结外NKT淋巴瘤的诊疗课件.pptx

1、 结外NK/T细胞淋巴瘤extranodal natural killer(NK)/T-cell lymphoma,ENKTL是WHO2008年发布的关于淋巴造血组织肿瘤新分类中的一个独立类型。大部分恶性细胞来源于 NK细胞(CD2+，CD56+，胞质CD3+及EBV+)，但也有很少一部分来源于表达EBV+CD56-的细胞毒性 T细胞，约占恶性淋巴瘤的2-10%。在亚洲国家以及部分南美洲国家中发病率高，约占总发病人数70%以上，而在欧美国家发病率低，仅占21%左右。以面部中线部位的破坏为特征，并与EBV密切相关，好发于中青年男性。男女患病比例为2-3.3:1，中位年龄为45-50岁。2008年

2、WHO分类中，成熟NK细胞肿瘤被分为2个亚型：ENKL（鼻型）和侵袭性 NK细胞白血病。NK/T细胞淋巴瘤主要是结外型且大部分为鼻型。然而，ENKL 可能还存在鼻外表现。ENKL（鼻型）常常局限于上呼吸消化道，包括鼻腔、鼻咽、鼻窦、喉咽和喉。鼻外亚型最常受累或转移的部位包括皮肤、睾丸和胃肠道。发病率约3:1。ENKL最常见的临床特征包括肿块病变导致的鼻塞或鼻出血。如发生在皮肤，可表现为结节溃疡和粘膜红斑等;如发生在胃肠道可引起腹痛、肠梗阻，甚至肠穿孔。还有极少数病例发病时即表现为全身播散，多数病例伴有B症状(6个月内不明原因的体重下降10%;原因不明的发热;盗汗)和嗜血细胞综合征(1.发热;2

3、.血细胞减少;3.肝脾肿大;4.骨髓增生减少或增生异常;5.肝功能异常)。两者骨髓累及率低，中枢神经系统侵犯少见。Kim TM,Park YH,Lee SY,et al.Au W-Y,Pang A,Choy C,et al.J Clin Oncol 2006;24:612-618.在接受化疗继以放疗的患者中，CR 率提高至81%1。鼻外亚型最常受累或转移的部位包括皮肤、睾丸和胃肠道。8Gy加顺铂化疗并继以3个周期的VIPD然而，ENKL 可能还存在鼻外表现。对于单独放疗组（66%；大部分现有数据都来源于回顾性分析和小型前瞻性研究。进展期的NK/T细胞淋巴瘤患者结外NK/T细胞淋巴瘤extran

4、odal natural killer(NK)/T-cell lymphoma,ENKTL是WHO2008年发布的关于淋巴造血组织肿瘤新分类中的一个独立类型。没有危险因素（1 组：低危）和一项危险因素（2 组：低中危）的患者，5 年OS率分别为81%和64%。推荐 ENKL患者在擅长治疗此病的治疗中心接受治疗，并且如果可能，参加临床试验。检测：血细胞计数、白细胞分类、血小板计数、生化常规、血清尿酸、以及乳酸脱氢酶（LDH）水平。诊断时骨髓受累并不常见，且仅见于不到10%的患者中。与鼻型患者相比，大部分鼻外型患者为疾病晚期（68%vs27%），肿块5cm(68%vs12%)，超过2个鼻外病变部位

5、（55%vs16%），LDH水平升高（60%vs45%）和B症状（54%vs39%）。ENKL（鼻型）的预后较好，5 年OS 率（42%vs9%）较高，中位 OS（19 个月vs.4 个月）更长。根据国际T 细胞淋巴瘤项目的结果，所有 ENKL 患者的 5 年总体生存（OS）率为 32%，中位 OS 约为 8个月。组织病理学特征 弥漫性淋巴瘤浸润、血管中心性、血管破坏性生长模式，导致组织缺血和坏死，以及粘膜部位溃疡。淋巴瘤细胞多种多样，但是通常为中等大小或小细胞和大细胞混杂在一起。诊断活检中坏死很常见，而且很可能会延误诊断。活检样本应当包括病变的边缘，以便增加包括活性组织的机会。即便是在没有明

