.尿钠(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿钾(mEq/hr)肌酐清除率

20、(mL/min)0255075100125025507510001234对照脑利钠肽P0.05P0.05P0.051.奈西立肽使气急症状减少奈西立肽使气急症状减少2.2.奈西立肽对全因死亡率无不良影响奈西立肽对全因死亡率无不良影响3.3.奈西立肽应用不会使奈西立肽应用不会使肾功能恶化。肾功能恶化。临床应用有效和安全临床应用有效和安全在利尿剂基础上静滴新活素，在利尿剂基础上静滴新活素，可以增强利尿效果可以增强利尿效果 ASCEND-HFASCEND-HF试验结果试验结果超滤脱水可调可控可预测中国心衰超滤治疗的专家共识VascularSpaceUFVascularSpaceInterstitial

21、Space(edema)NaNaNaNaKPH2OKPPR 血液超滤替代利尿血液超滤替代利尿 快速单超脱水比常规血透快速单超脱水比常规血透 超滤具有更好的耐受性超滤具有更好的耐受性超滤超滤-心衰的容量管理心衰的容量管理小膜面积滤器0.1-0.3 m2 低血流速度(10-50 ml/min)低体外循环容积 65 ml(total)外周浅表静脉或中心静脉穿刺不需要透析技术支持不用频繁检测电解质和血气超滤技术进步中国心衰超滤治疗的专家共识 SAFE Study EUPHORIA Study RAPID-CHF Study UNLOAD Study CARRESS-HF Study急性心衰的容量管理急

22、性心衰的容量管理中国早期超滤或利尿剂治疗HF的对照研究n主要疗效评价指标 基线、治疗后3h、6h、12h、24h、72h、出院时、出院后30天呼吸困难评分n样本量 270例，试验组：对照组=1:1n研究周期 2015.5-2015.8n牵头单位 阜外心血管病医院、北京大学第一医院新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1的过度分泌利钠排尿，对K+及SCr无影响270例，试验组：对照组=1:1EVEREST 试验:心衰伴低钠血症患者急性心力衰竭伴体液潴留可选择的治疗策略DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂抑制神经内分泌系统过度激活托伐普坦不影响总体生存率总体心血管

23、病死率/病残率(意向性分析)HR 1.160mg（n=204）低血流速度(10-50 ml/min)Congestive Heart Failure.Months in Study中华医学会心血管病学分会,等.利尿剂的局限性：ESCAPE研究:利尿剂剂量和死亡率关系消除液体潴留是金三角发挥作用的基础外周浅表静脉或中心静脉穿刺不用频繁检测电解质和血气两组访视4与基线变化率资丁Andrew J,Burger,et al.超滤的重要作用超滤的重要作用-利钠利钠 体外超滤从血浆抽出水和低分子量溶质，形成与血浆等体外超滤从血浆抽出水和低分子量溶质，形成与血浆等张的超滤液。各种利尿剂均产生低张尿，尿钠浓度

24、低于血张的超滤液。各种利尿剂均产生低张尿，尿钠浓度低于血浆。因此，浆。因此，超滤清除钠的能力优于利尿剂。超滤清除钠的能力优于利尿剂。心衰伴明显的液体潴留容量负荷增加导致心衰症状加重需要住院治疗的患者利尿剂抵抗或利尿效果不满意心衰超滤适应症中国心衰超滤治疗的专家共识急性左心衰超滤治疗40分钟心衰超滤适应症中国心衰超滤治疗的专家共识 总结 心衰容量趋超负荷的控制具有重要意义，有利心衰容量趋超负荷的控制具有重要意义，有利于药物发挥治疗效果，抑制心衰的进展于药物发挥治疗效果，抑制心衰的进展 心衰容量超负荷控制的传统方法是应用利尿剂，心衰容量超负荷控制的传统方法是应用利尿剂，但存在利尿剂抵抗，大剂量又可

25、能产生不良影但存在利尿剂抵抗，大剂量又可能产生不良影响，促进心衰进展和增加死亡率。响，促进心衰进展和增加死亡率。解決容量超负荷的新方法是及时应用新型利尿解決容量超负荷的新方法是及时应用新型利尿剂托剂托伐普坦、中药芪苈强心胶囊和新活素伐普坦、中药芪苈强心胶囊和新活素 专用于心衰的超滤技术十分很有效，使用方法专用于心衰的超滤技术十分很有效，使用方法 主要内容 心力衰竭容量负荷控制的重要意义心力衰竭容量负荷控制的重要意义 心力衰竭容量负荷控制的基本策略和困难心力衰竭容量负荷控制的基本策略和困难 解決容量超负荷的新思考方法解決容量超负荷的新思考方法 新型利尿剂应用新型利尿剂应用 超滤技术的社用超滤技术

