第7章-药物对神经系统的毒性课件.ppt

1、第七章第七章 药物对神经系统的毒性药物对神经系统的毒性第一节第一节 神经系统的形态学与生理学基础神经系统的形态学与生理学基础神神经经系系统统的的组组成成中枢神经系统中枢神经系统外周神经系统外周神经系统脑脑脊髓脊髓脑神经脑神经脊髓神经脊髓神经传入神经传入神经传出神经传出神经交感神经交感神经副交感神经副交感神经运动神经系统运动神经系统（支配（支配骨骼肌）骨骼肌）植物神经系统植物神经系统（支配平滑肌、（支配平滑肌、心脏、腺体心脏、腺体）神经系统的细胞组成神经系统的细胞组成神经细胞（神经元）神经细胞（神经元）神经细胞体神经细胞体 神经突起神经突起神经胶质细胞神经胶质细胞星型胶质细胞星型胶质细胞少突胶质

2、细胞少突胶质细胞小胶质细胞小胶质细胞施万施万细胞细胞神经元神经元星型胶质细胞星型胶质细胞少突胶质细胞少突胶质细胞突触突触神经递质神经递质受体受体细胞内信号传递细胞内信号传递神经系统的信息传导机制神经系统的信息传导机制1.血血-脑屏障脑屏障血液-脑屏障、脑脊液-脑屏障和血液-脑脊液屏障2.能量需求能量需求脑是体内代谢最活跃的器官，血液循环快速。3.轴索运输（轴索病）轴索运输（轴索病）4.髓鞘形成与维护（髓鞘病）髓鞘形成与维护（髓鞘病）5.神经传导神经传导6.神经元损伤与修复神经元损伤与修复与神经系统药物毒性相关的神经系统功能特点与神经系统药物毒性相关的神经系统功能特点神经毒性神经毒性：外源化合物

3、引起神经系统功能和结构外源化合物引起神经系统功能和结构损伤的能力。损伤的能力。第二节第二节 药物对神经系统损伤的药物对神经系统损伤的类型及机制类型及机制神经毒理学神经毒理学：神经科学和毒理学的交叉学科，主神经科学和毒理学的交叉学科，主要研究外源化合物对神经系统作用引起的功能性或要研究外源化合物对神经系统作用引起的功能性或器质性损害、损害类型和特点、损害作用机制器质性损害、损害类型和特点、损害作用机制一、神经损害的特点一、神经损害的特点1.受损表现出现早受损表现出现早临床表现有：临床表现有：综合功能紊乱：精神活动和行为异常；综合功能紊乱：精神活动和行为异常；传导功能紊乱：感觉过敏或迟钝、传导功能

4、紊乱：感觉过敏或迟钝、麻痹、运动失调等；麻痹、运动失调等；2.发育中的神经系统对某些类型的损发育中的神经系统对某些类型的损伤非常敏感；伤非常敏感；神经毒性可发生在生命周期中的任何阶段。神经毒性可发生在生命周期中的任何阶段。对发育中神经系统的损害，后果可能在发对发育中神经系统的损害，后果可能在发育成熟以后才表现出来。育成熟以后才表现出来。3.直接和间接损害直接和间接损害神经系统新陈代谢快神经系统新陈代谢快 重量占体重的重量占体重的2.5%耗氧量占耗氧量占 20%供血量占供血量占15%神经系统不仅受外源化合物的直接作用，神经系统不仅受外源化合物的直接作用，也因缺氧、缺血和低血糖而间接受损。也因缺氧

5、、缺血和低血糖而间接受损。4.基本的生命活性物质常是神经毒作基本的生命活性物质常是神经毒作用的靶部位用的靶部位递质的前体递质的前体合成酶合成酶储存囊泡储存囊泡摄取及释放递摄取及释放递 质的相关因子质的相关因子受体受体递质的灭活和递质的灭活和 降解酶降解酶递质分解产物递质分解产物突触前膜突触前膜储存囊泡储存囊泡通道通道摄取摄取储存储存开口分泌开口分泌胆碱胆碱醋酸醋酸胆碱酯酶胆碱酯酶突触间隙突触间隙5.神经元再生能力差神经元再生能力差6.轴突的再生能力弱轴突的再生能力弱7.长神经干的再生需要较长时间长神经干的再生需要较长时间n 神经元凋亡神经元凋亡 1.钙超载：线粒体膜通透性增加、跨膜电位降低等钙

