白三烯受体拮抗剂琴讲课课件.pptx

1、第第1 1级级第第2 2级级第第3 3级级第第4 4级级第第5 5级级降级降级升级升级ICS:ICS:吸入糖皮质激素吸入糖皮质激素LABA:LABA:长效长效2 2-激动剂激动剂不建议规律使用短效或长效不建议规律使用短效或长效2 2-激动剂，除非同时规律使用吸入糖皮质激素激动剂，除非同时规律使用吸入糖皮质激素含抗原细胞含抗原细胞过敏原过敏原嗜酸粒细嗜酸粒细胞胞主细胞主细胞嗜碱粒细嗜碱粒细胞胞IL-3 IL-4 IL-6IL-9非特异非特异性刺激性刺激B 淋巴细胞淋巴细胞IL-4 IL-13巨噬细胞巨噬细胞TH-2GM-CSFIL-3,IL-5GM-CSFTNF-IL-1IgE组胺组胺 类胰蛋白

2、酶类胰蛋白酶ECP 平滑肌增生平滑肌增生纤维希堡增生纤维希堡增生胶原形成胶原形成血管渗漏血管渗漏水肿水肿症状症状气道高反应性气道高反应性粘液分泌增加粘液分泌增加上皮损伤上皮损伤支气管平滑肌收缩支气管平滑肌收缩气道狭窄气道狭窄CysLTs,CAM,NO O2-,PGs,PAF含抗原细胞含抗原细胞过敏原过敏原嗜酸粒细嗜酸粒细胞胞主细胞主细胞嗜碱粒细嗜碱粒细胞胞IL-3 IL-4 IL-6IL-9非特异非特异性刺激性刺激B 淋巴细胞淋巴细胞IL-4 IL-13巨噬细胞巨噬细胞TH-2GM-CSFIL-3,IL-5GM-CSFTNF-IL-1IgE组胺组胺 类胰蛋白酶类胰蛋白酶ECP 平滑肌增生平滑肌

3、增生纤维希堡增生纤维希堡增生胶原形成胶原形成血管渗漏血管渗漏水肿水肿症状症状气道高反应性气道高反应性粘液分泌增加粘液分泌增加上皮损伤上皮损伤支气管平滑肌收缩支气管平滑肌收缩气道狭窄气道狭窄CysLTs,CAM,NO O2-,PGs,PAF含抗原细胞含抗原细胞过敏原过敏原嗜酸粒细嗜酸粒细胞胞主细胞主细胞嗜碱嗜碱粒细粒细胞胞IL-3 IL-4 IL-6IL-9非特异非特异性刺激性刺激B 淋巴细胞淋巴细胞IL-4 IL-13巨噬细胞巨噬细胞TH2GM-CSFIL-3,IL-5GM-CSFTNF-IL-1IgE组胺组胺 类胰蛋白酶类胰蛋白酶ECP血管渗漏血管渗漏水肿水肿气道高反应性气道高反应性粘液分泌

4、增加粘液分泌增加上皮损伤上皮损伤支气管平滑肌收缩支气管平滑肌收缩CysLTs,ACM,NO O2-,PGs,PAF 平滑肌增生平滑肌增生纤维细胞增生纤维细胞增生胶原合成胶原合成症状症状气道狭窄气道狭窄含抗原细胞含抗原细胞过敏原过敏原嗜酸粒细嗜酸粒细胞胞主细胞主细胞嗜碱嗜碱粒细粒细胞胞IL-3 IL-4 IL-6IL-9非特异性非特异性刺激刺激B 淋巴细胞淋巴细胞IL-4 IL-13巨噬细胞巨噬细胞TH2GM-CSFIL-3,IL-5GM-CSFTNF-IL-1IgE组胺组胺 类胰蛋白酶类胰蛋白酶ECP血管渗漏血管渗漏水肿水肿气道高反应性气道高反应性粘液分泌增加粘液分泌增加上皮损伤上皮损伤支气管

5、平滑肌收缩支气管平滑肌收缩CysLTs,ACM,NO O2-,PGs,PAF 平滑肌增生平滑肌增生纤维细胞增生纤维细胞增生胶原合成胶原合成症状症状气道狭窄气道狭窄白三烯生物合成与肺部病理作用白三烯生物合成与肺部病理作用相应刺激相应刺激磷脂酶磷脂酶磷脂磷脂花生四烯酸花生四烯酸LTA45-HPETELTB4BLTRLTC4LTD4LTE4从尿中排出，为从尿中排出，为CysLT生成与强弱的标志物生成与强弱的标志物CysLT 1支气管痉挛、粘液分泌、支气管痉挛、粘液分泌、血管渗漏、血管渗漏、Eos摹集与激摹集与激活、平滑肌增生等活、平滑肌增生等5-LO激活激活分解分解LTA4水解酶水解酶中心中心粒细粒

