第三章-外周神经系统药物-课件1.ppt

1、第三章 外周神经系统药物 PPT课件(1)概述与分类外周神经系统传入神经传出神经拟胆碱药拟胆碱药抗胆碱药抗胆碱药拟肾上腺素药拟肾上腺素药抗肾上腺素药功能影响组胺受体H1受体受体H2受体H3受体 局部麻醉药可逆性的阻断感觉神经冲动的发生和传导 抗变态反应药 抗溃疡药中枢作用更强拟胆碱药Section 1 Cholinergic Drugs学习目的与要求n掌握拟胆碱药物的类型。掌握胆碱受体激动剂的构效关系构效关系 n掌握乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点 n掌握氯贝胆碱氯贝胆碱、溴新斯的明溴新斯的明的化学名、结构、理化性质和用途 n了解胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发展和现状 Intro

2、ductionnCholinergic Drugs（拟胆碱药）是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物 n乙酰胆碱在体内经历生物合成、贮存、释放、与受体相互作用和代谢等几个环节 n按其作用环节和机理的不同，可分为胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂两种类型 乙酰胆碱生合成n在突触前神经细胞内乙酰胆碱的失活n被乙酰胆碱酯酶催化n水解为胆碱和乙酸而失活cholinergic receptor agonist胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂Classifi-cationM-胆碱受体 对毒蕈碱（Muscarine）较为敏感 N-胆碱受体 对烟碱（Nicotine）比较敏感 ONNO.Br+三 环 类M 样作用表现

3、n 心血管功能抑制n 平滑肌收缩，包括支气管、胃肠道及膀胱等平滑肌收缩，增加其收缩频率、收缩幅度和张力n 瞳孔括约肌和睫状肌收缩，瞳孔缩小，调节于近视 促进唾液腺、汗腺和消化道等腺体的分泌 M样症状：样症状：呕、恶、痛、泻、汗、流涎，流涕、尿频、大小便（失禁），瞳孔缩小、肺水肿，气管痉、咳、心率慢（血压降）。n全部神经节（N1）兴奋和运动神经（N2）兴奋，还能兴奋肾上腺髓质的嗜铬细胞，表现为胃肠道、膀胱等平滑肌兴奋，腺体分泌增加，心肌收缩力加强，小血管收缩，血压升高和骨骼肌收缩。N样作用表现N样症状：样症状：N样心率、血压升，呼吸麻痹、肌震颤Bethanechol Chloride氯贝胆碱n(

4、)-2-(aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium Chloriden（）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵ONH2ON+.Cl-123Pharmacological actionsn作为M胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂，尤其对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响 n不易被胆碱酯酶水解，它的作用较乙酰胆碱长 n临床：主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常 Physicochemical propertyn轻微氨样气味n溶解性：n热稳定性：ONH2ON+.Cl-CH3ONH

5、2ON+.Cl-极易溶于水（1:1），易溶于乙醇（1:10），不溶于氯仿和乙醚溶液于120消毒20不会变色或失效。SARn亚乙基桥部分 “五原子规则”（H-C-C-O-C-C-N）n乙酰氧基部分n最佳结构组合：选择性作用于M受体，口服有效(S)-Bethanechol (R)-BethanecholN+OONH2HHN+OONH2CarbacholMethacholine ChlorideONH2ON+.Cl-OON+.Cl-ONH2ON+.Cl-CH3Bethanechol Chloride(Continued)ON+O以两个碳原子长度为最好若有甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱

6、相当带正电荷的氮是活性必需的，若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若三个乙基则为抗胆碱活性若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用被乙基或苯基取代活性下降(Continued)n是从芸香科植物毛果芸香（Pilocarpus Jaborandi）叶子中分离出的一种生物碱n具有M胆碱受体激动作用，但结构与上述构效关系的要求相去甚远n临床：用其硝酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼OOHHNNDevelopmentn焦点：开发治疗阿尔茨海默病（AD）(Alzheimers Di