6、超载：线粒体膜通透性增加、跨膜电位降低等 2.线粒体损伤：氧化应激过度、能量耗竭等线粒体损伤：氧化应激过度、能量耗竭等 3.氧自由基和兴奋性氨基酸：脂质过氧化氧自由基和兴奋性氨基酸：脂质过氧化n轴索损害轴索损害n髓鞘损害髓鞘损害n影响神经递质功能影响神经递质功能二、药物引起的神经系统靶器官损害的类型二、药物引起的神经系统靶器官损害的类型（一）脑损害（一）脑损害直接作用和变态反应直接作用和变态反应炎性反应炎性反应 弥散性出血弥散性出血 脱髓鞘性病变脱髓鞘性病变脑炎脑炎 癫痫癫痫 脑血管损害脑血管损害三、药物引起的神经系统功能损害的类型三、药物引起的神经系统功能损害的类型疫苗和抗毒血清疫苗和抗毒血

7、清 脑炎脑炎头痛、意识障碍、失明头痛、意识障碍、失明死亡率高死亡率高狂犬疫苗狂犬疫苗牛痘疫苗牛痘疫苗百日咳菌苗百日咳菌苗破伤风抗毒素破伤风抗毒素白喉抗毒素白喉抗毒素蛇毒血清蛇毒血清苯妥英钠、三甲双酮、吩噻嗪苯妥英钠、三甲双酮、吩噻嗪类、丙米嗪、利多卡因类、丙米嗪、利多卡因 癫痫发作癫痫发作兴奋递质增多兴奋递质增多/抑制递质减少抑制递质减少兴奋与抑制失衡兴奋与抑制失衡脑血管损伤脑血管损伤良性颅内压良性颅内压增高增高四环素类，喹诺酮类、四环素类，喹诺酮类、磺胺类、维生素磺胺类、维生素A、D、肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素颅内出血颅内出血肝素、双香豆素、肝素、双香豆素、6-氨氨基己酸、链激酶基己酸、链

8、激酶硝酸甘油硝酸甘油脑梗塞脑梗塞雌激素雌激素颅内动脉、颅内动脉、静脉、静脉静脉、静脉窦血栓窦血栓（二（二）小脑综合征小脑综合征药物及毒物：甲基汞、酒精、苯妥英钠、药物及毒物：甲基汞、酒精、苯妥英钠、呋喃坦丁、安眠酮。呋喃坦丁、安眠酮。临床表现：肌张力增强或降低，姿态异常，临床表现：肌张力增强或降低，姿态异常，供济失调，步态蹒跚。供济失调，步态蹒跚。链霉素链霉素庆大霉素庆大霉素卡那霉素卡那霉素阿米卡星阿米卡星依替米星依替米星萘替米星萘替米星利尿酸、呋噻咪、利尿酸、呋噻咪、水杨酸盐、奎宁、水杨酸盐、奎宁、奎尼丁奎尼丁耳毒性：耳毒性：前庭毒性和耳蜗毒性前庭毒性和耳蜗毒性（三）颅神经损害（三）颅神经损

9、害神经损害神经损害耳毒性耳毒性锥体外系综合征锥体外系综合征锥锥体体外外系系综综合合征征三氟拉嗪、三氟拉嗪、三氟丙嗪、三氟丙嗪、奋乃静奋乃静氯丙嗪、乙氯丙嗪、乙酰奋乃静酰奋乃静硫利达嗪硫利达嗪丁酰苯类、丁酰苯类、三环类三环类强强中中弱弱弱弱文文状状体体功功能能障障碍碍肌张力增高肌张力增高表情少表情少步态异常步态异常静止性震颤静止性震颤语言障碍语言障碍锥体外系综合征锥体外系综合征横贯性脊髓炎横贯性脊髓炎大剂量造影剂大剂量造影剂急性上行性麻痹急性上行性麻痹狂犬疫苗狂犬疫苗破伤风疫苗破伤风疫苗胸腰段脊髓炎胸腰段脊髓炎鞘内注射青霉素鞘内注射青霉素永久性脊髓损伤永久性脊髓损伤鞘内注射皮质激素鞘内注射皮质激

