黑色素瘤分析培训课件.pptx

1、目目 录录v病例分析病例分析v疾病简介疾病简介v研究进展研究进展病例分析病例分析患患 者者 信信 息息v 患者兰患者兰，男性，男性，5959岁，已婚；卡氏评分：岁，已婚；卡氏评分：8080分。分。v 既往史：无特殊疾病史；既往史：无特殊疾病史；v 家族史：否认家族中肿瘤、传染病及遗传病史。家族史：否认家族中肿瘤、传染病及遗传病史。v 2007.072007.07v 因因“右足跖趾关节处破溃，流脓，关节显露右足跖趾关节处破溃，流脓，关节显露”就诊于福州某医院普外科，就诊于福州某医院普外科，行清创行清创等对症处理，未行病理活检及进一步治疗。等对症处理，未行病理活检及进一步治疗。v 2012.112

2、012.11v 因上诉症状反复出现，就诊当地医院因上诉症状反复出现，就诊当地医院行右足趾截肢术，术后未取病理。行右足趾截肢术，术后未取病理。v 2014.032014.03v 出现头、面、背、腿部等出现头、面、背、腿部等全身多发黑色素痣全身多发黑色素痣，就诊当地医院，取右足肿物活检术，就诊当地医院，取右足肿物活检术，标本送检艾迪康医学检验所病理科，病理提示：（右足）恶性肿瘤。标本送检艾迪康医学检验所病理科，病理提示：（右足）恶性肿瘤。v 2014.04 2014.04 v 我院病理会诊：我院病理会诊：诊诊 治治 过过 程程免疫组化免疫组化黑色素痣及肿大淋巴结分布黑色素痣及肿大淋巴结分布右腹股沟

3、两个肿大淋巴结右腹股沟两个肿大淋巴结（4 45cm，22cm）右足趾右足趾黑色素痣分布黑色素痣分布黑色素痣分布黑色素痣分布vPET-PET-CTCT示：右足拇指呈术后改变，呈高代谢，考虑肿瘤复发，伴右侧腹股沟区、右髂窝、右下示：右足拇指呈术后改变，呈高代谢，考虑肿瘤复发，伴右侧腹股沟区、右髂窝、右下肢皮下多发淋巴结转移；右侧颈后皮下（颈肢皮下多发淋巴结转移；右侧颈后皮下（颈5 5平面）、左侧腹壁皮下（腰平面）、左侧腹壁皮下（腰3 3椎体上缘平面）、左大椎体上缘平面）、左大腿根部外后缘及左小腿上段前外侧软组织呈高代谢，考虑肿瘤转移腿根部外后缘及左小腿上段前外侧软组织呈高代谢，考虑肿瘤转移.PET

4、-CT RESULTPET-CT RESULT原发病灶原发病灶右侧颈后右侧颈后右髂窝右髂窝右下肢皮下右下肢皮下右侧腹股沟区右侧腹股沟区1、恶性黑色素瘤（右足趾 期）结果：ORR：Ipi-N组40%PFS :24WPET-CT示：右足拇指呈术后改变，呈高代谢，考虑肿瘤复发，伴右侧腹股沟区、右髂窝、右下肢皮下多发淋巴结转移；T1a 厚度1.T1a 厚度1.200mg/m2 d1-5 q3w 或 800-1000mg/m2 d1 q3w（CSCO）出现头、面、背、腿部等全身多发黑色素痣，就诊当地医院，取右足肿物活检术，标本送检艾迪康医学检验所病理科，病理提示：（右足）恶性肿瘤。2014 ASCO新进

5、展：肿瘤患者自体免疫细胞在体外经大剂量IL-2培养后回输可使肿瘤转移灶消退，称为LAK能通过血脑屏障，可用于脑转移疲乏无力（NCI CTC1级）Dacarbazine免疫组织化学染色是鉴别黑色素瘤的主要辅助手段。起。皮肤和粘膜黑色素瘤为中国黑色素瘤的主要亚型N2b 显性转移(临床诊断)全细胞及细胞裂解疫苗、肽疫苗、GM-CSF肽疫苗。在有效率方面取得阳性结果的有抗BCL-2单抗联合DTIC的III期临床研究。激活后在淋巴细胞上表达的一种受体，参与系统抑制激活淋巴细胞的负调控，肿瘤利用此系统逃避宿主的免疫识别。多西紫杉醇（单药5.诊断：诊断：1 1、恶性黑色素瘤（右足趾、恶性黑色素瘤（右足趾 期