7、sease)大脑皮质胆碱能神经元的变性变性使AD患者的认知减退中枢乙酰胆碱释放降低M1-受体刺激不足沾诺美林沾诺美林Acetylcholinesterase inhibitor(AChEI)n又称为抗胆碱酯酶药（Anticholinesterases）n属于间接拟胆碱药间接拟胆碱药 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用 n临床：治疗重症肌无力和青光眼；抗老年性痴呆 Mechanism of actionn胆碱酯酶水解乙酰胆碱的反应过程 AChE SerOH N+OHO O SerAChEN+OON+OHO SerAChEO+AChE SerOH +OOHAB可逆性AC

8、hE不可逆AChE（杀虫剂、战争毒剂）Neostigmine Bromide溴新斯的明溴新斯的明n3-(dimethylamino)carbonyloxy-N，N，N-trimethyl-benzenaminium bromiden溴化N，N，N-三甲基-3-（二甲氨基）甲酰氧基苯铵ONN+O.Br-Structure characteristicsn毒扁豆碱毒扁豆碱是西非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物碱临床上第一个抗胆碱酯酶药，用于青光眼治疗毒扁豆碱PhysostigmineNNOOHNNeostigmineONON+氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分.XX=-Br,-CH3SO4Physicoch

9、emical property.Br-NaOHONN+ONaONNNClSO3HNaOHNNSO3NaNaON红色红色Chemical synthesis.Br-NaONHONH2HONONONONON+(CH3)2SO4NaOH(CH3)2NCOClBrCH3可用紫外分光光度法来检查，在1%碳酸钠溶液中，294nm波长处的吸收不得大于0.25杂质检查Developmentn经典的抗胆碱酯酶药n非经典的抗胆碱酯酶药他克林（Tacrine）多奈哌齐（Donepezil）卡巴拉汀（Rivastigmine）美曲膦酯（Metrifonate）1993年美国FDA批准用于治疗AD症的第一个药物 敌敌畏

10、的前药抗胆碱药Section 2 Anticholinergic Drugs学习目的与要求n熟悉抗胆碱药的分类方法n熟悉硫酸阿托品硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱、泮库溴铵、溴丙胺太林溴丙胺太林的结构、通用名、化学名、理化性质及应用n熟悉氢溴酸东莨菪碱、丁溴东莨菪碱、右旋氯右旋氯筒箭毒碱筒箭毒碱的结构及应用n了解格隆溴胺、盐酸苯海索、盐酸贝那替秦、氯唑沙宗、氯琥珀胆碱、苯磺酸阿曲库铵的结构及应用Classification 作用部位及对受体亚型选择性M胆碱受体拮抗剂 神经节阻断剂神经肌肉阻断剂选择性拮抗N1胆碱受体作用于N2胆碱受体可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体 消化性溃疡、散瞳降血

11、压麻醉辅助药Atropine Sulphate硫酸阿托品n（）-(hydroxymethyl)benzeneacetic acid(3-endo)-8-methyl-8-azabicyclo 3,2,1-oct-3-yl ester sulphate monohydrate n（）-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环3，2，1-3-辛醇酯硫酸盐一水合物.H2SO4 .H2ONOOHO213568Physicochemical propertyn遇碱性药物（如硼砂）可引起分解n在水溶液中能使酚酞呈红色n抗胆碱活性主要来自S（-）-莨菪碱，但临床上用Atropine是莨菪碱的外消旋外消旋体体

12、n与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应 (continued)nVitali反应莨菪酸的特异反应n与硫酸及重铬酸钾加热，有苦杏仁特异臭味苦杏仁特异臭味 HOOHOHOOHONO2O2NNO2HOOHONO2O2NNHOOHOOKONO2O2NNKOOHNO3KOHC2H5OHKOHHOOHOOHOO+2CO2 +H2O-H2O2 O2Structure analysisn具有莨菪烷莨菪烷（Tropane）骨架 3-羟基莨菪醇（亦称托品）3-羟基伪莨菪醇 -羟甲基苯乙酸莨菪酸（托品酸）n由（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的酯称为（-）-莨菪碱（天仙子胺）N12345678NOHHNOHH莨 菪 烷Tropa