10、素蛛网膜炎蛛网膜炎（四（四）脊髓损害脊髓损害（五（五）神经肌肉损害神经肌肉损害神经肌肉神经肌肉综合征综合征氨基苷类、氨基苷类、新霉素、新霉素、多粘菌素多粘菌素B和和E、肌肉神经肌肉神经退行性变退行性变 突触前膜突触前膜钙通道阻断钙通道阻断氯喹氯喹肌肉生化肌肉生化功能变化功能变化神神经经肌肌肉肉损损害害（六（六）周围神经损伤周围神经损伤药物：异烟肼、长春新碱、秋水仙碱药物：异烟肼、长春新碱、秋水仙碱临床表现：感觉过敏或感觉迟钝临床表现：感觉过敏或感觉迟钝（七（七）精神症状精神症状异烟肼异烟肼与维生素与维生素B6结构相似，维生素结构相似，维生素B6是是氨基酸代谢的辅酶氨基酸代谢的辅酶氨基酸代谢障碍

11、氨基酸代谢障碍中枢抑制性递质，中枢抑制性递质，g-g-氨基丁酸减少氨基丁酸减少兴奋、失眠、惊厥、健忘症兴奋、失眠、惊厥、健忘症利血平利血平消耗中枢神经消耗中枢神经递质递质去甲肾上腺素去甲肾上腺素和多巴胺和多巴胺抑郁抑郁糖皮质激素糖皮质激素提高中枢神经提高中枢神经系统的兴奋性系统的兴奋性欣快、失眠、激欣快、失眠、激动、精神错乱动、精神错乱（一）神经递质和神经毒性（一）神经递质和神经毒性脑内的主要神经递质脑内的主要神经递质四、四、药物对神经系统毒性作用机制药物对神经系统毒性作用机制可卡因：抑制突触前膜摄取单胺类神经递质的酶，可卡因：抑制突触前膜摄取单胺类神经递质的酶，增加突触间隙多巴胺增加突触间隙

12、多巴胺/去甲肾上腺素去甲肾上腺素 的浓度引起的浓度引起中毒。中毒。可卡因或可卡因或安非他明安非他明多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素1.神经递质代谢的改变神经递质代谢的改变2.干扰神经递质的储存和干扰神经递质的储存和/或释放或释放利血平：利血平：干扰储存递质耗竭麻黄碱：麻黄碱：促进释放肉毒杆菌毒素：肉毒杆菌毒素：抑制神经肌肉接头处突触 前膜释放乙酰胆碱。破伤风毒素：破伤风毒素：阻断抑制性神经元释放氨基 酸递质。（二）受体与神经毒性（二）受体与神经毒性中枢神经递质的受体有四种：中枢神经递质的受体有四种：G蛋白介导的受体蛋白介导的受体 离子通道偶连的门控受体离子通道偶连的门控受体 别构位点电压门

13、控受体别构位点电压门控受体 细胞内甾体受体细胞内甾体受体直捷通路：受体直捷通路：受体G蛋白蛋白离子通道离子通道受体受体G蛋白蛋白磷脂酶磷脂酶C DAG/IP3 蛋白激酶蛋白激酶C/钙离子钙离子G蛋白活化酶第二信使通路蛋白活化酶第二信使通路中枢神经的受体和离子通道及相应的传导机制中枢神经的受体和离子通道及相应的传导机制烟碱性乙酰胆碱受体烟碱性乙酰胆碱受体谷氨酸受体谷氨酸受体GABAGABAA A受体受体甘氨酸受体甘氨酸受体G G蛋白介导的受体蛋白介导的受体离子通道偶连的门控受体离子通道偶连的门控受体别构位点电压门控受体别构位点电压门控受体细胞内甾体受体细胞内甾体受体G G蛋白活化酶第二信使通路蛋