6、显受累的区域，多次鼻咽活检也有可能是有效的检查方法。典型免疫表型 CD20-、CD2+、胞浆 CD3+(表面CD3-)、CD7+、CD8+、CD45RO+、CD43+、CD56+、T细胞受体(TCR)-、TCR-、TCR+、TCR和Ig 基因通常是生殖细胞系（NK细胞谱系）EBV-EBER+。已经报告Ki-67表达可用于预测 I/II 期ENKL（鼻型）患者1.2。高Ki-67表达（65%或更高）与较短OS和无病生存期（DFS）相关。在多因素分析中，发现Ki-67 表达及原发受累部位是总体生存期（OS）和无病生存期（DFS）的独立预后因素1。1.Kim SJ,Kim BS,Choi CW,et

7、 al.Ki-67 expression is predictive of prognosis in patients with stage I/II extranodal NK/T-cell lymphoma,nasal type.Ann Oncol 2007;18:1382-1387.Available at:2.Yasuda H,Sugimoto K,Imai H,et al.Expression levels of apoptosis-related proteins and Ki-67 in nasal NK/T-cell lymphoma.Eur J Haematol 2009;8

8、2:39-45.Available at:确诊必须依赖于组织病理学检查和充分的免疫表型分型。EBV 感染始终存在，应当通过EBV 编码RNA 的原位杂交技术（EBER-ISH）测定。如果EBER-ISH 结果为阴性，则提示应进行血液病理学检查以鉴别诊断。体检：对鼻咽部受累做完整ENT 评估（包括韦氏环），并评估睾丸和皮肤。检测：血细胞计数、白细胞分类、血小板计数、生化常规、血清尿酸、以及乳酸脱氢酶（LDH）水平。检查：胸部、腹部和盆腔增强CT扫描，或带诊断质量CT的PET-CT扫描。除了鼻腔、硬腭和颅前窝的专用CT扫描，初始检查还必须进行鼻咽部MRI 扫描。如果考虑使用含蒽环类药物或蒽二酮方案

9、，应对患者进行MUGA扫描或超声心动图检查。推荐进行骨髓活检和穿刺。诊断时骨髓受累并不常见，且仅见于不到10%的患者中。形态学检查为阴性的活检标本需要进行EBER-ISH 检测，如果为阳性，则考虑为受累。EBV DNA病毒载量与临床分期、疗效以及低生存率间有着很好的相关性1.2。EBV DNA 6.1x107拷贝/mL 或更高与无病生存期短相关。对于选定的病例有助于诊断的检查：育龄期妇女进行妊娠试验、讨论生育问题和精子储存、HIV检测 计算NK/T细胞预后指数1.Au W-Y,Pang A,Choy C,et al.Quantification of circulating Epstein-B

10、arr virus(EBV)DNA in the diagnosis and monitoring of natural killer cell and EBV-positive lymphomas in immunocompetent patients.Blood 2004;104:243-249.Available at:2.Kim HS,Kim KH,Kim KH,et al.Whole blood Epstein-Barr virus DNA load as a diagnostic and prognostic surrogate:extranodal natural killer/

11、T-cell lymphoma.Leuk Lymphoma 2009;50:757-763.Available at:国际预后指数（IPI）-ENKL 患者的使用受到限制。Lee 等人根据一项包括了 262 位患者的大型回顾性多中心研究提出了ENKL（鼻型）患者的一个专用预后模型1。该模型根据是否存在4 种预后因素（B 症状、疾病分期、LDH 和局部淋巴结受累）划分了生存结局不同的4 个风险组。大部分患者接受蒽环类药物为基础的化疗方案放疗（RT）。没有危险因素（1 组：低危）和一项危险因素（2 组：低中危）的患者，5 年OS率分别为81%和64%。对于存在 2 项危险因素（3 组：中高危）和3