13、ne莨 菪 醇Tropine(椅 式)莨 菪 醇Tropine(船 式)Structural modificationnAtropine具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用，对M1和M2受体缺乏选择性 R=-CH3 溴甲阿托品Atropine MethobromideR=-CH(CH3)2 异丙托溴铵Ipratropium Bromide后马托品HomatropineN+ROOHO.Br-NOOHO.H2SO4 .H2ONOOHO2副作用AtropineAtropine类似物类似物.HBr.3H2ONOOHOOR =-C H3 S copolam ine M ethobrom ideR =-C2H

14、5 O xitropium B rom ideR =-C4H9 S copolam ine B utylbrom ideN+ROO HOO.B r-NOOOH OO H.H B r药品名称化学结构用途氢溴酸东莨菪碱Scopolamine Hydro临床用作镇静药，用于全麻前给药、预防晕动症、震颤麻痹、狂躁性精神病、有机磷酸酯中毒等。甲溴东莨菪碱Scopolamine Methobromide用于溃疡和胃肠道痉挛等氧托溴铵Oxitropium Bromide用于慢性支气管炎和支气管哮喘丁溴东莨菪碱Scopolamine Butylbromide可解除内脏绞痛外，尚有神经肌肉接头和神经节阻断作用，

15、适用于各种内窥镜检查的术前用药氢溴酸樟柳碱Anisodine Hydrobromide治疗血管性头痛、眼底疾病、震颤麻痹、支气管哮喘、晕动病、有机磷农药中毒等Atropine、Scopolamine、Anisodamine和Anisodinen区别只是6,7位氧桥氧桥和6位或莨菪酸位羟基羟基的有无Scopolamine 只有氧桥，中枢作用最强 Atropine 无氧桥，无羟基，仅有兴奋呼吸中枢作用 Anisodine 有氧桥，位有羟基，中枢作用弱于AtropineAnisodamine 有6位羟基，中枢作用最弱 Anisodamine Hydrobromide氢溴酸山莨菪碱n（S）-（羟甲基）

16、苯乙酸6-羟基-1H，5H-8-甲基-8-氮杂二环3，2，1-3-辛醇酯氢溴酸盐n（S）-（Hydroxymethyl）benzeneacetic acid 6-hydroxy-1H，5aH-8-methyl-8-azabicyclo3，2，1-octan-3-ol ester hydrobromide.HBrNOOHOHOOverview n六十年代由中国学者中国学者从中国特有茄科植物唐古特山莨菪根中提取的生物碱 n阻断M胆碱受体的作用与Atropine相似或稍弱 n具有Vitali反应，并具有莨菪碱类鉴别反应；还具有溴化物的鉴别反应 Structural modificatonnR1和R2

17、为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性NCH3O COCHCH2OHAtropineN(CH2)nXCR1R2R3M胆碱受体拮抗剂基本结构格隆溴铵Glycopyrronium Bromide奥芬溴铵Oxyphenonium Bromide.Br-.Br-OOHON+N+OOHO胃长宁安胃灵(Continued)nR3可以是H,OH,CH2OH或CONH2,大多数为OH nX大多是酯键,也可以是-O-或去掉盐酸苯海索Trihexyphenidyl Hydrochloride枸橼酸奥芬那君Orphenadrine Citrate比哌立登Biperiden丙环定Procyclidine.HClNOHNO

18、HNOHCH2COOHCH2COOH.HOCOOHONn氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构；并以甲基、乙基、丙基或异丙基为好n碳链长度一般在2-4个碳原子之间甲 溴 贝 那 替 嗪Benactyzine Methobrom ide盐 酸 贝 那 替 嗪Benactyzine Hydrochloride盐 酸 羟 苄 利 明Oxyphencyclim ine Hydrochloride克 利 溴 铵Clidinium Brom ideOOHON.H C lOOHON+.Br-N+OOHO.Br-OOHONN.H C l(Continued)n寻找对M受体亚型具有选择性作用的药物 哌仑西平Pirenz