14、白活化酶第二信使通路直捷通路直捷通路：受体受体G G蛋白蛋白离子通道离子通道受受体体与受体间的作用类型与受体间的作用类型1.直接作用直接作用：毒性作用的机制：毒性作用的机制（1）模拟内源性配基，起激动剂样作用；）模拟内源性配基，起激动剂样作用；（2）结合但不激活，起阻断作用；）结合但不激活，起阻断作用；（3）别构效应：结合与受体大分子的相邻部位，）别构效应：结合与受体大分子的相邻部位，引起构象变化而影响复合体与神经的结合。引起构象变化而影响复合体与神经的结合。2.间接作用间接作用：代偿作用：代偿作用（1）上调作用：阻断或受损，受体数目增加；）上调作用：阻断或受损，受体数目增加；（2）下调作用：

15、长期受刺激，受体数目减少；）下调作用：长期受刺激，受体数目减少；（三）细胞信号传导与神经毒性（三）细胞信号传导与神经毒性1.钙与神经毒性：钙与神经毒性：Ca2+维持钙稳态，也作为第二信使，参维持钙稳态，也作为第二信使，参与信号传导；与信号传导；细胞内钙浓度：细胞内钙浓度：静息状态：静息状态：10-7mol/L（0.1 m mM）兴奋状态：兴奋状态：10-3mol/L（1 mM）2.cAMP和和cGMP与神经毒性：与神经毒性：受体受体G蛋白蛋白腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（AC）/鸟苷酸环化酶（鸟苷酸环化酶（GC）cAMP/cGMP生物效应生物效应磷酸二酯酶磷酸二酯酶甲基黄嘌呤、甲基黄嘌呤、咖啡因

16、、咖啡因、茶碱茶碱降解降解PKA/PKG（四）神经交质细胞在神经毒性发生的作用（四）神经交质细胞在神经毒性发生的作用1.保护作用：保护作用：星状胶质细胞的谷氨酸摄取系统调节谷氨酸水平。星状胶质细胞的谷氨酸摄取系统调节谷氨酸水平。星状胶质细胞树突对谷氨酸星状胶质细胞树突对谷氨酸NMDA受体的物理遮盖受体的物理遮盖 作用。作用。2.损伤促进作用损伤促进作用星状胶质星状胶质细胞肿胀细胞肿胀脑创伤脑创伤缺氧缺氧高碳酸血症高碳酸血症肝性脑病肝性脑病细胞外液谷细胞外液谷氨酸增高氨酸增高一、产生神经系统毒性的药物种类一、产生神经系统毒性的药物种类影响神经系统的药物，主要的有：影响神经系统的药物，主要的有：（

17、1）麻醉药：麻醉药：乙醚、氟烷、氯胺酮、硫喷妥纳、乙醚、氟烷、氯胺酮、硫喷妥纳、普鲁卡因；普鲁卡因；（2）中枢神经兴奋药：中枢神经兴奋药：苯丙胺、戊四氮、士的宁；苯丙胺、戊四氮、士的宁；（3）中枢神经抑制药：中枢神经抑制药：巴比妥类、水合氯醛、安巴比妥类、水合氯醛、安 眠酮、利眠宁、安定；眠酮、利眠宁、安定；第三节第三节 药物对神经系统毒性评价药物对神经系统毒性评价（4）抗癫痫药：抗癫痫药：苯妥英钠、扑痫酮；苯妥英钠、扑痫酮；（5）抗精神病药：抗精神病药：氯丙嗪、奋乃静、丙咪嗪、氯丙嗪、奋乃静、丙咪嗪、三氟拉嗪、异唑肼、碳酸锂；三氟拉嗪、异唑肼、碳酸锂；（6）镇痛药：镇痛药：吗啡、哌替啶；吗啡

18、、哌替啶；（7）自主神经系统药：自主神经系统药：乙酰胆碱、毒扁豆碱、乙酰胆碱、毒扁豆碱、烟碱、阿托品、琥珀胆碱、筒剑毒；烟碱、阿托品、琥珀胆碱、筒剑毒；（8）其他其他：长春碱、异烟肼、利血平、奎尼：长春碱、异烟肼、利血平、奎尼 丁、地高辛、水杨酸等丁、地高辛、水杨酸等 现代研究方法：神经学检查、形态现代研究方法：神经学检查、形态学、生理学、电生理学、生物化学、学、生理学、电生理学、生物化学、分子生物学、脑成像及行为学研究等。分子生物学、脑成像及行为学研究等。二、药物对神经系统毒性的检测和二、药物对神经系统毒性的检测和研究方法研究方法（二）脑组织培养（二）脑组织培养离体脑片离体脑片培养基中保温培