6、）期）2 2、皮肤继发恶性肿瘤、皮肤继发恶性肿瘤 3 3、淋巴结继发性恶性肿瘤、淋巴结继发性恶性肿瘤 病病 例例 资资 料料日期日期治疗方案治疗方案毒副反应毒副反应疗效评价疗效评价2014-03右足趾活检术右足趾活检术病理（艾迪康医学检验所病理科）提示：病理（艾迪康医学检验所病理科）提示：（右足）恶性肿瘤；病理（我院）会诊：（右足）恶性肿瘤；病理（我院）会诊：“右足右足”：恶性黑色素瘤，免疫组化示：恶性黑色素瘤，免疫组化示：恶性黑色素瘤。恶性黑色素瘤。Ki67 70%、S-100（+）、）、CD99（+)、HMB45（+）、）、MelanA（+）。）。2014-5-042014-5-28201

7、4-6-232014-7-19“达卡巴嗪达卡巴嗪300mg d1-3+顺铂顺铂45mg d1-3+干扰素干扰素300MIU W2、3 1/隔日隔日/q21d”4周期周期疲乏无力（疲乏无力（NCI CTC1级）级）四周期四周期 PR既既 往往 治治 疗疗 一一 览览 表表 恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤？v 恶性黑色素瘤：恶性黑色素瘤：来源于黑色素细胞的来源于黑色素细胞的高度恶性，易转移，高度恶性，易转移，预后差，对化疗放疗均不敏感预后差，对化疗放疗均不敏感的恶性肿瘤。的恶性肿瘤。v 多发于四肢末端、头、颈部皮肤等，也可发生在躯干皮肤，多发于四肢末端、头、颈部皮肤等，也可发生在躯干皮肤，少数于皮肤以外

8、的黏膜少数于皮肤以外的黏膜 部位，如直肠、肛门、食管部位，如直肠、肛门、食管 和眼内。和眼内。Malignant melanoma(MM)流流 行行 病病 学学 中中 国国l0707年国内发病率年国内发病率0.46/100.46/10万，标准化发病率为万，标准化发病率为0.25/100.25/10万万l增长最快的恶性肿瘤；死亡率高，仅次于肺癌占第二位增长最快的恶性肿瘤；死亡率高，仅次于肺癌占第二位l皮肤和粘膜黑色素瘤为中国黑色素瘤的主要亚型皮肤和粘膜黑色素瘤为中国黑色素瘤的主要亚型l中国黑色素瘤患者的原发灶厚度较厚，多数合并溃疡中国黑色素瘤患者的原发灶厚度较厚，多数合并溃疡l分期、厚度为中国黑

9、色素瘤患者的预后不良因素，皮肤黑色分期、厚度为中国黑色素瘤患者的预后不良因素，皮肤黑色素瘤预后好于粘膜黑色素瘤素瘤预后好于粘膜黑色素瘤l中位年龄为中位年龄为45-5045-50。临床诊断临床诊断早早 期期 诊诊 断断v 皮肤黑色素瘤的早期临床症状可总结为皮肤黑色素瘤的早期临床症状可总结为“ABCDE 法则法则”：v A:非对称非对称(Asymmetry)，色素斑的一半与另一半看起来不对称。，色素斑的一半与另一半看起来不对称。v B:边缘不规则边缘不规则(Border irregularity)，边缘不整或有切迹、锯齿等，边缘不整或有切迹、锯齿等，不像正常色素痣那样具有光滑的圆形或椭圆形的轮廓。