19、epine替仑西平TelenzepineNNHNNOOHNNOOSNN选择性作用于胃肠道胃肠道M1受体受体，而对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲和力低(Continued)N胆碱受体拮抗剂n对受体亚型的选择性神经节N1受体阻断剂神经肌肉接头处N2受体阻断剂降压药肌松药去极化型非去极化型氯琥珀胆碱 溴己氨胆碱 OOHNO2.H2SO4.H2O d-Tubocurarine Chloride右旋氯筒箭毒碱n双季铵结构，两个季铵氮原子相隔1012个原子N+Cl-HOOOHOHOCl-N+OH苯磺阿曲库铵Atracurium BesilateN+OOOOOON+OOOOOOSOOO-.2Pharmac

20、ological actionsn临床上第一个非去极化型肌松药n用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等 n副作用：蓄积中毒，麻痹呼吸肌的危险n 软药是容易代谢失活的药物软药是容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按预先设定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性，这类药物被称为软药。n 硬药是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物硬药是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。n 前药前药是指一些无药理活性的化合物，但是这些化合物在生物体内经过代谢的生物转化，被转化为有活性的药

21、物。转化为有活性的药物。n 软药软药易被代谢而排出体外，使毒副作用大大降低，治疗指数升高。临床上使用的绝大多数是软药，少数是前药。前药必须在体内转化成有活性的化合物才算真正的药物。软药是软药是代谢失活过程，前药是代谢活化过程。代谢失活过程，前药是代谢活化过程。软药、硬药、前药软药、硬药、前药此 部 分 决 定 药 物 稳 定 性，影 响 局 麻 药 作 用 时 间 次 序 如 下：亲 水 部 分中 间 部 分亲 脂 部 分目 前 常 用 的 局 麻 药 亲 水 部 分 为仲 胺、叔 胺 或 吡 咯 烷、哌 啶、吗 啉 等，以 叔 胺 最 为 常 见。pK a一 般 在 7.5 7.9，生 理

22、条 件 下 为离 子 型邻 对 位 给 电 子 基 取 代 有 利 于 两 性 离子(*1)形 成，活 性 增 加；有 吸 电 子基 取 代 时 活 性 下 降在 苯 环 与 羰 基 之 间 插 入 如 -C H2-，-O-等 基 团，破 坏 两 性 离 子 的 形 成，活 性 下 降。若 插 入 可 共 轭 基 团，如-C H=C H-等 则 活 性 保 持。酰 胺 类 也 可 形 成 两 性 离 子 型(*2)可 为 芳 烃、芳 杂 环，这 一 部 分 修 饰 对理 化 性 质 变 化 大，影 响 作 用 强 度 为：通 常 以 2 3个 碳 原 子 为 最 好R1YZNR2R3()nCO

23、O COS CONH 作 用 强 度 次 序 如 下：COS COO COCH2 CONH NNOOHClO.2HClPancuronium Bromide泮库溴铵n1，1-3,17-Bis(acetyloxy)-5-androstane-2,16-diylbis-1-methylpiperidiniumdibromide n1，1-3，17-双-（乙酰氧基）-5-雄甾烷-2，16-二基双-1-甲基哌啶鎓二溴化物N+N+OOOO.2Br-n属于甾类甾类非去极化型神经肌肉阻断剂n作用强于Tubocurarine Chloride，起效快，持续时间长 n无雄激素样作用，无神经节阻滞作用，不促进组胺

24、释放n副作用：治疗剂量时对心血管系统影响较小；较大剂量时可使心率加快，心收缩力减弱，外周阻力增加等 Pharmacological actionsExercise（一）n阿托品在碱性水溶液中易被水解，这是因为化学结构中含有以下哪种结构酰胺键B.内酯键C.酰亚胺键D.酯键E.内酰胺键Exercise（二）n下列哪项与阿托品相符以左旋体供药用分子中无手性中心，无旋光活性分子中有手性中心，但因有对称因素为内消旋，无旋光活性为左旋莨菪碱的外消旋体以右旋体供药Exercise（三）n下列哪项与溴新斯的明不符为胆碱受体激动剂为可逆性胆碱酯酶抑制剂具有二甲氨基甲酸酯结构，易被水解注射用的是其甲硫酸盐主要用于

