糖尿病的口服药物课件.ppt

1、|a1糖尿病的口服药物糖尿病的口服药物|a2 2药物联用药物联用3糖尿病的药物治疗糖尿病的药物治疗1糖尿病口服药物分类糖尿病口服药物分类2内内容容|a3 3糖尿病理想的口服药物糖尿病理想的口服药物l减少胰岛素抵抗减少胰岛素抵抗l改善改善 细胞功能细胞功能 l良好持久的血糖控制良好持久的血糖控制l减少微血管和大血管并发症减少微血管和大血管并发症l可灵活用于可灵活用于u单药治疗u联合治疗l良好的安全性良好的安全性l减缓或逆转疾病进程减缓或逆转疾病进程|a4 4糖尿病治疗药物学上的里程碑糖尿病治疗药物学上的里程碑19211921发现胰岛素发现胰岛素19291929双胍类双胍类19551955磺脲类磺

2、脲类19661966格列本脲格列本脲19791979DNADNA技术生物合成人胰岛素技术生物合成人胰岛素19801980-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂19951995格列美脲格列美脲19961996胰岛素类似物胰岛素类似物19971997餐时血糖调节剂：格列奈类餐时血糖调节剂：格列奈类19981998噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类20042004GLP-1GLP-1受体激动剂、受体激动剂、DPPIVDPPIV抑制剂抑制剂20102010SGLT-2SGLT-2抑制剂抑制剂|a5 5l每种口服降糖药物具有不同的特性和组织特异作用点每种口服降糖药物具有不同的特性和组织特异作用点l选用药物时，需注意患者的特点

3、选用药物时，需注意患者的特点 、年龄及其他健康状况如肾、年龄及其他健康状况如肾病和肝病，药物是否在市场上供应、副作用、过敏反应。病和肝病，药物是否在市场上供应、副作用、过敏反应。l单药还是联合单药还是联合n多数2型糖尿病患者在采用1种口服降糖药物治疗一段时间后，都可出现疗效下降，因此常采用2种不同作用机制的口服降糖药物进行联合治疗。n口服降糖药物的联合治疗仍不能有效控制血糖，可采用胰岛素与1种口服降糖药物联合治疗。n对于基础血糖很高的患者，也可考虑一开始即选择联合药物治疗。nADA/EASD共识推荐：生活方式干预与二甲双胍治疗，血糖控制不佳时，联合基础胰岛素或磺脲类药物治疗是经过充分验证的核心

4、治疗方案。选用药物原则选用药物原则|a6 6现代糖尿病学现代糖尿病学.上海医科大学出版社上海医科大学出版社.2000.2000.2 2型糖尿病患者中，仅有型糖尿病患者中，仅有15%15%-30%-30%的患者发病开始时单纯饮食运动疗法的患者发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。可达到满意的血糖控制标准。但是，但是，1 1年后，这部分中多半的患者血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础年后，这部分中多半的患者血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着在因此，这意味着在2 2型糖尿病发病型糖尿病发病1 1年后，年后，

5、90%90%以上以上的患者必须使用口服的患者必须使用口服降糖药。降糖药。口服降糖药对糖尿病治疗的意义口服降糖药对糖尿病治疗的意义|a7 7胰岛素促泌剂的作用机理胰岛素促泌剂的作用机理|a8 8KATP通道的平面结构通道的平面结构Proks R et al.Diabetes 51(s1)s368,2002Proks R et al.Diabetes 51(s1)s368,2002苯甲酰胺作用区苯甲酰胺作用区 磺脲作用区磺脲作用区 Kir 孔孔SUR细胞外细胞外 细胞内细胞内 NBD1CL3ADP作用区作用区NBD2ATP 作用区作用区CL8任一作用区被任一作用区被结合即被激活结合即被激活格列奈格