10、不像正常色素痣那样具有光滑的圆形或椭圆形的轮廓。v C:颜色改变颜色改变(Color variation)，正常色素痣通常为单色，而黑色，正常色素痣通常为单色，而黑色 素瘤主要表现为污浊的黑色，也可有褐、棕、棕黑、蓝、粉、素瘤主要表现为污浊的黑色，也可有褐、棕、棕黑、蓝、粉、黑甚至白色等多种不同颜色。黑甚至白色等多种不同颜色。v D:直径直径(Diameter)，色素斑直径，色素斑直径56mm或色素斑明显长大或色素斑明显长大 时要注意时要注意;黑色素瘤通常比普通痣大，要留心直径黑色素瘤通常比普通痣大，要留心直径 5mm 的的 色素斑色素斑;直径大于直径大于1cm的色素痣最好做活检评估。的色素痣

11、最好做活检评估。v E:隆起隆起(Elevation)，一些早期的黑色素瘤整个瘤体会有轻微的隆，一些早期的黑色素瘤整个瘤体会有轻微的隆 起。起。-未病先防，即病防变未病先防，即病防变临临 床床 诊诊 断断v 病理学病理学检查是黑色素瘤确诊甚至分期的金标准检查是黑色素瘤确诊甚至分期的金标准v 免疫组织化学染色是鉴别黑色素瘤的主要辅助手段。免疫组织化学染色是鉴别黑色素瘤的主要辅助手段。S-100、HMB-45 和波形蛋白和波形蛋白(Vimentin)是诊断黑色素瘤是诊断黑色素瘤的较特异指标。的较特异指标。另外，另外，HMB-45 在诊断恶性黑色素肿瘤方面比在诊断恶性黑色素肿瘤方面比S-100 更具

12、更具特异性。特异性。v 有条件者，可检测相关的分子标志物。有条件者，可检测相关的分子标志物。根据不同遗传学特点根据不同遗传学特点-新的病理亚型分类新的病理亚型分类 病理亚型病理亚型KIT变异变异BRAF突变突变NRAS突变突变肢端肢端 36%20%10%粘膜粘膜39%10%5%CSD28%10%10%Non-CSD0%60%20%Curtin JA et al.J Clin Oncol.2006 Sep 10;24(26):4340-4346.CSDCSD：chronic sun-damagedchronic sun-damaged，慢性阳光损伤型；，慢性阳光损伤型；Non-CSDNon-CS

13、D：非慢性阳光损伤型：非慢性阳光损伤型特特 点点l中国黑色素瘤基因突变情况中国黑色素瘤基因突变情况BRAFBRAF突变率约突变率约25%25%，90%90%为为V600EV600E突变突变C-KITC-KIT突变率约突变率约11%11%，扩增率约，扩增率约8%8%2010 2010 年恶性黑色素瘤年恶性黑色素瘤AJCC AJCC 第第7 7 版分期版分期(1)(1)原发肿瘤原发肿瘤(T)(T)vTX TX 原发灶无法评价原发灶无法评价vT0 T0 无肿瘤证据无肿瘤证据vTis Tis 原位癌原位癌vT1a T1a 厚度厚度1.0mm1.0mm，无溃疡，有丝分裂率，无溃疡，有丝分裂率1/mm1/

14、mm2 2vT1b T1b 厚度厚度1.0mm1.0mm，有溃疡，有丝分裂率，有溃疡，有丝分裂率1/mm1/mm2 2vT2a 1.01 T2a 1.01 2.0mm 2.0mm 不伴溃疡不伴溃疡vT2b 1.01 T2b 1.01 2.0mm 2.0mm 伴溃疡伴溃疡vT3a 2.01 T3a 2.01 4.0mm 4.0mm 不伴溃疡不伴溃疡vT3b 2.01 T3b 2.01 4.0mm 4.0mm 伴溃疡伴溃疡vT4a T4a 4.0mm 4.0mm 不伴溃疡不伴溃疡vT4b T4b 4.0mm 4.0mm 伴溃疡伴溃疡N N 淋巴结淋巴结区域淋巴结区域淋巴结(N)(N)vNx Nx

15、区域淋巴结无法评价区域淋巴结无法评价vN0 N0 无淋巴结转移无淋巴结转移vN1 1 N1 1 个淋巴结转移个淋巴结转移 N1a N1a 隐性转移隐性转移(病理诊断病理诊断)N1b N1b 显性转移显性转移(临床诊断临床诊断)vN2 2N2 23 3 个淋巴结转移个淋巴结转移 N2a N2a 隐性转移隐性转移(病理诊断病理诊断)N2b N2b 显性转移显性转移(临床诊断临床诊断)N2c N2c 非簇样移行转移或卫星灶非簇样移行转移或卫星灶(但无移行转移但无移行转移)vN3 N3 4 4 个淋巴结转移，个淋巴结转移，或簇样转移结节或簇样转移结节/移行转移，移行转移，或卫星灶合并区域淋巴结转移或卫

