癌基因分子生物学肿瘤发生的分子基础课件.ppt
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- 基因 分子生物学 肿瘤 发生 分子 基础 课件
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1、2023-2-15DNARNAProtein2 核酸的结构和性质3 基因与基因组5 DNA的复制6 基因的转录7 转录后加工9 基因表达调控8 蛋白质生物合成及加工绪论1 绪论 4癌癌基基因因分分子子生生物物学学 肿瘤发生的分子基础肿瘤发生的分子基础【教学要求与目的教学要求与目的】重点掌握:重点掌握:1.导致肿瘤的发生的分子生物学基础是什么?导致肿瘤的发生的分子生物学基础是什么?2.细胞癌基因和病毒癌基因的区别在哪里?细胞癌基因和病毒癌基因的区别在哪里?3.原癌基因的激活机制有哪些?原癌基因的激活机制有哪些?4.抑癌基因失活可能引起哪些后果?抑癌基因失活可能引起哪些后果?人为什么会得癌症?癌症
2、是什么?人为什么会得癌症?癌症是什么?它从哪里来,又是怎么害人的?它从哪里来,又是怎么害人的?癌症,也叫恶性癌症,也叫恶性肿瘤肿瘤,相对的有良性肿瘤。肿瘤是指机体,相对的有良性肿瘤。肿瘤是指机体在各种致瘤因素作用下,局部组织的细胞异常增生而形成在各种致瘤因素作用下,局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块。良性肿瘤容易清除干净,一般不转移、不复的局部肿块。良性肿瘤容易清除干净,一般不转移、不复发,对器官、组织只有挤压和阻塞作用。但恶性肿瘤还可发,对器官、组织只有挤压和阻塞作用。但恶性肿瘤还可以破坏组织、器官的结构和功能,引起坏死出血合并以破坏组织、器官的结构和功能,引起坏死出血合并感染感染,患者
3、最终可能由于器官功能衰竭而死亡。,患者最终可能由于器官功能衰竭而死亡。癌症病变的基本单位是癌细胞。人体细胞老化死亡后会癌症病变的基本单位是癌细胞。人体细胞老化死亡后会有新生细胞取代它,以维持机体功能。可见,人体绝大有新生细胞取代它,以维持机体功能。可见,人体绝大部分细胞都可以增生,但这种增生是有限度的,而癌细部分细胞都可以增生,但这种增生是有限度的,而癌细胞的增生则是无止境的,这使患者体内的营养物质被大胞的增生则是无止境的,这使患者体内的营养物质被大量消耗。量消耗。同时,癌细胞还能释放出多种毒素,使人体产生一系列症同时,癌细胞还能释放出多种毒素,使人体产生一系列症状。如果发现和治疗不及时,它还
4、可转移到全身各处生长状。如果发现和治疗不及时,它还可转移到全身各处生长繁殖,最后导致人体消瘦、无力、繁殖,最后导致人体消瘦、无力、贫血贫血、食欲不振、发热、食欲不振、发热及脏器功能受损等。及脏器功能受损等。本来,人体这个生物机器运行得天衣无缝本来,人体这个生物机器运行得天衣无缝,然而癌症改变了这种情形,它的任务就,然而癌症改变了这种情形,它的任务就是破坏。如果继续下去,就将拖垮人体。是破坏。如果继续下去,就将拖垮人体。但是,肿瘤不像病毒,不是体外入侵者,但是,肿瘤不像病毒,不是体外入侵者,它的成分和正常组织一样,因此机体无法它的成分和正常组织一样,因此机体无法对它进行识别免疫对它进行识别免疫很
5、多人说,人体内都有癌细胞,只不过没很多人说,人体内都有癌细胞,只不过没发展起来。从医学上讲,如果能查出癌细发展起来。从医学上讲,如果能查出癌细胞,就可以诊断这个人患癌症了。所以,胞,就可以诊断这个人患癌症了。所以,这种说法并不正确。现在医学家认为:人这种说法并不正确。现在医学家认为:人人体内都有原癌基因,而不是人人体内都人体内都有原癌基因,而不是人人体内都有癌细胞。有癌细胞。癌细胞由何而来?癌细胞由何而来?肿瘤细胞由肿瘤细胞由“叛变叛变”的正常细胞衍生而来,经过很多的正常细胞衍生而来,经过很多年才长成肿瘤。年才长成肿瘤。“叛变叛变”细胞脱离正轨,自行设定增细胞脱离正轨,自行设定增殖速度,累积到