6、列奈磺脲类磺脲类|a9 9 磺脲类（磺脲类（5 5种）种）非磺脲类（格列奈类非磺脲类（格列奈类2 2种）种）种类种类 作用在胰岛作用在胰岛 细胞上的位点不同，胰岛素分泌高峰和持续细胞上的位点不同，胰岛素分泌高峰和持续的时间不同联合应用的时间不同联合应用区别区别 2 2型糖尿病患者，仍有一定的胰岛素分泌功能，在用非促胰岛素型糖尿病患者，仍有一定的胰岛素分泌功能，在用非促胰岛素分泌剂餐后血糖尚未控制的病人。分泌剂餐后血糖尚未控制的病人。用中、长效胰岛素或超长效胰岛素类似物基础血糖基本达标后，用中、长效胰岛素或超长效胰岛素类似物基础血糖基本达标后，餐后血糖尚未达标者餐后血糖尚未达标者联合联合用药用药

7、胰岛素促泌剂的使用特点胰岛素促泌剂的使用特点|a1010 细胞分泌不足是细胞分泌不足是T2DMT2DM重要的病理生理改变，重要的病理生理改变，促泌剂治疗不可或缺促泌剂治疗不可或缺促泌剂强效的降糖能力是血糖达标的有力保证促泌剂强效的降糖能力是血糖达标的有力保证循证医学证明：以促泌剂为基础的长期强化降循证医学证明：以促泌剂为基础的长期强化降糖治疗可以减少血管并发症糖治疗可以减少血管并发症促泌剂是促泌剂是2型糖尿病治疗的重要选择型糖尿病治疗的重要选择|a1111磺脲类磺脲类非磺脲类非磺脲类双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶抑制剂抑制剂DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂|a121

8、2磺胺类药物的发现历程磺胺类药物的发现历程历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能19421942年年发现发现l19541954年年fankefanke和和fuchsfuchs等注意到磺胺类药物氨磺丁脲在治疗细菌等注意到磺胺类药物氨磺丁脲在治疗细菌感染时能导致患者血糖降低感染时能导致患者血糖降低l研究发现，氨磺丁脲能有效降低研究发现，氨磺丁脲能有效降低T2DMT2DM患者的血糖和尿糖患者的血糖和尿糖l19421942年年Marcel JanbonMarcel Janbon发现磺胺药发现磺胺药2254RP2254RP有导致低血糖的作用有导致低血糖的作用l19421

9、942年年LoubatiresLoubatires发现此药通过刺激胰腺发现此药通过刺激胰腺 细胞分泌起降糖作用细胞分泌起降糖作用1942 1942 法国故事法国故事19541954 德国故事德国故事JoslinJoslin糖尿病学糖尿病学第第1414版版|a1313第一代磺脲的问世第一代磺脲的问世l19541954年人工合成第一个磺脲类年人工合成第一个磺脲类-甲苯磺丁脲，并第一次用于甲苯磺丁脲，并第一次用于治疗治疗T2DMT2DMl第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等19541954年年问世问世Current Diabetes Rep

10、orts 2005,5:329-332;Current Science Inc.ISSN 1534-4827Current Diabetes Reports 2005,5:329-332;Current Science Inc.ISSN 1534-4827l第一类口服的降糖药第一类口服的降糖药l降糖效果显著降糖效果显著l作用时间过长作用时间过长l受体亲和力小受体亲和力小,通透性差通透性差l服用剂量大服用剂量大(200-3000mg/d)(200-3000mg/d)l严重持久低血糖反应多严重持久低血糖反应多l药物相互作用多药物相互作用多优点优点缺点缺点|a1414第二代磺脲的改进第二代磺脲的改进

11、19661966年年改进改进JoslinJoslin糖尿病学糖尿病学第第1414版版醋磺己脲醋磺己脲氯磺丙脲氯磺丙脲甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲格列齐特格列齐特格列吡嗪格列吡嗪格列喹酮格列喹酮格列美脲格列美脲19661966年年格列苯脲格列苯脲n低低n较高较高脂溶性脂溶性细胞膜通透性细胞膜通透性n差差n较好较好药物互相作用药物互相作用n多多n少少服用剂量服用剂量n数百数百-千千mg/dmg/dn几十几十mg/dmg/d受体亲和力受体亲和力一代一代二代二代改改 良良|a1515磺脲的特点与缺陷磺脲的特点与缺陷1 1、国外医学内分泌学分册、国外医学内分泌学分册20042004年年7 7月第月第2424卷第