12、 或4项风险因素（4 组：高危）的患者，对应的生存率分别为 34%和7%。肿瘤局部入侵（LTI）（定义为骨侵袭和/或穿孔或侵袭皮肤），也与I/II期患者完全缓解的可能性低、无病生存率（DFS）缩短以及全身衰竭的高发生率（65%）有关2。1.Lee J,Suh C,Park YH,et al.Extranodal natural killer T-cell lymphoma,nasal-type:a prognostic model from a retrospective multicenter study.J Clin Oncol 2006;24:612-618.Available at:2

13、.Kim TM,Park YH,Lee SY,et al.Local tumor invasiveness is more predictive of survival than International Prognostic Index in stage I(E)/II(E)extranodal NK/T-cell lymphoma,nas al type.Blood 2005;106:3785-3790.Available at:Available at:ENKL（鼻型）常常局限于上呼吸消化道，包括鼻腔、鼻咽、鼻窦、喉咽和喉。ENKL 淋巴瘤细胞与导致多药耐药性的P-糖蛋白高度表达相关，

14、而多药耐药有可能造成在治疗中，常规基于蒽环类药物的化疗疗效较差。Lee等采用IMEP（IFO+MTX+VP-16+pred）方案，CR率为79%，未达CR者联合放疗，总体CR率可达93%，3年OS为80.8Gy加顺铂化疗并继以3个周期的VIPDKi-67 expression is predictive of prognosis in patients with stage I/II extranodal NK/T-cell lymphoma,nasal type.推荐 ENKL患者在擅长治疗此病的治疗中心接受治疗，并且如果可能，参加临床试验。形态学检查为阴性的活检标本需要进行EBER-ISH

15、 检测，如果为阳性，则考虑为受累。ENKL 淋巴瘤细胞与导致多药耐药性的P-糖蛋白高度表达相关，而多药耐药有可能造成在治疗中，常规基于蒽环类药物的化疗疗效较差。Blood 2005;106:3785-3790.任何期的ENKL 患者参加临床试验都是最佳选择。鼻外亚型最常受累或转移的部位包括皮肤、睾丸和胃肠道。预期的 3 年PFS 和OS率分别为85%和86%。然而，ENKL 可能还存在鼻外表现。放疗50Gy和3个疗程的DeVIC；分期淋巴瘤缓解标准任何期的ENKL 患者参加临床试验都是最佳选择。推荐的剂量为50Gy放疗50Gy和3个疗程的DeVIC；或放疗40-52.8Gy加顺铂化疗并继以3个

16、周期的VIPDSMILE继以放疗45-50.4Gy或 VIPD继以放疗45-50.4Gy AspaMetDex 或SMILE 方案一项对局限性 I/II期ENKL（鼻型）患者（n=105）的回顾研究发现，单独放疗的CR 率高于单独化疗(83%vs20%)；在接受化疗继以放疗的患者中，CR 率提高至81%1。对于单独放疗组（66%；n=31）、放疗继以化疗组（77%；n=34）和化疗继以放疗组（74%；n=37）中的患者，5 年OS 率相似。1.Li Y-X,Yao B,Jin J,et al.Radiotherapy as primary treatment for stage IE and

17、IIE nasal natural killer/T-cell lymphoma.J Clin Oncol 2006;24:181-189.Available at:JCOG0211:I/II期鼻型病变的高危患者（n=33；淋巴结受累、B 症状以及LDH 升高）接受同时放疗（50Gy）和3 个疗程的化疗（地塞米松、依托泊苷、异环磷酰胺和卡铂，简称 DeVIC）。中位随访 32个月，2 年OS率为 78%，而CR 率为77%。韩国研究组进行的II期研究在I/II 期鼻型ENKL 患者（n=30）中对顺铂和放疗（40-52.8Gy）的同步化放疗继以三个周期的依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂和地塞米松（V