25、重症肌无力Exercise（四）n下列有关莨菪类药物构效关系的叙述，哪个是错误的阿托品结构中6，7位上无三元氧桥东莨菪碱结构中6，7位上有三元氧桥山莨菪碱结构中有6-羟基中枢作用：阿托品东莨菪碱山莨菪碱中枢作用：东莨菪碱阿托品山莨菪碱拟肾上腺素Section 3 Adrenergic Drugs肾上腺素肾上腺素是肾上腺髓质的主要激素；肾上腺髓质相当于交感神经，受内脏大神经胆碱能节前纤维支配。交感神经系统兴奋促使肾上腺髓质激素分泌。绝大多数交感神经节后纤维末梢的递质为去甲肾上腺素。当机体遭遇到紧急情况，当机体遭遇到紧急情况，如畏惧，剧痛，暴冷，缺氧，失血等时如畏惧，剧痛，暴冷，缺氧，失血等时（交

26、感肾上腺递质系统立即被调动起来，交感神经兴奋加强，髓质激素大量分泌）心跳加快加强 血压升高 代谢增强 呼吸加快兴奋心脏、收缩外周血管，心脏、肝、和筋骨的血管扩张及松弛支气管平滑肌 学习目的与要求n掌握肾上腺素受体激动剂的基本结构类型及其构效关系构效关系 n掌握肾上腺素肾上腺素、盐酸麻黄碱麻黄碱、沙丁胺醇沙丁胺醇的化学名、结构及其特点、作用、理化性质和用途 n熟悉去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺、特布他林的结构和用途 n了解多巴酚丁胺、盐酸伪麻黄碱、克伦特罗的结构和用途 overview 肾上腺素能神经系统药物 拟肾上腺素药抗肾上腺素药异丙肾上腺素Isoproterenol肾上腺素Adrena

27、lineHOHOHNOHHOHOHNOHHOHOOHNH2去甲肾上腺素Norepinephrine拟交感神经药拟交感胺/儿茶酚胺Classification 与受体作用直接作用药直接作用药间接作用药间接作用药混合作用药混合作用药肾上腺素受体激动剂 促神经末梢释放递质药对受体的选择a a1 1受体药物受体药物 升高血压和抗休克 中枢中枢a a受体药物受体药物 降血压 1受体药物受体药物 2受体药物受体药物 强心和抗休克 平喘和改善微循环 HNR3R1R2XH3,4-diOHOHCH33,5-diOCH3HCH33-OHCH33-OHCH33,4-diOH3,4-diOHCH3CH3CH(CH3)

28、23,4-diOHCHCH2CH2CH3OH3,4-diOHOHHC(CH3)33-CH2OH,4-OH药物名称受体选择性R1R2R3X去甲肾上腺素Norepinephrine甲氧明Methoxamine1去氧肾上腺素Phenylephrine间羟胺Metaraminol肾上腺素Adrenaline，多巴胺Dopamine，麻黄碱Ephedrine，异丙肾上腺素Isoprenaline多巴酚丁胺Dobutamine1沙丁胺醇Salbutamol2OHOHOHOHOHOHHHHHHHHHHHHStructural characteristicsnN上取代基对a和受体效应的相对强弱有显著影响 OH

29、HNR3R2R1HCH3CH(CH3)2C(CH3)3R3主要为效应作用微弱2 Adrenaline 肾上腺素n(R)-4-1-Hydroxy-2-(methylamino)ethyl-1,2-benzenediol n（R）-4-2-（甲氨基）-1-羟基乙基-1，2-苯二酚HOHOHNOH1234副肾碱Biosynthesis HOHONH2OHHONH3+OOHONH3+OOHOHONH2HO(S)(-)-Tyrosine(L)(S)(-)-多巴(L)(S)(-)-Dopa(L)多巴胺Dopamine(R)(-)-去甲肾上腺素(L)(R)(-)-Norepinephrine(L)2Arom

30、atic L-amino acid decarboxylase3Dopamine -hydroxylaseN-Methyl-transterase4HOHOHNOH(R)(-)-肾上腺素(L)(R)(-)-Adrenalin(L)1Tyrosine hydroxylaseStructural featuren具有-苯乙胺的结构骨架n-碳上通常带有醇羟基n天然肾上腺素受体激动剂的-碳均为R构型，即左旋体 n合成药物也均以R构型为活性体n左旋体水溶液可发生消旋化而致活性降低 pH大于4PH控制NoImagePhysicochemical propertyn在空气或阳光中易被氧化变质在空气或阳光中易