12、卷第4 4期期2 2、JoslinJoslin糖尿病学糖尿病学第第1414版版缺陷缺陷 NANA9 92424#6-126-121-21-21010半衰期半衰期(h)(h)1 1肾脏肾脏60%60%肾脏肾脏80%80%主要经肾脏主要经肾脏肝脏肝脏肾脏、胆道各肾脏、胆道各50%50%排泄途径排泄途径1 11.5-2%1.5-2%4423231313*NANA1.5-4.51.5-4.51.4%1.4%1.5-1.84%1.5-1.84%格列喹酮格列喹酮格列齐特格列齐特格列吡嗪格列吡嗪格列苯脲格列苯脲达峰时间达峰时间(h)(h)1 11.2-1.9%1.2-1.9%疗效疗效(HbA(HbA1c1c

13、)2 2格列美脲格列美脲不能纠正不能纠正早相早相胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷主要作用是增加主要作用是增加后期后期的胰岛素分泌的胰岛素分泌低血糖低血糖的发生率高的发生率高体重增加体重增加|a1616磺脲类药物作用机理磺脲类药物作用机理刺激胰岛刺激胰岛 细胞分细胞分泌胰岛素泌胰岛素与与 细胞膜上的细胞膜上的SUSU受体特异性结合受体特异性结合抑制抑制ATPATP依赖性钾离子通道。钾离子外流，依赖性钾离子通道。钾离子外流，细细胞去极化，改变膜电位。胞去极化，改变膜电位。钙离子通道开启。钙离子内流增加，钙离子通道开启。钙离子内流增加，细胞内细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。结合钙分解为游离钙，

14、刺激胰岛素分泌。抑制磷酸二脂酶活性。抑制磷酸二脂酶活性。cAMPcAMP水平增加，促进水平增加，促进 细胞内细胞内 结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。|a1717化学成份化学成份格列本脲格列本脲格列齐特格列齐特格列吡嗪格列吡嗪格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片格列喹酮格列喹酮达峰时间达峰时间3-43-43-43-41-21-26-126-122-32-3半衰期半衰期6-126-126-126-122-42-42-42-43 3清除途径清除途径50%-50%-尿尿60-70%-60-70%-尿尿90%-90%-尿尿90%-90%-尿尿5%-5%-尿尿50%-50%

15、-粪便粪便20%-20%-粪便粪便10%-10%-粪便粪便10%-10%-粪便粪便95%-95%-粪粪便便代谢物代谢物代谢物有降代谢物有降代谢物抑制代谢物抑制代谢物抑制代谢物抑制糖作用糖作用血小板聚集血小板聚集血小板聚集血小板聚集降血脂降血脂降血脂降血脂磺脲类药物药代动力学磺脲类药物药代动力学|a1818指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1 1个月内未能控制病情，空腹个月内未能控制病情，空腹血糖仍血糖仍250250mg/dlmg/dl（14mmol/L14mmol/L），这种情况往往在合并使用双，这种情况往往在合并使用双胍类降糖药后有所改善。胍类降糖药后有所改善。

16、原发性失效原发性失效指糖尿病指糖尿病 患者接受磺脲类药物治疗后有明显的降血糖效果，但经患者接受磺脲类药物治疗后有明显的降血糖效果，但经过过1 1段时间（段时间（1 1个月以上，多数个月以上，多数1 1年以上）后疗效逐渐减弱，需要加年以上）后疗效逐渐减弱，需要加大剂量。服用足量的磺脲类药物空腹血糖仍高于大剂量。服用足量的磺脲类药物空腹血糖仍高于2 20 00 0mg/dlmg/dl（11.1mmol/L11.1mmol/L），餐后，餐后2 2小时血糖高于小时血糖高于2 25 50 0mg/dlmg/dl（14mmol/L14mmol/L）持续数月，应视为继发性失效。宜加用或改用胰岛素治疗。持续数