18、IPD）进行了评估，也报告了类似结果。根据 NK/T细胞预后指数，其中9 位患者被认为具有较高风险。初始化放疗后，CR 率为73%，经VIPD化疗后，增至80%。预期的 3 年PFS 和OS率分别为85%和86%。ENKL 淋巴瘤细胞与导致多药耐药性的P-糖蛋白高度表达相关，而多药耐药有可能造成在治疗中，常规基于蒽环类药物的化疗疗效较差。几项研究证实L-天门冬酰胺酶为基础的治疗方案对于晚期、复发或难治性疾病患者具有疗效。ORR 和CR率分别为78%和61%。中位无进展生存期（PFS）和 OS 均为 1 年其 ORR 和CR率分别为 79%和45%。初治和复发患者间的缓解率无差异。早期患者 Le

19、e等采用IMEP（IFO+MTX+VP-16+pred）方案，CR率为79%，未达CR者联合放疗，总体CR率可达93%，3年OS为80.4%。Lee kw,Yun T,Kim DW,et al.First-line ifosfamide,methotrexate,etoposide and prednisolone chemotherapy+/-radiotherapy is active in stage I/II extranodal NK/T-cell lymphomaJ.Leuk Lymphoma,2006,47(7):1274-1282 进展期的NK/T细胞淋巴瘤患者 有研究报道，一

20、线均接受含蒽环类药物(CHOP)化疗失败，二线均采用IMEP方案治疗，RR为43.8%，CR为37.5%，5年OS为24.8%,进一步分析发现，一线化疗敏感的患者进展后再采用IMEP方案的 CR率(60%)明显高于一线耐药的患者(17.6%)，由此作者认为IMEP方案可以作为一线CHOP 敏感患者的二线治疗方案。Uno M,Tsuchiyama J,Moriwaki A,et al.In vitro induction of apoptosis for nasal angiocentric natural killer cell lymphoma-derived cell line,NK-YS

21、,by etoposide and cyclosporine AJ.Br J Haematol,2001,113(4):1009-1014Ann Oncol,2008,19(12):2079-2083任何期的ENKL 患者参加临床试验都是最佳选择。预期的 3 年PFS 和OS率分别为85%和86%。在该系列患者中，2 年PFS 和OS率分别为34%和40%。淋巴结受累、B 症状以及LDH 升高）接受同时放疗（50Gy）和3 个疗程的化疗（地塞米松、依托泊苷、异环磷酰胺和卡铂，简称 DeVIC）。鼻外亚型最常受累或转移的部位包括皮肤、睾丸和胃肠道。Available at:JCOG0211:I/

22、II期鼻型病变的高危患者（n=33；对于存在 2 项危险因素（3 组：中高危）和3 或4项风险因素（4 组：高危）的患者，对应的生存率分别为 34%和7%。韩国研究组进行的II期研究在I/II 期鼻型ENKL 患者（n=30）中对顺铂和放疗（40-52.没有危险因素（1 组：低危）和一项危险因素（2 组：低中危）的患者，5 年OS率分别为81%和64%。Lee等采用IMEP（IFO+MTX+VP-16+pred）方案，CR率为79%，未达CR者联合放疗，总体CR率可达93%，3年OS为80.高Ki-67表达（65%或更高）与较短OS和无病生存期（DFS）相关。Li Y-X,Yao B,Jin

23、J,et al.没有危险因素（1 组：低危）和一项危险因素（2 组：低中危）的患者，5 年OS率分别为81%和64%。NF-kB蛋白酶体抑制剂可通过减少NF-kB激活抑制淋巴瘤生长，体外及动物研究中均显示NF-kB蛋白酶体抑制剂硼替佐米可诱导NK细胞凋亡1。近年来，Lee等报道，硼替佐米联合CHOP作为一线方案治疗进展期T细胞和NK/T细胞淋巴瘤，有13例患者完成了治疗，接受55 疗程治疗后CR率为61.5%，只有1例患者出现粒细胞缺乏，表明这种抑制剂的加入使淋巴瘤化疗疗效提高，且所产生的毒性可耐受，由此研究认为该方案是进展期T细胞、NK/T细胞淋巴瘤可推荐的一线治疗方案2.3。1.Shen

