热休克蛋白与肿瘤的关系研究进展课件.pptx

1、热休克蛋白热休克蛋白（HSPs）heat shock proteins HSPs又称应激蛋白，是机体机体细胞细胞在一些应激原应激原（如高温、缺氧、重金属中毒、氧化应激、感染、饥饿、创伤、代谢毒物等）的诱导下，使HSP基因基因被激活，且高效表达的一组在进化上高度保守高度保守的蛋白质。1Ritossa 1962年年 热热休克休克反应反应Tusseres 1974年年 SDS-PAGE电泳电泳 将其命名为将其命名为 HSPRitossa25 32 膨突膨突puff30 min23Morimoto（1990年）根据热休克蛋白的分子量分子量大小大小将其分为五个家族：l HSP90（8390kD）家族；l

2、 HSP70（6678kD）家族；l HSP60家族；l 小HSP家族（sHSP）；l 大分子HSPs（100110kD）。此外，有研究表明，另有一种8kD的蛋白泛素也表现出热休克蛋白的性质。4l 热防御作用，能提高细胞的热耐受热耐受能力；l 作为“分子伴侣分子伴侣”发挥“细胞管家”作用；l 细胞保护，增强增强细胞对损害的耐受耐受程度维持其正常功能代谢；l 协同免疫免疫，参与抗原加工呈递、免疫细胞激活、免疫球蛋白转配等；l 调控细胞周期细胞周期；l 在炎症炎症中保护细胞和组织免疫损伤作用；l 调节细胞凋亡凋亡。56肿瘤肿瘤是机体在各种致癌致癌因素因素的作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平基因

3、水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆克隆性增生性增生而形成的异常病变异常病变。l肿瘤有良恶性之分，恶性肿瘤即被称之为癌症（cancer）。l死亡率极高，在我国癌症是仅次于心血管疾病的第二位杀手。l肿瘤细胞具有其多种独特生物学特征。7通过MHC类分子呈递途径，增强肽合成物在人类CD4+T细胞中的免疫原性；HSP60 and Tumor肿瘤是机体在各种致癌因素的作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性增生而形成的异常病变。HSP60 and TumorHSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡HSP60 and Tumor增强特异性抗原CD4+T细胞的繁殖；NF-B通

4、路的激活放化疗：HSP保护肿瘤细胞避免抗癌放化疗因素诱发的凋亡，影响放化疗效果Tusseres 1974年 SDS-PAGE电泳增强特异性抗原CD4+T细胞的繁殖；多变的螺旋“帽”结构域HSPgp96-肽复合物疫苗、HSP70-肽复合物疫苗Thank you for天然佐剂增强机体非特异性免疫Several conjecturesHSP60 and TumorHSP60 and Tumor（自体组织免疫激活素）Ritossa 1962年 热休克反应8910l 跨膜酪氨酸激酶（原癌基因HER-2/neu蛋白、上皮生长因子受体、胰岛素样生长因子1受体）；l 亚稳信号蛋白（蛋白激酶B（Akt）、促分

5、裂原活化蛋白激酶（Raf-1）、核因子B抑制物激酶（IKK）；l 成熟信号蛋白（p53、Src原癌基因蛋白）；l 嵌合信号蛋白；l 甾体激素受体；l 细胞周期调节因子（CDK4、CDK6）；l 11121314l 高度保守的N末端ATP酶结构域l 保守的疏水的肽结合结构域（PBD）l 多变的螺旋“帽”结构域1516 HSP70的高表达有利于肿瘤细胞存活有利于肿瘤细胞存活，促进促进增增殖殖，肿瘤细胞即使在无应激条件下，也能独立于细胞周期持续高表达诱导型HSP70，并出现异常分布和定位。HSP70抑制抑制肿瘤细胞的肿瘤细胞的凋亡凋亡。l 既抑制野生型p53蛋白的正常功能又阻止突变型p53蛋白的降解