17、月，应视为继发性失效。宜加用或改用胰岛素治疗。继发性失效继发性失效磺脲类药物的失效磺脲类药物的失效协和内分泌和代谢学协和内分泌和代谢学.科学出版社科学出版社.1999.1999.|a1919磺脲类药物使用原则磺脲类药物使用原则l治疗应从小剂量开始治疗应从小剂量开始 l第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用l用药频率：用药频率：u第二代一般第二代一般qd-tidqd-tidu格列美脲格列美脲 qdqdl最大量最大量u第二代除达美康外均为第二代除达美康外均为 6 6片片/日日u格列美脲不超过格列美脲不超过 8mg/8mg/日日 l肾功能较差者使用格列喹酮较

18、安全肾功能较差者使用格列喹酮较安全 l对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖l消渴丸的主要成分是格列苯脲消渴丸的主要成分是格列苯脲|a2020磺脲类药物的不良反应磺脲类药物的不良反应l磺脲类主要不良反应为低血糖磺脲类主要不良反应为低血糖u低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。u老年人慎用，个体差异较大。l体重增加（高胰岛素血症）体重增加（高胰岛素血症）l5%5%的胃肠道反应的胃肠道反应l皮肤瘙痒、斑丘疹、光敏皮肤瘙痒、斑丘疹、光敏l少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏

19、等现代糖尿病学现代糖尿病学.上海医科大学出版社上海医科大学出版社.2000.2000.|a21211 1型糖尿病型糖尿病 2 2型糖尿病合并严重感染，酮症酸中毒、高渗性高血糖状态型糖尿病合并严重感染，酮症酸中毒、高渗性高血糖状态2 2型糖尿病合并严重慢性并发症或伴肝肾功能不全时型糖尿病合并严重慢性并发症或伴肝肾功能不全时哺乳期糖尿病患者哺乳期糖尿病患者磺脲类禁忌症磺脲类禁忌症|a2222磺脲类磺脲类非磺脲类非磺脲类双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶抑制剂抑制剂DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂|a2323格列奈类的作用机制和特点格列奈类的作用机制和特点l与与SUR1SUR

20、1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强；的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强；l与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌；响胰岛素直接分泌；l快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌，更好的模拟生理性快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌，更好的模拟生理性胰岛素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐时服用即可，不必胰岛素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小；在餐前半小时服用，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小；l口服后迅速吸收，口服

21、后迅速吸收，15min15min起效，起效，45455050分钟达峰值，半衰期分钟达峰值，半衰期1 1小时小时左右，左右，3 34 4小时后作用基本消失。小时后作用基本消失。l不影响心脏缺血预适应；不影响心脏缺血预适应；l对功能受损的胰岛对功能受损的胰岛 细胞可能起到保护作用；细胞可能起到保护作用；Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719|a2424格列奈类与二代磺脲比较格列奈类与二代磺脲比较给药方式给药方式服用服用肾功能不全肾功能不全剂量剂量餐后血糖波动餐后血糖波动低血

22、糖低血糖血糖控制血糖控制体重增加体重增加符合生理性促泌符合生理性促泌Inzucchi SE.Inzucchi SE.JAMA 2002;287:36072.JAMA 2002;287:36072.有禁忌有禁忌2-320mg/d2-320mg/d较多较多发生率较高发生率较高不能改善早相不能改善早相部分降部分降FPGFPG为主，部分降为主，部分降PPGPPG为主为主25kg25kg第二代磺脲类药物第二代磺脲类药物每日每日1-21-2次次去除此禁忌症去除此禁忌症0.5-4mg ac0.5-4mg ac小小严重低血糖罕见严重低血糖罕见/比比磺脲类低，且程度轻磺脲类低，且程度轻餐时服用餐时服用，方便灵活