31、被氧化变质HOHOHNOHOOHNOHNOHOONOHOON+OHO-OO-H2O-H2n肾上腺素红多聚体邻苯二酚HOHOHNOHHOHNOHCH3OHOHOCHOOHHOCHOOHCH3OHOHOOHCH2OHHOHOOHCOOHHOOHCH3OCH2OHHOOHCH3OCOOHARADADARMAOMAOCOMTCOMTCOMTCOMTMetablismPharmacological actionsn同时具有较强的a受体和受体兴奋作用 n临床:过敏性休克、心脏骤停和支气管哮 喘的急救，还可制止鼻粘膜和牙龈出血 与局部麻醉药合用 剂型：盐酸和酒石酸注射液易被消化液分解，不宜口服Chemica

32、l synthesisHOHOHNOHHOHOHNOHR(-)-AdrenalineHOHOHOHOClOPOCl3,ClCH2COOHCH3NH2,HClHOHOOHN.HClH2/Pd-C.HClHOHOHNOHNH3d-(CHOHCOOH)2Ephedrine Hydrochloride盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱n(1R,2S)-2-methylamino-1-phenylpropan-1-ol hydrochloride n（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐n又名麻黄素HNOH.HCl123麻黄碱是一种从中草药麻黄中提取的生物碱 一种很有代表性的兴奋剂 世界上最臭名昭著的合成苯

33、丙胺类毒品，即冰毒最主要的原料 刺激脑神经、加快心脏跳速和扩张支气管，明显增加运动员的兴奋程度，使运动员在不感疲倦的情况下超水平发挥“摇头丸”（34亚甲二氧基甲基苯丙胺）足球运动员 马拉多纳田径运动员 刘易斯体操运动员 拉杜坎Structural featuren苯环上不带有酚羟基苯环上不带有酚羟基na-碳上带有一个甲基碳上带有一个甲基不受COMT的影响，作用时间较Adrenaline大大延长极性大为降低，具有较强的中枢兴奋作用空间位阻增大，受MAO的影响变小a-碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大HNOH.HClPhysicochemical propertyn具有两个手性C，四个异构体n易被

34、高锰酸钾、铁氰化钾等氧化 HNOHHNOHHNOHHNOH(-)-麻黄碱(-)-Ephedrine(1R2S)(+)-麻黄碱(+)-Ephedrine(1S2R)(-)-伪麻黄碱(-)-Pseudoephedrine(1R2R)(+)-伪麻黄碱(+)-Pseudoephedrine(1S2S)HNHOONaOHO+CH3NH2OPharmacological actionsn属于混合作用型药物，对a和受体均有激动作用 n松弛支气管平滑肌，收缩血管，兴奋心脏等 n临床：支气管哮喘、低血压及鼻粘膜出 血肿胀引起的鼻塞等n副作用：震颤、焦虑、失眠、心悸等Chemical synthesisHNO H

35、H OH O微生物合成(1R2S)-(-)-EphedrineHOHHHNHOHOHO+啤酒酵母CH3NH2HOHNH2/Pd-CSaccharoseSalbutamol 沙丁胺醇n1-(4-Hydroxy-3-Hydroxymethylphenyl)-2-(tertbutylamino)ethanoln1-（4-羟基-3-羟甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇OHHNHOHO124Metablism n大部分在肠壁和肝脏代谢，进入循环的原形药物少于20%n狗、家兔和大鼠分别有10%、90%、40%形成4-O-葡萄糖苷酸 n在人体内，多数是形成极性代谢物4-O-硫酸酯OHHNHOHOOHHNOSO

36、HOHOOOHHNOOOHOHHOOHHO4-O-硫酸酯4-O-Sulfate4-O-葡萄糖苷酸4-O-Glucuronide沙丁胺醇SalbutamolPharmacological actionsn为选择性2受体激动药，扩张支气管作用明显，较Isoproterenol强十倍以上n对心脏1受体激动作用较弱，增强心率的作用仅为Isoproterenol的1/7 n临床：支气管哮喘，哮喘型支气管炎和 肺气肿患者的支气管痉挛 SARNR2R1OHX-苯乙胺的基本结构苯环上酚羟基使作用最强，尤以3，4位其他环状结构代替苯环，外周作用保留，中枢兴奋性降低两个C为最佳，延长或缩短作用均降低碳碳若带一个甲