16、星灶合并区域淋巴结转移M M 远处转移远处转移远处转移远处转移vMx Mx 远处转移无法评价远处转移无法评价vM0 M0 无远处转移无远处转移vM1a M1a 皮肤、皮下组织，或远处淋巴结转移皮肤、皮下组织，或远处淋巴结转移vM1b M1b 肺转移肺转移vM1c M1c 其他内脏转移其他内脏转移 或任何远处转移伴或任何远处转移伴LDHLDH升高升高20132013 CSCO CSCO 临床分期及诊治流程临床分期及诊治流程M1b 肺转移Curtin JA et al.Grade 3/4 不良反应率:42%，52%Ipilimumab组退出治疗。TMZ&Fotemustine部位，如直肠、肛门、食

17、管进展期的不可切除的疾病200mg/m2 d1-5 q3w 或 800-1000mg/m2 d1 q3w（CSCO）T3b 2.早期临床研究结果显示，靶向药物单药疗效不理想，联合化疗后疗效增高，索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、格列卫、抗CTLA-4单抗、抗BCL-2等药物已进入了临床实践阶段；62%的缓解超过24周，中位缓解持续期22.T1a 厚度1.Nx 区域淋巴结无法评价2014 ASCO新进展：细胞因子治疗免疫疗法可通过增强机体免疫反应，达到杀灭残余肿瘤细胞、控制肿瘤生长、防止肿瘤复发二线治疗一般推荐紫杉醇联合卡铂方案（2008NCCN）。Ipilimumab(易普利单抗)Ki67 70%

18、、S-100（+）、CD99（+)、HMB45（+）、MelanA（+）。靶向治疗是未来的主要方向100mg/m2 q3w1年OS:69%临 床 分 期诊诊 治治 流流 程程诊诊 治治 流流 程程诊诊 治治 流流 程程诊诊 治治 流流 程程治治 疗疗临床治疗原则临床治疗原则v尽早手术切除病变组织（根治性手术尽早手术切除病变组织（根治性手术+淋巴结淋巴结清扫术清扫术 ）v配合化疗、生物、物理、放疗及中医药等综配合化疗、生物、物理、放疗及中医药等综合治疗模式合治疗模式 TMZ&Fotemustine既 往 治 疗 一 览 表1、国外研究显示高剂量白介素60-72Wiu/kg，静脉注射1/8h,8-

19、14次一周期,可获得CR:6%，PR:16-20%0mm，有溃疡，有丝分裂率1/mm2Tis 原位癌A:非对称(Asymmetry)，色素斑的一半与另一半看起来不对称。T1a 厚度1.早期临床研究结果显示，靶向药物单药疗效不理想，联合化疗后疗效增高，索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、格列卫、抗CTLA-4单抗、抗BCL-2等药物已进入了临床实践阶段；3、淋巴结继发性恶性肿瘤FDA最早批准化疗药物有效性和安全性研究。B:边缘不规则(Border irregularity)，边缘不整或有切迹、锯齿等，具有特异性高，效应维持长的特点。客观有效率15-20(CR5%)，但是不能延长总生存期免疫调节性单克隆

20、抗体治疗包括：流 行 病 学 中 国T0 无肿瘤证据N1a 隐性转移(病理诊断)治疗MM的细胞因子主要有IFN-2a/IL-2200mg/m2 d1-5 q3w 或 800-1000mg/m2 d1 q3w（CSCO）肿瘤内科治疗肿瘤内科治疗v单纯化疗单纯化疗 -无明显益处无明显益处v联合化疗联合化疗v免疫治疗免疫治疗 细胞因子治疗细胞因子治疗 过继免疫治疗过继免疫治疗 免疫靶向治疗免疫靶向治疗 疫苗疫苗v靶向治疗靶向治疗化化 疗疗常用化疗方案常用化疗方案v单药单药DacarbazineTemozolomidev联合化疗联合化疗CDB(DDP+DTIC+BCNU)CDBT(DDP+DTIC+B