23、方便灵活改善早相改善早相全面全面不影响不影响瑞格列奈瑞格列奈有禁忌有禁忌60-120mg ac60-120mg ac小小极少发生极少发生严重低血糖严重低血糖，低于低于磺脲类磺脲类餐时服用餐时服用，方便灵活方便灵活改善早相改善早相全面全面不影响不影响那格列奈那格列奈|a2525瑞格列奈药代动力学瑞格列奈药代动力学服药后时间服药后时间(分钟分钟)0 0100100200200瑞格列奈浓度瑞格列奈浓度 (mg/l)mg/l)25252020151510105 50 0300300400400起效时间：起效时间：3030分钟分钟达峰时间：达峰时间：1 1小时小时半衰期：半衰期：1 1小时小时4-64-

24、6小时被清除小时被清除与人血浆蛋白的结合大于与人血浆蛋白的结合大于9898代谢产物主要自胆汁排泄，代谢产物主要自胆汁排泄，88经肾排出。粪便中的原形药物经肾排出。粪便中的原形药物少于少于1 1。快进快出的特点快进快出的特点可以恢复早相胰岛素分泌可以恢复早相胰岛素分泌有效的降低了血糖波动有效的降低了血糖波动低血糖更少发生低血糖更少发生|a2626瑞格列奈瑞格列奈改善早相优于磺脲类改善早相优于磺脲类过依，宁光等过依，宁光等.中华内分泌代谢杂志中华内分泌代谢杂志20052005年：年：2121（3 3）206-210206-210|a2727那格列奈的药代动力学特点那格列奈的药代动力学特点u达峰时间

25、为达峰时间为1 1小时，半衰期为小时，半衰期为1.51.5小时小时u口服绝对生物利用度口服绝对生物利用度:72%:72%u蛋白结合率：蛋白结合率：97-99%97-99%u排泄：排泄：83%83%尿液排泄，尿液排泄，10%10%粪便排泄；粪便排泄；6-16%6-16%以原形从尿液排以原形从尿液排泄；泄；u餐后服用：餐后服用：CCmaxmax降低，降低，T Tmaxmax延迟延迟u口服口服1515分钟即起效。食物影响吸收（特别是脂肪餐），餐后服分钟即起效。食物影响吸收（特别是脂肪餐），餐后服药影响疗效，故应该三餐前药影响疗效，故应该三餐前1515分钟服药。超过分钟服药。超过3030分钟服用易分钟

26、服用易引起低血糖。引起低血糖。u与瑞格列奈比较既降低餐后血糖，也降低空腹血糖。起效更快，与瑞格列奈比较既降低餐后血糖，也降低空腹血糖。起效更快，但不引起长时间的胰岛素释放。但不引起长时间的胰岛素释放。|a2828那格列奈更快改善早相胰岛素分泌那格列奈更快改善早相胰岛素分泌Walter Y,et al.Diabetes 2000;49(Suppl.1):A128129.Walter Y,et al.Diabetes 2000;49(Suppl.1):A128129.505040403030202010100 00 01 12 23 34 45 56 6给药后时间给药后时间(h)(h)那格列奈那格

27、列奈120 mg tid120 mg tid安慰剂组安慰剂组钳夹钳夹给药给药瑞格列奈瑞格列奈2 mg tid2 mg tidP P 0.05 0.05血浆胰岛素浓度（血浆胰岛素浓度（uU/mluU/ml）*n=8n=8|a2929磺脲类磺脲类非磺脲类非磺脲类双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶抑制剂抑制剂DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂|a3030双胍类药物作用机制双胍类药物作用机制American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)American Diabete

28、s Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3 Diabetes.3rdrd et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994.et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994.胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少减少肝糖输出减少肝糖输出控制血糖控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取增加肌肉葡萄糖摄取肌肌 肉肉胰胰 腺腺肝脏肝脏|a3131二甲双胍药代动力学二甲双胍药代动力学l摄取摄取6 6小时内，从小肠吸