37、基，外周作用减弱，中枢作用增强，时间延长N上取代基由甲基到叔丁基，-碳碳上以R构效为活性体Exercise(1)n以下拟肾上腺素药物中不含手性碳原子的是重酒石酸去甲肾上腺素盐酸异丙肾上腺素多巴胺盐酸克仑特罗沙丁胺醇Exercise(2)n异丙肾上腺素易被氧化变色，化学结构中不稳定的部分是侧链上的羟基侧链上的氨基烃氨基侧链儿茶酚胺结构苯乙胺结构Exercise(3)n苯乙胺类拟肾上腺素药，侧链氨基上被非极性较大烷基（例如异丙基或叔丁基）取代A.对1受体亲和力增大对2受体亲和力增大对受体亲和力增大对受体亲和力减少B.对和亲和力均增大Exercise(4)n下列哪一项与麻黄碱相符A.为受体激动剂，能

38、扩张支气管B.为受体激动剂，有较强血管收缩作用具有儿茶酚胺结构，易被氧化，制备注射剂应 加抗氧剂对和均有激动作用，属于混合作用型药物C.结构中含有一个手性碳原子思考题HOHOHNOH结构如下的化合物具有什么临床用途和可能的毒副作用？如何对它进行结构修饰使它分别选择性作用于受体和1受体组胺组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂Section 4 Histamine H1 Receptor Antagonists学习目的与要求n掌握组胺H1受体拮抗剂的结构类型 n掌握马来酸氯苯那敏、氯雷他定氯雷他定、盐酸西替利嗪、咪唑斯汀的化学名、结构、理化性质和用途 n熟悉盐酸苯海拉明、盐酸曲吡那敏、酮替芬的结构和用途

39、Histaminen一种重要的化学递质，在细胞之间传递信息，参与一系列复杂的生理过程 n在组氨酸脱羧酶催化下，由组氨酸脱羧形成 NNONCN亲 脂 性 芳 环 部 分乙 二 胺 类，哌 嗪 类氨 基 醚 类丙 胺 类、哌 啶 类、三 环 类Histamine and hypersensitive reactionn通常与肝素-蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中n受到如毒素、水解酶、食物及一些化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时，肥大细胞的细胞膜改变，组胺释放进入细胞间液体中 n释放依赖于Ca2+和GTP的存在 释放的化学介质：组胺、白三烯、5-羟色胺、激汰等 引起毛细血管扩张、通透性增高、平滑

40、肌痉挛、腺体分泌亢进，嗜酸粒细胞浸润等一系列现象 临床表现：血压下降、支气管痉挛、皮肤红肿、瘙痒、粘膜或结膜充血、分泌物增多等 过敏物过敏物 过敏原过敏原绒毛玩具 尘螨 地毯 尘螨 草席 尘螨鸡毛掸子 尘螨 蟑螂 蟑螂过敏物过敏物 过敏原过敏原猫、狗等宠物 皮屑 本身皮垢或分泌物 空调 霉菌 芳香剂 化学成分 室内植物 花粉 烟 抽烟或二手烟过敏反应Histamine receptorn四个亚型H1受体 H2受体 H3受体 引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩 引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加 可反馈抑制组胺的合成和释放，综合调节作用 引起毛细血管舒张 参与变态反应 H4受体 仅分布于小肠、脾、

41、甲状腺和免疫活性细胞，具免疫调节功能（2000年）组胺受体拮抗剂H1受体拮抗剂 H2受体拮抗剂 传统H1受体拮抗剂 非镇静性H1受体拮抗剂 脂溶性较高，中枢抑制选择性不够强“消化系统药物”1933年“哌罗克生”(第一代或经典型，主要为80年以前上市的)结构与分类哌 嗪 类氨基醚类丙 胺 类NNNClNNHNNNS克 立 咪 唑Clemizole安 他 唑 啉Antazoline亚 那 立 定Thenalidine盐酸曲吡那敏 盐酸苯海拉明 马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏 盐酸西替利嗪盐酸西替利嗪 咪唑斯汀咪唑斯汀 哌啶类氯雷他定氯雷他定火 伤、擦 伤、痒 症、虫 咬 伤 等 镇 痛 止 痒盐酸苯