6、细胞摹胞摹集与集与激活激活LTC4合成酶合成酶-谷氨酰转肽酶谷氨酰转肽酶脱肽酶脱肽酶 CysLT(SRS-A)PGS环氧化酶环氧化酶Adapted from Hay DWP Chest 1997;111:35S-45S.气道平滑肌气道平滑肌炎症细胞炎症细胞(例如肥大细胞例如肥大细胞,嗜酸性细胞嗜酸性细胞)气道上皮气道上皮感觉神经感觉神经(C-纤维纤维)半胱氨酸白三烯半胱氨酸白三烯水肿水肿血管血管黏液分泌增加黏液分泌增加降低降低黏液转运黏液转运嗜酸性粒细胞流入气道嗜酸性粒细胞流入气道释放阳离子蛋白释放阳离子蛋白,损伤上皮细胞损伤上皮细胞收缩收缩 和增殖和增殖(?)中心气道周围气道Adapted

7、from Evans J,Figueroa DJ Clin Exp Allergy Rev 2001单核细胞单核细胞 肺巨噬细胞肺巨噬细胞B淋巴细胞淋巴细胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞平滑肌细胞平滑肌细胞Figueroa DJ et al.Am J Respir Crit Care Med.2001;163:226233.American Thoracic Society.每天吸入糖皮质激素的剂量每天吸入糖皮质激素的剂量:1444 g 933 g*vs.normal control subjectsAdapted from Pavord ID et al Am J Respir Crit Care

8、 Med 1999;160:1905-1909.痰中白三烯的痰中白三烯的浓度浓度(ng/ml)02468101214对照组所有哮喘患者 持续哮喘患者 48小时内哮喘急性发作p0.02*p0.05*p0.02*即使高剂量吸入糖皮质激素也不能抑制白三烯CysLTs-气道炎症的另一路径3.7%-4.0%-5-5-4-4-3-3-2-2-1-10 01 12 23 34 45 5从基础值的平均改变率(%)p=0.01n研究研究MOSAICMOSAIC的主要目的：的主要目的：口服孟鲁司特和吸入性氟替卡松对儿童患口服孟鲁司特和吸入性氟替卡松对儿童患者哮喘的控制情况，疗效评价指标为者哮喘的控制情况，疗效评价

9、指标为:1 1年治疗期间哮喘无急救天数百分比年治疗期间哮喘无急救天数百分比86.784.0020406080100孟鲁司特孟鲁司特 5 mg（n=482）氟替卡松氟替卡松 200 m mg（n=484）在在12个月的治疗期间，以无急救天数所占百分比衡量，孟鲁司特与氟替卡松同样有效。个月的治疗期间，以无急救天数所占百分比衡量，孟鲁司特与氟替卡松同样有效。p=NS调整的治疗意向性调整的治疗意向性（MITT）分析分析平均哮喘无急救天数比例平均哮喘无急救天数比例（%）*One chewable tablet once daily at bedtime*Two 1 mg puffs four times

10、 dailyAdapted from Volovitz B et al Curr Ther Res 2000;61(7):490-506.0102030405060708090100Cromolyn 8 mg*12Montelukast 5 mg*88Percentexpressingpreferences(n=249)p0.00112-Week Study in 266 ChildrenHall CB,McCarthy CA.In:Principles and Practice of Infectious Diseases 2000:1782-1801;Panitch HB et al.Cl

11、in Chest Med 1993;14:715-7310.7%6.5%6.8%7.8%78.2%RSV腺病毒腺病毒副流感病毒副流感病毒流感病毒流感病毒 A流感病毒流感病毒 BCarballal G et al.J Med Virol 2001;64:167-174Glezen WP et al.Am J Dis Child 1986;140:543-546100.0%97.1%68.0%0204060801000-1213-2425-36年龄年龄(月月)儿童感染儿童感染RSV的的比例比例(%)I期期II期期III期期长期长期病毒感染病毒感染急性期急性期持续性持续性喘息喘息喘息喘息和哮喘和哮喘

12、天天周周月月(未未按比例按比例)胞浆渗漏胞浆渗漏生成生成白三烯白三烯气道高反应性气道高反应性病毒感染上皮组织病毒感染上皮组织神经系统活化神经系统活化粘液过度分泌粘液过度分泌炎性细胞的炎性细胞的募集和活化募集和活化上皮细胞被破坏上皮细胞被破坏Adapted from Gern JE,Busse WW.J Allergy Clin Immunol 2000;106:201-212RSV半胱氨酰白三烯半胱氨酰白三烯(CysLTs)TNF,b,b RANTESIL-1IL-6T细胞活化细胞活化IFNg gTh1IL-4,IL-5Th2巨噬细胞巨噬细胞NK细胞细胞嗜中性粒细胞嗜中性粒细胞Adapted