21、CNU+TAM)CVD(DDP+VLB+DTIC)DTICDTICv FDAFDA最早批准化疗药物最早批准化疗药物v 客观有效率客观有效率15-2015-20(CR5%)(CR 淋巴结来淋巴结来源（源（17%17%）免疫靶向治疗免疫靶向治疗v 免疫调节性单克隆抗体治疗包括：免疫调节性单克隆抗体治疗包括：v PD-1PD-1（Programmed death 1Programmed death 1，死亡因子，死亡因子1 1）v 激活后在淋巴细胞上表达的一种受体，参与系统抑制激活淋巴细胞的激活后在淋巴细胞上表达的一种受体，参与系统抑制激活淋巴细胞的负调控，肿瘤利用此系统逃避宿主的免疫识别。负调控，

22、肿瘤利用此系统逃避宿主的免疫识别。v Nivolumab(MDX-1106)Nivolumab(MDX-1106)v Pembrolizumab(MK-3475)Pembrolizumab(MK-3475)v CTLA-4(Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4(Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,细胞毒细胞毒T T淋巴细胞相关抗原淋巴细胞相关抗原4)4)v 是是T T细胞膜表面表达的抑制性受体，对免疫应答起负调节作用。细胞膜表面表达的抑制性受体，对免疫应答起负调节作用。v Ipi

23、limumab(Ipilimumab(易普利单抗易普利单抗)v Tremelimumab(Tremelimumab(曲美目单抗曲美目单抗)2014 ASCO2014 ASCO新进展：新进展：v 摘要摘要LBA9000LBA9000：抗：抗PD-1PD-1单克隆抗体单克隆抗体MK-3475MK-3475治疗治疗411411例黑素瘤患者的例黑素瘤患者的 有效性和安全性研究。有效性和安全性研究。v 进展期的不可切除的疾病进展期的不可切除的疾病v ECOG PS 0-1ECOG PS 0-1v 伊匹单抗伊匹单抗 治疗过进展的患者（治疗过进展的患者（Ipi-T)221Ipi-T)221例例v 未接受过伊

24、匹单抗未接受过伊匹单抗 治疗的患者（治疗的患者（Ipi-N)190Ipi-N)190例例v 接受不同剂量接受不同剂量pembrolizumabpembrolizumab【MK-3475,MK-3475,人源化抗程序死亡（人源化抗程序死亡（PDPD）-1-1单单抗抗】。v 结果：结果：ORRORR：Ipi-NIpi-N组组40%PFS :24W40%PFS :24W Ipi-T Ipi-T组组28%23W28%23W 1 1年年OS:69%OS:69%v 这个药物预期在美国能在今年下半年批准。这个药物预期在美国能在今年下半年批准。v 摘要摘要LBA9002LBA9002：NivolumabNiv

25、olumab（NIVONIVO，人源化抗，人源化抗PD-1PD-1单抗）的单抗）的I I期临床试期临床试验：验：NivolumabNivolumab未使用过未使用过IpilimumabIpilimumab治疗治疗III/IVIII/IV患者疗效和安全性。患者疗效和安全性。v 这是一项这是一项PD-1PD-1抑制剂临床试验中随访时间最长的研究抑制剂临床试验中随访时间最长的研究v 62%62%的缓解超过的缓解超过2424周，中位缓解持续期周，中位缓解持续期22.922.9个月个月v 生存结果：生存结果：2-yr OS:48%;2-yr OS:48%;3-yr OS:41%3-yr OS:41%中位

26、中位PFSPFS达达9.79.7个月个月2014 ASCO2014 ASCO新进展：新进展：v 摘要摘要LBA9003LBA9003：IpilimumabIpilimumab联合联合NivolumabNivolumab治疗治疗BRAFBRAF突变的晚期黑素瘤突变的晚期黑素瘤 患者的生存期、缓解时间和有效率的患者的生存期、缓解时间和有效率的I I期临床研究期临床研究v 在接收联合治疗的患者中有在接收联合治疗的患者中有42%ORR 42%ORR 和和 17%CRs17%CRs和和82%82%肿瘤的缩小肿瘤的缩小v 最佳剂量治疗过程中有最佳剂量治疗过程中有62%62%存在存在 3/4 3/4 的不良