6、殖速度,累积到10亿个以上我们才会察觉。亿个以上我们才会察觉。癌细胞的增殖速度用倍增时间计算,癌细胞的增殖速度用倍增时间计算,1个变个变2个,个,2个个变变4个,以此类推。比如,个,以此类推。比如,胃癌胃癌、肠癌、肠癌、肝癌肝癌、胰腺胰腺癌癌、食道癌食道癌的倍增时间平均是的倍增时间平均是33天;天;乳腺癌乳腺癌倍增时间倍增时间是是40多天。由于癌细胞不断倍增,癌症越往晚期进展多天。由于癌细胞不断倍增,癌症越往晚期进展得越快。得越快。原癌基因主管细胞分裂、增殖,人的生长需要它。为了原癌基因主管细胞分裂、增殖,人的生长需要它。为了“管束管束”它,人体里还有抑癌基因。平时,原癌基因和它,人体里还有抑
7、癌基因。平时,原癌基因和抑癌基因维持着平衡,但在致癌因素作用下,原癌基因抑癌基因维持着平衡,但在致癌因素作用下,原癌基因的力量会变大,而抑癌基因却变得较弱。的力量会变大,而抑癌基因却变得较弱。因此,致癌因素是启动癌细胞生长的因此,致癌因素是启动癌细胞生长的“钥匙钥匙”,主要包括,主要包括精神因素、遗传因素、生活方式、某些化学物质等。多把精神因素、遗传因素、生活方式、某些化学物质等。多把“钥匙钥匙”一起用,才能启动一起用,才能启动“癌症程序癌症程序”;“钥匙钥匙”越多越多,启动机会越大。我们还无法破解所有,启动机会越大。我们还无法破解所有“钥匙钥匙”,因此还,因此还无法攻克癌症。无法攻克癌症。一
8、、癌基因的发现一、癌基因的发现1910年年Rous 发现鸡肉瘤病毒发现鸡肉瘤病毒(RSV-RNA反转录病毒)。反转录病毒)。1963年年Dulbeco发现正常细胞感染病毒可恶变为癌细胞。发现正常细胞感染病毒可恶变为癌细胞。1970年年Baltimore发现病毒感染宿主时,发现病毒感染宿主时,RNA经逆转录酶经逆转录酶合成合成DNA并整合到宿主并整合到宿主DNA,从而导致宿主细胞的恶性,从而导致宿主细胞的恶性转化。转化。1970年年Marein证明细胞恶性转化与证明细胞恶性转化与RSV基因组中一个特基因组中一个特定的基因定的基因src相关,该基因被命名为病毒癌基因(相关,该基因被命名为病毒癌基因
9、(viral oncogene,v-onc),即),即v-src。l 1976年年Bishop证明证明正常细胞正常细胞中存在与中存在与v-oncogene同源序列同源序列细胞癌基因细胞癌基因(cellular oncogene,c-onc)。与。与v-src对应者对应者名为名为c-src。l 80年代初年代初Weinberg 等几个实验室通过等几个实验室通过转染实验证明人体细胞中的癌基因转染实验证明人体细胞中的癌基因H-ras。l 现已发现现已发现100多种的多种的oncs。癌基因(癌基因(oncogene):一般可定义为某):一般可定义为某种基因,它的异常表达或表达产物的异种基因,它的异常表
10、达或表达产物的异常直接决定细胞恶性表型的产生。就是常直接决定细胞恶性表型的产生。就是在致瘤病毒、人体和动物肿瘤中发现的在致瘤病毒、人体和动物肿瘤中发现的可以导致细胞恶性转化的核酸片断。可以导致细胞恶性转化的核酸片断。二、癌基因的概念二、癌基因的概念病毒癌基因和细胞癌基因(或者原癌基因)病毒癌基因和细胞癌基因(或者原癌基因)无论病毒癌基因还是细胞癌基因被激活后无论病毒癌基因还是细胞癌基因被激活后均有诱导肿瘤发生的作用,所以有时候我们均有诱导肿瘤发生的作用,所以有时候我们又将肿瘤细胞中的癌基因称为肿瘤癌基因。又将肿瘤细胞中的癌基因称为肿瘤癌基因。根据其来源,癌基因可以分为两类:根据其来源,癌基因可
11、以分为两类:原癌基因原癌基因(proto-oncogene,pro-onco)在人类、哺乳动物在人类、哺乳动物如大鼠、小鼠,乃至酵母、果蝇中发现的与肿瘤病毒癌基如大鼠、小鼠,乃至酵母、果蝇中发现的与肿瘤病毒癌基因的同源顺序。这种基因因的同源顺序。这种基因是正常的细胞基因,其是正常的细胞基因,其表达产物表达产物的功能在于维持细胞的正常生长发育。但是,这种基因一的功能在于维持细胞的正常生长发育。但是,这种基因一旦被某些因素激活就会转变成有转化能力的癌基因。旦被某些因素激活就会转变成有转化能力的癌基因。病毒癌基因病毒癌基因 (virus-oncogene;v-onco):指指病毒核酸能够使细胞恶性转