19、育培养基中保温培育代谢方面实验代谢方面实验（药物的摄取和代谢）（药物的摄取和代谢）生物电方面实验生物电方面实验（膜电位，动作电位）（膜电位，动作电位）一一、研究对象、研究对象（一）全脑研究（一）全脑研究整体实验：体内试验整体实验：体内试验离体实验：体外试验离体实验：体外试验（三（三）细胞和亚细胞组织的分离细胞和亚细胞组织的分离神经元神经元神经胶质细胞神经胶质细胞分离获得分离获得细胞水平的研究，毒物是否干扰代谢细胞水平的研究，毒物是否干扰代谢细胞脂质和蛋白成分的分离细胞脂质和蛋白成分的分离（四（四）生物大分子的分离生物大分子的分离分离获得分离获得DNA研究上述分子的含量、研究上述分子的含量、结构

20、、功能的变化结构、功能的变化脂质脂质糖脂糖脂糖蛋白糖蛋白酶酶探讨外源化合物神经毒探讨外源化合物神经毒性作用的机制性作用的机制（一）神经学检查（一）神经学检查1.人的观察人的观察（1）脑神经功能肩擦：了解药物对十二对脑神）脑神经功能肩擦：了解药物对十二对脑神 经所支配头面部功能的影响经所支配头面部功能的影响（2）运动功能检查：随意运动、肌力、肌张力）运动功能检查：随意运动、肌力、肌张力 和不随意运动等和不随意运动等（3）反射功能检查）反射功能检查（4）步态检查）步态检查二、研究方法二、研究方法2.建立模拟人体神经系统病变的动物模型建立模拟人体神经系统病变的动物模型惊厥模型惊厥模型电刺激电刺激/士

21、的宁士的宁制造制造MPTP一甲基四苯一甲基四苯基四氢吡啶基四氢吡啶制造制造震颤麻痹震颤麻痹（破坏多巴胺（破坏多巴胺能神经元）能神经元）毒扁豆碱毒扁豆碱制造制造震颤麻痹震颤麻痹（增加脑内的（增加脑内的Ach）（二（二）形态学方法形态学方法观察病理形态和组织化学改变观察病理形态和组织化学改变肉肉 眼眼光光 镜镜电电 镜镜组织化学组织化学明确神经毒性作明确神经毒性作用的部位和机制用的部位和机制（三（三）电生理学方法电生理学方法脑电图脑电图诱发电位诱发电位肌电图肌电图电生理电生理明确神经毒性作用明确神经毒性作用的病理生理变化的病理生理变化膜片钳膜片钳明确作用机制明确作用机制膜片钳膜片钳（四（四）生化方

22、法生化方法神经病理变化神经病理变化神经生化变化神经生化变化神经组织中神经组织中能量代谢、糖、蛋能量代谢、糖、蛋白质、脂肪、白质、脂肪、DNA、RNA、脑、脑磷脂的含量变化磷脂的含量变化密切相关密切相关病变有无及程度病变有无及程度酸性磷酸性磷酸酶酸酶（五（五）神经细胞培养的方法神经细胞培养的方法脑脑脊髓脊髓后根后根神经节神经节感觉传导感觉传导神经节神经节细细胞胞培培养养离离体体实实验验机机制制探探讨讨神经性毒物作用示意图神经性毒物作用示意图接触神经性毒物接触神经性毒物结构改变结构改变 分子水平分子水平 膜水平膜水平 细胞器水平细胞器水平细胞水平细胞水平 多细胞水平多细胞水平 肉眼观肉眼观功能缺失功能缺失 功功能精神行为功能能精神行为功能神经药理功能电神经药理功能电生理生理 排泄、贮存、失活排泄、贮存、失活吸收、分布、生物转化吸收、分布、生物转化原型或活性代谢物原型或活性代谢物进入神经系统进入神经系统神经性毒物与生物化学神经性毒物与生物化学靶相互作用靶相互作用 靶相互可逆性靶相互可逆性 靶相互不可逆性靶相互不可逆性修复：修复分子水平修复：修复分子水平 修复细胞水平修复细胞水平