6、；l 抑制JNK的去磷酸化来介导凋亡；l 致Caspase-9失活，影响细胞质内 Caspase 的级联反应。17 HSP70抗原肽复合物抗原肽复合物诱导抗肿瘤免疫反应。l 增强特异性抗原CD4+T细胞的繁殖；l 通过MHC类分子呈递途径类分子呈递途径，增强肽合成物在人类CD4+T细胞中的免疫原性；l 诱导 DCs成熟；l 诱导 NK细胞的迁移以及对肿瘤细胞的溶细胞作用；l 激活补体系统直接导致对肿瘤细胞的溶细胞效应；l 18保守的疏水的肽结合结构域（PBD）封闭N端ATP结合位点格尔德雷素(GA)及其衍生物17-AAG、17-DMAG、IPI-504、NovobiocinHSP60双重调节肿

7、瘤细胞的凋亡肿瘤是机体在各种致癌因素的作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性增生而形成的异常病变。Several conjectures表达是否具有组织器官特异性及其意义小HSP家族（sHSP）；热疗：通过抑制热疗过程中HSP的生成来提高热疗的效率Discovery of HSPs细胞周期调节因子（CDK4、CDK6）；Problems and ProspectsP38MAPK介导的MMP-2HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡C 末端具有-晶体结构域，氨基酸残基磷酸化水平的改变可调控 HSP27的聚合致Caspase-9失活，影响细胞质内 Caspase 的

8、级联反应。HSP and oncotherapy亚稳信号蛋白（蛋白激酶B（Akt）、促分裂原活化蛋白激酶（Raf-1）、核因子B抑制物激酶（IKK）；天然多价抗原启动特异性免疫应答HSP90（8390kD）家族；天然佐剂增强机体非特异性免疫死亡率极高，在我国癌症是仅次于心血管疾病的第二位杀手。Avoiding immune destruction1920TIMESITEROLEHSP70是一定要表达于凋亡细胞表面还是细胞内部，或是都可以？HSP70必须与肿瘤相关抗原肽结合才能诱导免疫，单独的HSP70无此作用在肿瘤发生发展的不同阶段，HSP70表达水平是有所差异的2154321促进肿瘤细胞存活

9、、生长、增殖HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡提高肿瘤细胞的转移能力（整合素）诱发机体T细胞抗瘤免疫临床判断肿瘤分化度及预后标志22抑制凋亡抑制凋亡促进凋亡促进凋亡 增强caspase活性 诱发凋亡级联放大反应 引起凋亡发生 刺 激 结 合 Bax的复合体 抑制细胞色素C释放 诱导抗凋亡双重调节作用“the molecule Proteus”2354321促进肿瘤细胞存活、生长、增殖HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡提高肿瘤细胞的转移能力（整合素）诱发机体T细胞抗瘤免疫临床判断肿瘤分化度及预后标志2425HSP60 uses both innate and adaptive immune path

10、ways to enhance regulatory T cell(Treg)function2654321促进肿瘤细胞存活、生长、增殖HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡提高肿瘤细胞的转移能力（整合素）诱发机体T细胞抗瘤免疫临床判断肿瘤分化度及预后标志27Panel of representative pictures of the IHC results of HSPs.28热疗：通过抑制热疗过程中HSP的生成来提高热疗的效率天然佐剂增强机体非特异性免疫Definition of HSPs抑制casepase级联反应通过MHC类分子呈递途径，增强肽合成物在人类CD4+T细胞中的免疫原性；HSP