24、L，Au WY,Guo T,et al.Proteasome inhibitor bortezomib-induced apoptosis in natural killer(NK)-cell leukemia and lymphoma:an in vitro and in vivo preclinical evaluationJ.Blood,2007,110(1):469-4702.Lee J,Suh C,Kang HJ,et al.Phase study of proteasome inhibitor bortezomib plus CHOP in patients with advanc

25、ed,aggressive T-cellor NK/T-cell lymphomaJ.Ann Oncol,2008,19(12):2079-20833.潘战和，黄慧强，林旭滨，等鼻型NK/T 细胞非霍奇金淋巴瘤预后因素探讨-附93 例长期随访结果分析J.癌症，2005，24(12):1493对于 HSCT在该类患者中的作用，相关的数据较少治疗后评估及附加治疗一项对接受HDT/ASCR 的患者（n=47）的回顾性分析显示，对于CR 期间进行HDT/ASCR的患者，移植组中 5 年疾病特异性生存率显著高于历史无移植对照组（分别为 87%和68%）。多个回顾性患者系列和病例报告在 ENKL 治疗中也

26、对异基因 HSCT 进行了评估。在一项对 NK 细胞恶性肿瘤进行的回顾性、基于问卷调查的研究（n=28；ENKL，n=22）中，化疗敏感和难治性患者主要使用清髓性方案后，进行异基因 HSCT。在该系列患者中，2 年PFS 和OS率分别为34%和40%。多个病例数较少的报告显示复发/难治性 ENKL患者进行异基因HSCT后，具有较好的远期结局，取得 3-5 年的持续缓解。NK细胞肿瘤研究组进行的一项回顾性研究中，一小组ENKL（鼻型）患者进行了异基因HSCT（n=15）治疗。2 名患者在移植后存活，并且保持CR达56+个月和78+个月；1 名患者移植后 2 个月时死于该病，2 名患者在CR中死亡

27、。由于ENKL是极少见的恶性肿瘤，尚没有随机临床试验来比较不同的治疗方案。因此对 ENKL患者还没有建立标准治疗。大部分现有数据都来源于回顾性分析和小型前瞻性研究。推荐 ENKL患者在擅长治疗此病的治疗中心接受治疗，并且如果可能，参加临床试验。Li Y-X,Yao B,Jin J,et al.推荐的剂量为50Gy国际预后指数（IPI）-ENKL 患者的使用受到限制。Blood 2004;104:243-249.韩国研究组进行的II期研究在I/II 期鼻型ENKL 患者（n=30）中对顺铂和放疗（40-52.形态学检查为阴性的活检标本需要进行EBER-ISH 检测，如果为阳性，则考虑为受累。Av

28、ailable at:几项研究证实L-天门冬酰胺酶为基础的治疗方案对于晚期、复发或难治性疾病患者具有疗效。1 名患者移植后 2 个月时死于该病，2 名患者在CR中死亡。没有危险因素（1 组：低危）和一项危险因素（2 组：低中危）的患者，5 年OS率分别为81%和64%。JCOG0211:I/II期鼻型病变的高危患者（n=33；ENKL，n=22）中，化疗敏感和难治性患者主要使用清髓性方案后，进行异基因 HSCT。Available at:其 ORR 和CR率分别为 79%和45%。n=34）和化疗继以放疗组（74%；ENKL最常见的临床特征包括肿块病变导致的鼻塞或鼻出血。如发生在皮肤，可表现为

29、结节溃疡和粘膜红斑等;如发生在胃肠道可引起腹痛、肠梗阻，甚至肠穿孔。还有极少数病例发病时即表现为全身播散，多数病例伴有B症状(6个月内不明原因的体重下降10%;原因不明的发热;盗汗)和嗜血细胞综合征(1.发热;2.血细胞减少;3.肝脾肿大;4.骨髓增生减少或增生异常;5.肝功能异常)。两者骨髓累及率低，中枢神经系统侵犯少见。与鼻型患者相比，大部分鼻外型患者为疾病晚期（68%vs27%），肿块5cm(68%vs12%)，超过2个鼻外病变部位（55%vs16%），LDH水平升高（60%vs45%）和B症状（54%vs39%）。ENKL（鼻型）的预后较好，5 年OS 率（42%vs9%）较高，中位