29、收小时内，从小肠吸收l达峰时间为达峰时间为1 12 2小时小时l半衰期为半衰期为4 48 8小时小时l从肾脏中清除从肾脏中清除|a3232双胍类适应症双胍类适应症l肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物l磺脲类药物治疗未达到良好血糖控制者磺脲类药物治疗未达到良好血糖控制者l二甲双胍有助于血糖控制，减少糖尿病（二甲双胍有助于血糖控制，减少糖尿病（1 1型或型或2 2型）患者的型）患者的胰岛素用量胰岛素用量l防止防止IGTIGT发展为糖尿病发展为糖尿病l二甲双胍不适用于线粒体糖尿病二甲双胍不适用于线粒体糖尿病|a3333二甲双胍的使用特点二甲双胍的使用特点 l降糖作用

30、明显，存在剂量降糖作用明显，存在剂量效应关系；效应关系；l最小有效剂量最小有效剂量0.5g0.5g，最佳剂量，最佳剂量2.0g2.0g，国外有最大剂量每日，国外有最大剂量每日3g3g的报的报道；道；l即降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影即降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影响。疗效呈剂量依赖性；响。疗效呈剂量依赖性；l治疗剂量内二甲双胍诱发乳酸性酸较少，为其它双胍类的治疗剂量内二甲双胍诱发乳酸性酸较少，为其它双胍类的1/501/50；l不增加体重；不增加体重；l具有调脂、抗凝作用；具有调脂、抗凝作用；l可全面干预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制体重

31、、可全面干预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制体重、降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展）；降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展）；l在使用胰岛素的同时就服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危在使用胰岛素的同时就服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危险；联合用药的基础药物之一。险；联合用药的基础药物之一。现代糖尿病学现代糖尿病学.上海医科大学出版社上海医科大学出版社.2000.2000.|a3434双胍类药物不良反应双胍类药物不良反应l消化道反应消化道反应u金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻u乳酸性酸中毒（罕见）n-可发于老年人n-缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患

32、者尤要注意n-服用苯乙双胍的患者相对多见l长期使用二甲双胍的糖尿病患者长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%30%存在维生素存在维生素 B12B12吸收不吸收不良，出现营养不良性贫血。良，出现营养不良性贫血。Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722|a3535二甲双胍的禁忌症二甲双胍的禁忌症l肾功能下降：肌酐清除率肾功能下降：肌酐清除率60ml/min50%)(50%)，对于蛋白质为主的饮，对于蛋白质为主的饮食，效果欠佳食，效果欠佳l进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药进餐开始时与饭嚼碎同服

33、，不进食不服药l从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应l单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。|a4747 主要副作用为消化道反应，结肠部位，未被吸收的主要副作用为消化道反应，结肠部位，未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻。碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻。-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应|a4848现代糖尿病学现代糖尿病学.上海医科大学出版

34、社上海医科大学出版社.2000.2000.-葡萄糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症葡萄糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症 l有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）疡、消化不良、疝等）l肝、肾功能损害者慎用肝、肾功能损害者慎用l妊娠期和哺乳期妊娠期和哺乳期l对此药呈过敏反应者对此药呈过敏反应者l1818岁以下糖尿病患者慎用岁以下糖尿病患者慎用l严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用|a4949磺脲类磺脲类非磺脲类非磺脲类双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶抑制剂抑制剂

35、DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂|a50GLP-1=GLP-1=胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽1 1：GIP=GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽.引自：引自：Kieffer T.Endocrine Reviews.1999;20Kieffer T.Endocrine Reviews.1999;20：876913.876913.版权所有版权所有 1999 1999，The Endocrine Society.The Endocrine Society.Drucker DJ.Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26Diabetes Care.20

36、03;26：29292940.Nauck MA et al.Diabetologia.1993;3629292940.Nauck MA et al.Diabetologia.1993;36：741744.741744.经允许引自：经允许引自：Creutzfeldt W.Diabetologia.1979;16Creutzfeldt W.Diabetologia.1979;16：7585.7585.版权所有版权所有 1979 Springer-Verlag.1979 Springer-Verlag.胰腺胰腺肠肠营养物质信号营养物质信号葡萄糖葡萄糖激素信号激素信号 GLP-1 GLP-1 GIP