11、90（8390kD）家族；小HSP家族（sHSP）；HSP and oncotherapyHSP70是一定要表达于凋亡细胞表面还是细胞内部，或是都可以？Tusseres 1974年 SDS-PAGE电泳免疫治疗：基于HSP在肿瘤免疫中的作用，研制HSP肽复合物疫苗Morimoto（1990年）根据热休克蛋白的分子量大小将其分为五个家族：通过MHC类分子呈递途径，增强肽合成物在人类CD4+T细胞中的免疫原性；死亡率极高，在我国癌症是仅次于心血管疾病的第二位杀手。your listening!协调FAK依赖的肌动蛋白结构热疗：通过抑制热疗过程中HSP的生成来提高热疗的效率促进肿瘤细胞存活、生长、增

12、殖作为“分子伴侣”发挥“细胞管家”作用；HSP90 and TumorClassification of HSPs细胞保护，增强细胞对损害的耐受程度维持其正常功能代谢；既抑制野生型p53蛋白的正常功能又阻止突变型p53蛋白的降解；Tusseres 1974年 SDS-PAGE电泳HSP60 uses both innate and adaptive immune pathways to enhance regulatory T cell(Treg)functionProblems and Prospects临床判断肿瘤分化度及预后标志Classification of HSPsSeveral

13、conjectures表达是否具有组织器官特异性及其意义Classification of HSPsHSP60 and TumorC 末端具有-晶体结构域，氨基酸残基磷酸化水平的改变可调控 HSP27的聚合HSP70 and Tumor抑制casepase级联反应Discovery of HSPs基因治疗：利用各种基因技术改变肿瘤细胞表达HSP的水平，进行抗肿瘤治疗多变的螺旋“帽”结构域HSP60 and TumorHSPs and gene therapy高度保守的N末端ATP酶结构域封闭N端ATP结合位点格尔德雷素(GA)及其衍生物17-AAG、17-DMAG、IPI-504、Novobi

14、ocinHSP27的结构特点：l C 末端具有-晶体结构域，氨基酸残基磷酸化水平的改变可调控 HSP27的聚合l N 末端是与分子标记蛋融合以对其进行观察并定位的结构基础l 以寡聚体的形式存在，且具有不依赖ATP的伴侣蛋白功能2930HSP27抑制抑制调亡调亡促进促进转移转移增加增加耐药耐药 NF-B通路的激活 P38MAPK介导的MMP-2协调FAK依赖的肌动蛋白结构 凋亡抑制作用细胞骨架介导作用P-糖蛋白（P-gp）相关作用 抑制casepase级联反应 降低活性氧的水平作用于Fas信号通路313233HSP27抑制抑制调亡调亡促进促进转移转移增加增加耐药耐药 NF-B通路的激活 P38M

15、APK介导的MMP-2协调FAK依赖的肌动蛋白结构 凋亡抑制作用细胞骨架介导作用P-糖蛋白（P-gp）相关作用 抑制casepase级联反应 降低活性氧的水平作用于Fas信号通路3435361234热疗热疗：通过抑制热疗过程中HSP的生成来提高热疗的效率放化疗放化疗：HSP保护肿瘤细胞避免抗癌放化疗因素诱发的凋亡，影响放化疗效果免疫治疗免疫治疗：基于HSP在肿瘤免疫中的作用，研制HSP肽复合物疫苗基因治疗基因治疗：利用各种基因技术改变肿瘤细胞表达HSP的水平，进行抗肿瘤治疗TUMOR37新HSP90抑制剂celastro可消除消除肿瘤肿瘤干细胞干细胞拮抗拮抗HSP90与底物蛋白与底物蛋白相互作

16、用相互作用Shepherdin单克隆抗体单克隆抗体mAb4C5有选择性抑制作用干扰干扰HSP90复合体相互复合体相互作用作用17-AAG、celastmlHSP90封闭封闭N端端ATP结合结合位点位点格尔德雷素(GA)及其衍生物17-AAG、17-DMAG、IPI-504、Novobiocin381234热疗热疗：通过抑制热疗过程中HSP的生成来提高热疗的效率放化疗放化疗：HSP保护肿瘤细胞避免抗癌放化疗因素诱发的凋亡，影响放化疗效果免疫治疗免疫治疗：基于HSP在肿瘤免疫中的作用，研制HSP肽复合物疫苗基因治疗基因治疗：利用各种基因技术改变肿瘤细胞表达HSP的水平，进行抗肿瘤治疗TUMOR39