27、反应的不良反应 :包括肝功酶异常，包括肝功酶异常，脂肪酶异常，淀粉酶异常，皮疹，结肠炎脂肪酶异常，淀粉酶异常，皮疹，结肠炎v BRAF BRAF 状态状态,PD-L1,PD-L1的肿瘤染色与治疗反应无明显的相关性的肿瘤染色与治疗反应无明显的相关性v 患者的治疗反应与患者的治疗反应与Nivolumab Nivolumab 在启动之前的血浆伊匹单抗水平存在相在启动之前的血浆伊匹单抗水平存在相 关联关联2014 ASCO2014 ASCO新进展：新进展：v 摘要摘要LBA9008LBA9008：IpilimumabIpilimumab（伊匹单抗）对比安慰剂治疗根治性切除（伊匹单抗）对比安慰剂治疗根治

28、性切除的的期黑素瘤有效性和安全性的期黑素瘤有效性和安全性的期临床试验初步结果期临床试验初步结果v 安慰剂对于可切除的安慰剂对于可切除的 IIIa-c IIIa-c 恶性黑色素瘤中位恶性黑色素瘤中位RFS:17 mos RFS:17 mos，v 而伊匹单抗组为而伊匹单抗组为 26 mos(HR:0.75;26 mos(HR:0.75;P P=.0013)=.0013)v 所有的分期都有改善所有的分期都有改善,不管是否初始有溃疡不管是否初始有溃疡,或者宏观、微观的淋巴结或者宏观、微观的淋巴结v 阳性。阳性。v Grade 3/4 Grade 3/4 不良反应率不良反应率:42%:42%，52%Ip

29、ilimumab52%Ipilimumab组退出治疗。组退出治疗。v 为了这些疗效的取得，遭受了巨大不良反应，这个是否值得？为了这些疗效的取得，遭受了巨大不良反应，这个是否值得？2014 ASCO2014 ASCO新进展：新进展：TemozolomideA:非对称(Asymmetry)，色素斑的一半与另一半看起来不对称。MM在生长和转移进展中VEGF起重要作用。2012郭军教授一项多中心期临床研究素瘤主要表现为污浊的黑色，也可有褐、棕、棕黑、蓝、粉、既往史：无特殊疾病史；激活后在淋巴细胞上表达的一种受体，参与系统抑制激活淋巴细胞的负调控，肿瘤利用此系统逃避宿主的免疫识别。Pembrolizum

30、ab(MK-3475)病理学检查是黑色素瘤确诊甚至分期的金标准C:颜色改变(Color variation)，正常色素痣通常为单色，而黑色N2a 隐性转移(病理诊断)细胞因子治疗黑色素痣及肿大淋巴结分布肿瘤患者自体免疫细胞在体外经大剂量IL-2培养后回输可使肿瘤转移灶消退，称为LAK毒副反应：食欲下降、严重的恶心/呕吐、骨髓抑制、流感样症状皮肤和粘膜黑色素瘤为中国黑色素瘤的主要亚型疲乏无力（NCI CTC1级）T0 无肿瘤证据不像正常色素痣那样具有光滑的圆形或椭圆形的轮廓。Vemurafenib(威罗菲尼，BRAFV600E抑制剂)肿肿 瘤瘤 疫疫 苗苗v 通过患者体内导入肿瘤抗原来激发患者的

31、特异性抗肿瘤通过患者体内导入肿瘤抗原来激发患者的特异性抗肿瘤免疫反应。具有特异性高，效应维持长的特点。已成研免疫反应。具有特异性高，效应维持长的特点。已成研究热点之一。究热点之一。v 全细胞及细胞裂解疫苗、肽疫苗、全细胞及细胞裂解疫苗、肽疫苗、GM-CSFGM-CSF肽疫苗。肽疫苗。-暂无生存益处数据暂无生存益处数据 -购买不到购买不到 -等待与其他药物联合的研究等待与其他药物联合的研究靶向治疗靶向治疗靶向治疗是未来的主要方向靶向治疗是未来的主要方向 v 黑色素瘤细胞存在黑色素瘤细胞存在B-rafB-raf，N-rasN-ras和和C-KitC-Kit等基因变异，针对其表达产等基因变异，针对其