26、的社用42l主要为袢利尿剂如呋塞米、托塞米、布美他尼,全部或大部静脉应用l中等剂量，在起初6 h不超过80 mg，起初24 h不超过200 mg。与平时应用相比，增加一倍。DOSE研究表明常规剂量与高剂量比较，复合终点事件无差异l襻利尿剂单用效果不佳，可以增加剂量，加用噻嗪类利尿剂，或联用两种襻利尿剂利尿剂的应用方法利尿剂的应用方法 EVEREST EVEREST 试验试验:心衰伴低钠血症患者心衰伴低钠血症患者基线钠基线钠 130 mEq/L对象对象(意向性分析人群意向性分析人群总体心血管病死率总体心血管病死率/病残率病残率(意向性分析意向性分析)HR 1.04;95%CI(.95-1.14)

27、TLVPLCp 30%改变改变 30%时间时间(天数天数)0100200DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMK VLRRHKPS重组人脑重组人脑BNPBNP（新活素），即萘西立肽（新活素），即萘西立肽DNADNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂3232个氨基酸个氨基酸分子量：分子量：3464 Da3464 Da与内源性脑利钠肽具有与内源性脑利钠肽具有 相同的氨相同的氨 基酸排序、空间结构和生物活性，因此具基酸排序、空间结构和生物活性，因此具 有相同的作有相同的作 用机制。用机制。利钠排尿，对利钠排尿，对K+K+及及S

28、CrSCr无影响无影响资Marcus LS et al.Circulation.1996;94:3184-3189.尿钠(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿钾(mEq/hr)肌酐清除率(mL/min)0255075100125025507510001234对照脑利钠肽P0.05P0.05P0.05ACTIV in CHFACEI(或ARB)+受体阻滞剂增加肾素-血管紧张素活性基线钠 130 mEq/L对象(意向性分析人群)心衰容量超负荷控制的传统方法是应用利尿剂，但存在利尿剂抵抗，大剂量又可能产生不良影响，促进心衰进展和增加死亡率。中药芪苈强心胶囊治疗心衰研究治疗组NT-proBNP下降超过3

29、0%的患者比例显著增多 -JACC 2013利尿剂和金三角的关系270例，试验组：对照组=1:1静脉使用强心、扩血管药4h以上而未入院左室射血分数治疗后显著提高心力衰竭容量负荷控制的重要意义用于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或肾功能损害倾向患者，一高可显著改善充血相关症状且无明显短期和长期不良反应。ACEI：达目标剂量或最大耐受剂量CARRESS-HF StudyHasselblad V,et al.与平时应用相比，增加一倍。2005;11(1):30-38在利尿剂基础上静滴新活素，可以增强利尿效果心力衰竭容量负荷控制的重要意义抑制神经内分泌系统过度激活1.奈西立肽使气急症状减少奈西立肽使

30、气急症状减少2.2.奈西立肽对全因死亡率无不良影响奈西立肽对全因死亡率无不良影响3.3.奈西立肽应用不会使奈西立肽应用不会使肾功能恶化。肾功能恶化。临床应用有效和安全临床应用有效和安全在利尿剂基础上静滴新活素，在利尿剂基础上静滴新活素，可以增强利尿效果可以增强利尿效果 ASCEND-HFASCEND-HF试验结果试验结果心衰治疗在日本的治疗观念改变超滤的重要作用-利钠体外超滤从血浆抽出水和低分子量溶质，形成与血浆等张的超滤液。主要为袢利尿剂如呋塞米、托塞米、布美他尼,全部或大部静脉应用外周浅表静脉或中心静脉穿刺分子量：3464 Da奈西立肽对全因死亡率无不良影响增加肾素-血管紧张素活性1996

31、;94:3184-3189.急性心力衰竭伴体液潴留可选择的治疗策略慢性心衰优化的治疗方案主要内容重组人脑BNP（新活素），即萘西立肽超滤的重要作用-利钠利钠排尿，对K+及SCr无影响Hasselblad V,et al.外周浅表静脉或中心静脉穿刺EVEREST 试验:心衰伴低钠血症患者容量负荷增加导致心衰症状加重需要住院治疗的患者低体外循环容积 65 ml(total)急性心力衰竭伴体液潴留可选择的治疗策略ACEI(或ARB)+受体阻滞剂外周浅表静脉或中心静脉穿刺ACEI：达目标剂量或最大耐受剂量增加肾素-血管紧张素活性外周浅表静脉或中心静脉穿刺奈西立肽应用不会使肾功能恶化。托伐普坦不影响总体

32、生存率新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1的过度分泌中华医学会心血管病学分会,等.奈西立肽使气急症状减少中药芪苈强心胶囊治疗心衰研究治疗组NT-proBNP下降超过30%的患者比例显著增多 -JACC 2013基线、治疗后3h、6h、12h、24h、72h、出院时、出院后30天呼吸困难评分低体外循环容积 65 ml(total)ACEI：达目标剂量或最大耐受剂量2006;47:1-8.分子量：3464 Da托伐普坦均可显著降低肺毛细血管楔压、右心房和肺动脉压Hasselblad V,et al.增加肾素-血管紧张素活性小膜面积滤器0.1-0.3 m2 低血流速度(10-50 ml/min)低体外循环容积 65 ml(total)外周浅表静脉或中心静脉穿刺不需要透析技术支持不用频繁检测电解质和血气超滤技术进步中国心衰超滤治疗的专家共识