37、GIP胰高血糖素胰高血糖素（GLP-1GLP-1）胰岛素胰岛素 （GLP-1,GIPGLP-1,GIP）神经信号神经信号 细胞细胞 细胞细胞肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平|a51l由远端消化道由远端消化道L L细胞分泌细胞分泌(回肠回肠和结肠和结肠)l以葡萄糖依赖的模式促进以葡萄糖依赖的模式促进 细胞细胞释放胰岛素释放胰岛素l以葡萄糖依赖的模式抑制以葡萄糖依赖的模式抑制 细胞细胞分泌胰高糖素，从而抑制肝糖分泌胰高糖素，从而抑制肝糖输出输出l在动物模型及离体人类胰岛中在动物模型及离体人类胰岛中增强增强betabeta细胞增殖和存活细胞增殖和存活l由近

38、端消化道由近端消化道K K细胞分泌（十二细胞分泌（十二指肠）指肠）l以葡萄糖依赖的模式促进以葡萄糖依赖的模式促进 细胞细胞释放胰岛素释放胰岛素l在胰岛细胞系中增强在胰岛细胞系中增强 细胞增殖细胞增殖和存活和存活GLP-1GLP-1（胰高糖素样肽胰高糖素样肽1 1）GIPGIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372;Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26

39、:29292940;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372;Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544;Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158;Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544;Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158;Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570;Trmper A et al J Endocri

40、nol 2002;174:233246.Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570;Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.肠促胰岛激素肠促胰岛激素GLP-1和和GIP的作用的作用|a5252以肠促胰岛激素为基础的治疗：以肠促胰岛激素为基础的治疗：作用机制作用机制Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100;Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003

41、;12(1):87100;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.肠道肠道GLP-1GLP-1释放释放无活性无活性GGLP-1(9-36)LP-1(9-36)进餐进餐活性活性GLP-1(7-36)GLP-1(7-36)DPP-DPP-4 4酶酶抑制剂抑制剂DPP-DPP-4 4 酶酶 GLPGLP-1 1 类似物类似物DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVDPP-IV=dipeptidyl peptidase IV|a5353新型降糖药物：二肽基肽酶新型降糖药物：二肽基肽酶

42、-4（DPP-4）抑制剂）抑制剂lDPP-4DPP-4：可裂解：可裂解GLP-1GLP-1，导致，导致GLP-1GLP-1迅速水解迅速水解GLP-1GLP-1DPP-4DPP-4GLP-1GLP-1无活性产物无活性产物DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂v目前常见：目前常见：Januvia Januvia 捷诺维（磷酸西格列汀）捷诺维（磷酸西格列汀）|a5454DPP-4抑制剂与抑制剂与GLP-1类似物的差异类似物的差异 DPP-4 DPP-4 酶抑制剂酶抑制剂GLP-1GLP-1类似物类似物作用机制作用机制抑制内源性肠促胰岛激素降抑制内源性肠促胰岛激素降解以增加其水平解以增加其水平合成肽，合成肽

43、，有类似肠促胰有类似肠促胰岛激素的作用岛激素的作用促进胰岛素分泌促进胰岛素分泌+降低胰高血糖素降低胰高血糖素+恶心恶心/呕吐呕吐-+体重减轻体重减轻-+给药途径给药途径口服口服注射注射|a5555互动问题互动问题l糖尿病治疗药物的作用点不包括糖尿病治疗药物的作用点不包括A 促进胰岛素抗体产生 B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 增加靶细胞对胰岛素的敏感性|a5656互动问题互动问题l吡格列酮吡格列酮的作用主要是的作用主要是A 增加细胞对胰岛素的敏感性B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 减少胰岛素的破坏|a5757互动问题互动问题l阿卡波糖阿卡波糖的作用主要是的作