32、表达产物的各类单抗、反义核酸和多靶点激酶抑制剂已经开始应用于临床物的各类单抗、反义核酸和多靶点激酶抑制剂已经开始应用于临床治疗治疗v 早期临床研究结果显示，靶向药物单药疗效不理想，联合化疗后疗早期临床研究结果显示，靶向药物单药疗效不理想，联合化疗后疗效增高，索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、格列卫、抗效增高，索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、格列卫、抗CTLA-4CTLA-4单抗、单抗、抗抗BCL-2BCL-2等药物已进入了临床实践阶段；等药物已进入了临床实践阶段；索拉非尼联合索拉非尼联合DTICDTIC的的IIII期研究延长了期研究延长了PFS,PFS,但是但是IIIIII期的结果是阴性的。期的结果

33、是阴性的。在有效率方面取得阳性结果的有抗在有效率方面取得阳性结果的有抗BCL-2BCL-2单抗联合单抗联合DTICDTIC的的IIIIII期临床研究。期临床研究。晚期全身治疗晚期全身治疗个体化靶向治疗个体化靶向治疗v Vemurafenib(Vemurafenib(威罗菲尼，威罗菲尼，BRAFV600EBRAFV600E抑制剂抑制剂)临床试验（临床试验（、期）已证实其对期）已证实其对BRAFV600EBRAFV600E突变突变MMMM患者的有效患者的有效性，有效率约为性，有效率约为60%60%80%80%。国内未上市，我国国内未上市，我国BREFV600EBREFV600E变异率近变异率近26

34、%26%，虽不如白种人高，但，虽不如白种人高，但仍可能解决仍可能解决1/41/4的患者的问题的患者的问题v Dabrafenib(Dabrafenib(达拉菲尼，达拉菲尼，BRAFV600EBRAFV600E抑制剂，抑制剂，1313年年FDAFDA批准批准)v Imatinib(Imatinib(伊马替尼，伊马替尼，KIT KIT 抑制剂抑制剂)有效率不如有效率不如BRAFV600EBRAFV600E抑制剂，抑制剂，将伊马替尼作为将伊马替尼作为KIT KIT 突变或扩增的晚期黑色素瘤患者的突变或扩增的晚期黑色素瘤患者的类证据推类证据推荐。荐。非特异性靶向治疗非特异性靶向治疗v 恩度恩度v 20

35、122012郭军教授一项多中心郭军教授一项多中心期临床研究期临床研究v 恩度联合恩度联合DTIC VS DTIC VS 单药单药DTICDTICv 中位中位PFS=4.5m VS 1.5mPFS=4.5m VS 1.5mv 中位中位OS=1 2m VS 8 mOS=1 2m VS 8 mv 贝伐单抗（贝伐单抗（BevacizumabBevacizumab）v MMMM在生长和转移进展中在生长和转移进展中VEGFVEGF起重要作用。起重要作用。v 联合化疗在临床中取得中等度临床效果联合化疗在临床中取得中等度临床效果粘膜黑色素瘤粘膜黑色素瘤v 粘膜黑色素瘤主要指来源于头颈部、消化道和泌尿生殖道粘膜

36、的黑色粘膜黑色素瘤主要指来源于头颈部、消化道和泌尿生殖道粘膜的黑色素瘤。素瘤。v 术后辅助治疗推荐术后辅助治疗推荐TMZ/DTIC TMZ/DTIC 为主的辅助化疗为主的辅助化疗4 46 6 个周期。个周期。v 对于鼻腔黑色素瘤还建议行局部辅助放疗以期提高局部控制率。对于鼻腔黑色素瘤还建议行局部辅助放疗以期提高局部控制率。小小 结结患患 者者 信信 息息v 患者兰患者兰，男性，男性，5959岁，已婚；卡氏评分：岁，已婚；卡氏评分：8080分。分。v 既往史：无特殊疾病史；既往史：无特殊疾病史；v 家族史：否认家族中肿瘤、传染病及遗传病史。家族史：否认家族中肿瘤、传染病及遗传病史。免疫组化免疫组