30、OS（19 个月vs.4 个月）更长。根据国际T 细胞淋巴瘤项目的结果，所有 ENKL 患者的 5 年总体生存（OS）率为 32%，中位 OS 约为 8个月。国际预后指数（IPI）-ENKL 患者的使用受到限制。Lee 等人根据一项包括了 262 位患者的大型回顾性多中心研究提出了ENKL（鼻型）患者的一个专用预后模型1。该模型根据是否存在4 种预后因素（B 症状、疾病分期、LDH 和局部淋巴结受累）划分了生存结局不同的4 个风险组。大部分患者接受蒽环类药物为基础的化疗方案放疗（RT）。没有危险因素（1 组：低危）和一项危险因素（2 组：低中危）的患者，5 年OS率分别为81%和64%。对于存

31、在 2 项危险因素（3 组：中高危）和3 或4项风险因素（4 组：高危）的患者，对应的生存率分别为 34%和7%。肿瘤局部入侵（LTI）（定义为骨侵袭和/或穿孔或侵袭皮肤），也与I/II期患者完全缓解的可能性低、无病生存率（DFS）缩短以及全身衰竭的高发生率（65%）有关2。1.Lee J,Suh C,Park YH,et al.Extranodal natural killer T-cell lymphoma,nasal-type:a prognostic model from a retrospective multicenter study.J Clin Oncol 2006;24:61

32、2-618.Available at:2.Kim TM,Park YH,Lee SY,et al.Local tumor invasiveness is more predictive of survival than International Prognostic Index in stage I(E)/II(E)extranodal NK/T-cell lymphoma,nas al type.Blood 2005;106:3785-3790.Available at:任何期的ENKL 患者参加临床试验都是最佳选择。推荐的剂量为50Gy放疗50Gy和3个疗程的DeVIC；或放疗40-52

33、.8Gy加顺铂化疗并继以3个周期的VIPDSMILE继以放疗45-50.4Gy或 VIPD继以放疗45-50.4Gy AspaMetDex 或SMILE 方案一项对局限性 I/II期ENKL（鼻型）患者（n=105）的回顾研究发现，单独放疗的CR 率高于单独化疗(83%vs20%)；在接受化疗继以放疗的患者中，CR 率提高至81%1。对于单独放疗组（66%；n=31）、放疗继以化疗组（77%；n=34）和化疗继以放疗组（74%；n=37）中的患者，5 年OS 率相似。1.Li Y-X,Yao B,Jin J,et al.Radiotherapy as primary treatment for

34、 stage IE and IIE nasal natural killer/T-cell lymphoma.J Clin Oncol 2006;24:181-189.Available at:JCOG0211:I/II期鼻型病变的高危患者（n=33；淋巴结受累、B 症状以及LDH 升高）接受同时放疗（50Gy）和3 个疗程的化疗（地塞米松、依托泊苷、异环磷酰胺和卡铂，简称 DeVIC）。中位随访 32个月，2 年OS率为 78%，而CR 率为77%。韩国研究组进行的II期研究在I/II 期鼻型ENKL 患者（n=30）中对顺铂和放疗（40-52.8Gy）的同步化放疗继以三个周期的依托泊苷、异

35、环磷酰胺、顺铂和地塞米松（VIPD）进行了评估，也报告了类似结果。根据 NK/T细胞预后指数，其中9 位患者被认为具有较高风险。初始化放疗后，CR 率为73%，经VIPD化疗后，增至80%。预期的 3 年PFS 和OS率分别为85%和86%。ENKL 淋巴瘤细胞与导致多药耐药性的P-糖蛋白高度表达相关，而多药耐药有可能造成在治疗中，常规基于蒽环类药物的化疗疗效较差。几项研究证实L-天门冬酰胺酶为基础的治疗方案对于晚期、复发或难治性疾病患者具有疗效。ORR 和CR率分别为78%和61%。中位无进展生存期（PFS）和 OS 均为 1 年其 ORR 和CR率分别为 79%和45%。初治和复发患者间的缓解率无差异。