17、热休克蛋白热休克蛋白-抗原肽疫苗抗原肽疫苗（自体组织免疫激活素）（自体组织免疫激活素）HSPgp96-肽复合物疫苗、HSP70-肽复合物疫苗l 天然多价抗原启动特异性免疫应答l 天然佐剂增强机体非特异性免疫404154321表达是否具有组织器官特异性及其意义表达于同一肿瘤组织的HSP之间的关系对肿瘤的确切作用机制有待进一步明确作为肿瘤分级和预后的标志物有待研究以HSP为靶点的抗癌药物尚处于实验阶段4243热休克蛋白-抗原肽疫苗HSP90 and TumorHSP60 and Tumor通过MHC类分子呈递途径，增强肽合成物在人类CD4+T细胞中的免疫原性；Ritossa 1962年 热休克反应

18、Morimoto（1990年）根据热休克蛋白的分子量大小将其分为五个家族：通过MHC类分子呈递途径，增强肽合成物在人类CD4+T细胞中的免疫原性；小HSP家族（sHSP）；Classification of HSPs拮抗HSP90与底物蛋白相互作用ShepherdinHSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡HSPgp96-肽复合物疫苗、HSP70-肽复合物疫苗Definition of HSPs抑制casepase级联反应Classification of HSPsClassification of HSPsHSP60 and Tumor热疗：通过抑制热疗过程中HSP的生成来提高热疗的效率基因治疗：利

19、用各种基因技术改变肿瘤细胞表达HSP的水平，进行抗肿瘤治疗HSP60 and TumorHSP60 and TumorClassification of HSPsMorimoto（1990年）根据热休克蛋白的分子量分子量大小大小将其分为五个家族：l HSP90（8390kD）家族；l HSP70（6678kD）家族；l HSP60家族；l 小HSP家族（sHSP）；l 大分子HSPs（100110kD）。此外，有研究表明，另有一种8kD的蛋白泛素也表现出热休克蛋白的性质。44Avoiding immune destruction4546TIMESITEROLEHSP70是一定要表达于凋亡细胞表

20、面还是细胞内部，或是都可以？HSP70必须与肿瘤相关抗原肽结合才能诱导免疫，单独的HSP70无此作用在肿瘤发生发展的不同阶段，HSP70表达水平是有所差异的47HSP60 uses both innate and adaptive immune pathways to enhance regulatory T cell(Treg)function4849热休克蛋白热休克蛋白-抗原肽疫苗抗原肽疫苗（自体组织免疫激活素）（自体组织免疫激活素）HSPgp96-肽复合物疫苗、HSP70-肽复合物疫苗l 天然多价抗原启动特异性免疫应答l 天然佐剂增强机体非特异性免疫50拮抗HSP90与底物蛋白相互作用S

21、hepherdin细胞周期调节因子（CDK4、CDK6）；HSP70 and Tumor此外，有研究表明，另有一种8kD的蛋白泛素也表现出热休克蛋白的性质。HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡表达是否具有组织器官特异性及其意义Morimoto（1990年）根据热休克蛋白的分子量大小将其分为五个家族：HSP60 and TumorHSP60 and TumorHSP90 and TumorHSP60 and Tumor死亡率极高，在我国癌症是仅次于心血管疾病的第二位杀手。P38MAPK介导的MMP-2Several conjecturesHSPs and gene therapy增强特异性抗原CD4+T细胞的繁殖；抑制JNK的去磷酸化来介导凋亡；HSP60 and TumorP38MAPK介导的MMP-2HSP90（8390kD）家族；死亡率极高，在我国癌症是仅次于心血管疾病的第二位杀手。51