37、化 诊断：诊断：1 1、恶性黑色素瘤（右足趾、恶性黑色素瘤（右足趾 期）期）2 2、皮肤继发恶性肿瘤、皮肤继发恶性肿瘤 3 3、淋巴结继发性恶性肿瘤、淋巴结继发性恶性肿瘤 病病 例例 资资 料料临床诊断临床诊断诊诊 治治 流流 程程细细 胞胞 因因 子子 治治 疗疗l 治疗治疗MMMM的细胞因子主要有的细胞因子主要有IFN-2IFN-2a/IL-2a/IL-2l IFN-IFN-2 2a a：1 1、目前为止，世界多个肿瘤中心及协作组分别进行了低、中、高剂量干、目前为止，世界多个肿瘤中心及协作组分别进行了低、中、高剂量干扰素的临床实验，结果表明可能仅高剂量干扰素对扰素的临床实验，结果表明可能仅

38、高剂量干扰素对MMMM有效。有效。2 2、高剂量的干扰素每周注射、高剂量的干扰素每周注射3 3次可使次可使55%55%的病人有临床疗效以及的病人有临床疗效以及50%50%的病的病人今后的人今后的1.51.5年病情无复发。年病情无复发。l IL-2IL-2：1 1、国外研究显示高剂量白介素、国外研究显示高剂量白介素60-72Wiu/kg60-72Wiu/kg，静脉注射，静脉注射1/8h,8-141/8h,8-14次一周次一周期期,可获得可获得CR:6%CR:6%，PR:16-20%PR:16-20%v 摘要摘要LBA9002LBA9002：NivolumabNivolumab（NIVONIVO，

39、人源化抗，人源化抗PD-1PD-1单抗）的单抗）的I I期临床试期临床试验：验：NivolumabNivolumab未使用过未使用过IpilimumabIpilimumab治疗治疗III/IVIII/IV患者疗效和安全性。患者疗效和安全性。v 这是一项这是一项PD-1PD-1抑制剂临床试验中随访时间最长的研究抑制剂临床试验中随访时间最长的研究v 62%62%的缓解超过的缓解超过2424周，中位缓解持续期周，中位缓解持续期22.922.9个月个月v 生存结果：生存结果：2-yr OS:48%;2-yr OS:48%;3-yr OS:41%3-yr OS:41%中位中位PFSPFS达达9.79.7

40、个月个月2014 ASCO2014 ASCO新进展：新进展：是T细胞膜表面表达的抑制性受体，对免疫应答起负调节作用。2012郭军教授一项多中心期临床研究免疫调节性单克隆抗体治疗包括：T3a 2.黑甚至白色等多种不同颜色。治疗MM的细胞因子主要有IFN-2a/IL-2有条件者，可检测相关的分子标志物。Tis 原位癌MM在生长和转移进展中VEGF起重要作用。一线治疗推荐DTIC 单药、替莫唑胺(TMZ)或TMZ/DTIC单药为主的联合治疗(如联合顺铂或福莫斯汀);Dabrafenib(达拉菲尼，BRAFV600E抑制剂，13年FDA批准)TX 原发灶无法评价索拉非尼联合DTIC的II期研究延长了P

41、FS,但是III期的结果是阴性的。1、目前为止，世界多个肿瘤中心及协作组分别进行了低、中、高剂量干扰素的临床实验，结果表明可能仅高剂量干扰素对MM有效。200mg/m2 d1-5 q3w 或 800-1000mg/m2 d1 q3w（CSCO）流 行 病 学 中 国CTLA-4(Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,细胞毒T淋巴细胞相关抗原4)肿瘤患者自体免疫细胞在体外经大剂量IL-2培养后回输可使肿瘤转移灶消退，称为LAKCDB(DDP+DTIC+BCNU)0mm，有溃疡，有丝分裂率1/mm2早期临床研究结果显示，靶向药物单药疗效不理想，联合化疗后疗效增高，索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、格列卫、抗CTLA-4单抗、抗BCL-2等药物已进入了临床实践阶段；