12、化的片断。病毒核酸能够使细胞恶性转化的片断。细胞癌基因概述细胞癌基因概述u细胞癌基因是细胞正常生长、分化所必需的,是生长发育细胞癌基因是细胞正常生长、分化所必需的,是生长发育过程中所不可缺少的。过程中所不可缺少的。u这些细胞癌基因在发育过程中的一定时间、一定组织中定这些细胞癌基因在发育过程中的一定时间、一定组织中定量的表达,产生生命活动中所必需的蛋白质,促进某些生量的表达,产生生命活动中所必需的蛋白质,促进某些生命过程的进行,使生长发育得以实现。命过程的进行,使生长发育得以实现。u这些细胞癌基因在机体生长发育过程完成后多处于关闭状这些细胞癌基因在机体生长发育过程完成后多处于关闭状态,即不表达或
13、低表达。态,即不表达或低表达。u 一旦在错误的时间,不恰当地点,不适量表达即可能导致一旦在错误的时间,不恰当地点,不适量表达即可能导致细胞无限制的增长而趋于恶性转化。细胞无限制的增长而趋于恶性转化。病毒癌基因与细胞癌基因非常相似,主要不同之处在于:病毒癌基因与细胞癌基因非常相似,主要不同之处在于:细胞癌基因:含有内含子或者插入顺序。细胞癌基因:含有内含子或者插入顺序。病毒癌基因:不含有内含子。病毒癌基因:不含有内含子。二者在外显子序列中仅有非常微小的差别,他们的二者在外显子序列中仅有非常微小的差别,他们的外显子在进化过程非常保守,这表明他们编码的蛋白质外显子在进化过程非常保守,这表明他们编码的
14、蛋白质产物在进化上的重要性。产物在进化上的重要性。三、病毒癌基因与细胞癌基因的差别三、病毒癌基因与细胞癌基因的差别根据癌基因编码蛋白质功能、性质进行分类。根据癌基因编码蛋白质功能、性质进行分类。1.蛋白激酶类蛋白激酶类 酪氨酸蛋白激酶:酪氨酸蛋白激酶:src、fgr、yes。丝氨酸丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶:苏氨酸蛋白激酶:raf、mos、2.生长因子类生长因子类 sis PDGF-2;int-2 EGf 的相似物;的相似物;erb-B EGf 受体受体3.GTP结合蛋白类结合蛋白类 产物具有产物具有GTP酶的活性酶的活性 ras(H-ras;K-ras)4.核蛋白类核蛋白类 产物与产物与DNA
15、结合,与复制启动有关结合,与复制启动有关 myc;fos;jun;erb-A四、四、病毒癌基因的分类病毒癌基因的分类 原癌基因的分类与病毒癌基因一样,根据其蛋白质原癌基因的分类与病毒癌基因一样,根据其蛋白质产物的功能、性质可以分为以下几类:产物的功能、性质可以分为以下几类:蛋白质激酶类:蛋白质激酶类:c-raf;c-mos;信息传递蛋白类:信息传递蛋白类:c-ras 家族家族 生长因子类:生长因子类:c-sis 核蛋白类:核蛋白类:c-myc;c-fos五、原癌基因五、原癌基因 六、癌基因的激活机制 细胞中原癌基因可以通过一些机制细胞中原癌基因可以通过一些机制被激活,导致基因表达或过表达,被激
16、活,导致基因表达或过表达,从而使细胞癌变,不同的癌基因激从而使细胞癌变,不同的癌基因激活的机制与途径不同,一般分为活的机制与途径不同,一般分为4 4类类:癌基因的激活机制癌基因的激活机制点突变(点突变(point mutation)病毒诱导与启动子插入激活病毒诱导与启动子插入激活基因扩增(基因扩增(gene amplification)染色体易位或重排染色体易位或重排 (chromosome translocation or recombination)1.点突变(点突变(point mutation)单个碱基突变而改变单个碱基突变而改变了编码蛋白质的功了编码蛋白质的功能使癌基因激活能使癌基因
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