44、用主要是A 增加胰岛素的敏感性B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 减少胰岛素的破坏|a5858互动问题互动问题l二甲双胍的作用不包括二甲双胍的作用不包括A 抑制蛋白质转化为糖B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 增加细胞对胰岛素的敏感性|a5959选药注意事项选药注意事项l肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健康状况如肾病、肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健康状况如肾病、肝病可影响药物选择肝病可影响药物选择l联合用药宜采用不同作用机制的降糖药物联合用药宜采用不同作用机制的降糖药物l口服降糖药物联合治疗后仍不能有效地控制高血糖，应采用口服降糖药物联合治疗后仍不能

45、有效地控制高血糖，应采用胰岛素与降糖药的联合治疗或单独胰岛素治疗胰岛素与降糖药的联合治疗或单独胰岛素治疗l三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费-效益比尚有效益比尚有待评估待评估l严重高血糖的患者应首先采用胰岛素降低血糖，减少发生糖严重高血糖的患者应首先采用胰岛素降低血糖，减少发生糖尿病急性并发症的危险性。待血糖得到控制后，可根据病情尿病急性并发症的危险性。待血糖得到控制后，可根据病情重新制定治疗方案重新制定治疗方案中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，北京：北京大学医学出版社，20

46、04.2004.|a6060双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂（磺酰脲类、非磺酰脲类）（磺酰脲类、非磺酰脲类）-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂口服药物的联合应用口服药物的联合应用|a6161口服药的低血糖危害口服药的低血糖危害l2 2型糖尿病患者发生低血糖与使用胰岛素和磺酰脲类药物有型糖尿病患者发生低血糖与使用胰岛素和磺酰脲类药物有关关1 1l严重低血糖容易引起临床重视，但轻到中度低血糖可能是严重低血糖容易引起临床重视，但轻到中度低血糖可能是无症状的并且可能会被漏报无症状的并且可能会被漏报2,3 2,3 l低血糖可增加低血糖可增加T2DMT2DM患者胸痛和患者胸痛和E

47、CGECG异常的发生率异常的发生率4 4l即使是无症状的低血糖也对患者有危害即使是无症状的低血糖也对患者有危害5 5l老年患者比年轻患者发生低血糖相关事件的几率更高老年患者比年轻患者发生低血糖相关事件的几率更高6 61.Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group.4th Edition.2005;158.1.Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group.4th Edition.2005;158.2.Chico A et al.2.Chico A et al.Diabetes Care.Diabetes Care.

48、2003;26(4):11531157.2003;26(4):11531157.3.Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee.3.Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee.Can Can J DiabetesJ Diabetes.2008;32(suppl 1):S62S64.2008;32(suppl 1):S62S64.4.Desouza C et al.Diabetes

49、Care.2003;26(5):14851489.4.Desouza C et al.Diabetes Care.2003;26(5):14851489.5.California Healthcare Foundation.5.California Healthcare Foundation.J Am Ger Soc.J Am Ger Soc.2003;51(5,suppl):S265S280.2003;51(5,suppl):S265S280.6.Matyka K et al.6.Matyka K et al.Diabetes Care.Diabetes Care.1997;20(2):13

50、5141.1997;20(2):135141.|a6262各类降糖药物安全性比较各类降糖药物安全性比较不良反应及不良反应及注意事项注意事项心功心功能不能不全全心血心血管疾管疾病慎病慎用用肝功肝功能不能不全慎全慎用用肾功肾功能不能不全慎全慎用用老年老年患者患者慎用慎用单独应单独应用可导用可导致低血致低血糖糖乳酸乳酸酸中酸中毒毒水水肿肿体重体重增加增加胃肠道胃肠道反应反应不能不能与造与造影剂影剂合用合用TZDTZD双呱类双呱类磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类胰岛素胰岛素糖苷酶抑制糖苷酶抑制剂剂DPP-4DPP-4抑制抑制剂剂|a6363当前和新式抗糖尿病药物：收益和风险当前和新式抗糖尿病药物：收益和风