13、from van Schaik SM et al.Pediatr Pulmonol 2000;30:131-138嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞肥大细胞肥大细胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞炎性反应炎性反应介导因子介导因子喘息喘息Korppi M et al.Am J Dis Child 1993;146:628-631喘息儿童喘息儿童的比例的比例(%)58%76%0204060801001-2(n=83)2-3(n=76)年龄年龄(岁岁)3%30%05101520253035RSV组组(n=47)对照组对照组(n=93)儿童在儿童在7.5岁时发生岁时发生哮喘的比哮喘的比例例(%)Sigurs N et

14、al.Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1501-1507Panitch HB et al.Clin Chest Med 1993;14:715-731Bisgaard H.Pediatrics 2001;107:381-390发病后发病后0-70-7天的天的平均平均LTCLTC4 4 浓度浓度(pg/0.1 ml)pg/0.1 ml)Volovitz B et al.Pediatr Res 1988;24:504-507毛细支气管炎毛细支气管炎(n=43)URI(n=21)p0.02呼吸道分泌物呼吸道分泌物中中CysLTs的浓的浓度度 (log pg/ml

15、)50050急性急性URI(n=17)毛细支气管炎毛细支气管炎(n=35)喘息复发喘息复发(n=10)p=0.009p=0.006van Schaik SM et al.J Allergy Clin Immunol 1999;103:630-636Kellner JD et al.The Cochrane Library,Issue 1,2003.Oxford:Update SoftwareGarrison MM et al.Pediatrics 2000;105(4):1-6;Roosevelt G et al.Lancet 1996;348:292-295;Fox GF et al.Arc

16、h Dis Child 1999;80:343-347;Kimpen JL.Respir Res 2002;3(Suppl 1):S40-S45Bisgaard H.Am J Respir Crit Care Med 2003;167:379-383目前未有研究显示顺尔宁可用于RSV感染的治疗.关于已核准的临床适应症和使用剂量，请参考详细的药物处方信息.全天无症状全天无症状中位值中位值(%)Bisgaard H.Am J Respir Crit Care Med 2003;167:379-383天天302010007142128Montelukast(n=61)安慰剂安慰剂(n=55)p=0.

17、015缺失数据计为症状发作。缺失数据计为症状发作。目前未有研究显示顺尔宁可用于RSV感染的治疗.关于已核准的临床适应症和使用剂量，请参考详细的药物处方信息.详见Previa Study Slides2.341.600123Montelukast 4 mg(n=265)Placebo(n=257)Exacerbationepisoderate/year32%p 0.0011.191.740.00.51.01.52.02.5TotalMontelukast 4 mg(n=265)Placebo(n=257)Cortico-steroidcourses/year32%p=0.024ICS使用率减少4

18、0儿童支气管哮喘防治常规，摘自中华儿科杂志2004年2月 第42卷第2期Adapted from Kemp JP et al J Pediatr 1998;133(3):424-428;Data on file,MSD含抗原细胞含抗原细胞过敏原过敏原嗜酸粒细嗜酸粒细胞胞主细胞主细胞嗜碱粒细嗜碱粒细胞胞IL-3 IL-4 IL-6IL-9非特异非特异性刺激性刺激B 淋巴细胞淋巴细胞IL-4 IL-13巨噬细胞巨噬细胞TH-2GM-CSFIL-3,IL-5GM-CSFTNF-IL-1IgE组胺组胺 类胰蛋白酶类胰蛋白酶ECP 平滑肌增生平滑肌增生纤维希堡增生纤维希堡增生胶原形成胶原形成血管渗漏血管

19、渗漏水肿水肿症状症状气道高反应性气道高反应性粘液分泌增加粘液分泌增加上皮损伤上皮损伤支气管平滑肌收缩支气管平滑肌收缩气道狭窄气道狭窄CysLTs,CAM,NO O2-,PGs,PAFKellner JD et al.The Cochrane Library,Issue 1,2003.Oxford:Update Software2.341.600123Montelukast 4 mg(n=265)Placebo(n=257)Exacerbationepisoderate/year32%p 0.001儿童支气管哮喘防治常规，摘自中华儿科杂志2004年2月 第42卷第2期Adapted from Kemp JP et al J Pediatr 1998;133(3):424-428;Data on file,MSD