42、海拉明ONR1Ar R2盐酸曲吡那敏OOO HO HOOO HO HH OH O O H2OA rA rNRR xyNRRClHNNOOOH.2HClNNFNNNHNO盐酸西替利嗪马来酸氯苯那敏氯雷他定氯雷他定咪唑斯汀乙二胺类NC H3OSSC H3OSC H3O.H C lNNN药物名称药物名称ArAr芬苯扎胺Phenbenzamine美吡拉敏Mepyramine美沙芬林Methaphenilene美沙吡林Methapyrilene西尼二胺ThenyldiamineONR1Ar R2盐酸曲吡那敏该类药物抗组胺作用弱于其他结构类型；并具中等程度的中枢镇静作用；还可引起胃肠道功能紊乱；以及局部外

43、用可致皮肤过敏。氨基醚类O C H3B rHO C H3ClHO C H3NHON.HClHCH3ON.HClClH药物名称ArR1R2甲氧拉明Medrylamine氯苯海拉明Chlorodiphenhydramine溴苯海拉明Bromodiphenhydramine多西拉敏Doxylamine卡比沙明Carbinoxamine火 伤、擦 伤、痒 症、虫 咬 伤 等 镇 痛 止 痒盐酸苯海拉明其他乙二胺类与氨基醚类氯马斯汀Clemastine二苯拉林DiphenylpyralineNONHOCl.NC lNOOO HO H氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药 Chlorphenamine Male

44、ate马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏n-(4-Chlorophenyl)-N,N-dimethyl-2-pyridinepropanamine maleate nN,N-二甲基-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐OOO HO HOOO HO HH OH O O H2OA rA rNRR 扑尔敏Physicochemical propertyn含有一个手性中心，存在一对光学异构体；临床用扑尔敏为消旋体 n与枸橼酸醋酐试液在水浴上加热，即显红紫色n在稀硫酸中，马来酸与高锰酸钾反应，红色消失曲 普 利 啶Triprolidine阿 伐 斯 汀Acrivastine吡 咯 他 敏Pyrrobuta

45、m ineNClNNHNNHOOH叔胺类特征反应结构改造n丙胺类结构变化的成功之一是其不饱和类似物.H C l.1 H2O12NAcrivastine选择性阻断组胺H1受体 无中枢镇静无抗M胆碱作用 Loratadine 氯雷他定氯雷他定4-（8-氯-5，6-二氢-11H-苯并5,6-环庚烷1,2-b吡啶-11-亚基）哌啶哌啶-1-羧酸乙酯）4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo5,6-cyclohepta 1,2-b pyridin-11-ylidene)piperidin-1-carboxylic acid ethyl esterxyNRRNNOOCl14123

46、4568791011结构特征n属于三环类抗组胺药n当X为氮原子，Y为硫原子时，即成为吩噻嗪类NHSN美 喹 他 嗪M e q u ita z in e异 丙 嗪P r o m e th a z in eSNNH第一种三环类抗组胺药NSO阿扎他定Azatadine酮替芬Ketotifen氯雷他定LoratadineNNNNClOO结构改造nX变成sp2杂化的碳原子，Y为生物电子等排体-CH=CH-基置换xyNRR抑制下丘脑饱觉中枢，刺激食欲，增加体重药理作用n强效选择性H1受体拮抗作用，无抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用n临床：过敏性鼻炎、荨麻疹和过敏性关 节炎 Cetirizine Hydr

47、ochloride盐酸西替利嗪盐酸西替利嗪n2-4-（4-Chlorophenyl）phenylmethyl-1-piperazinyl ethoxyacetic acid dihydrochloride n2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐ClHNNOOOH.2HCl41421结构特征n属哌嗪类抗组胺药n安定药羟嗪（Hydroxyzine）的主要代谢产物羟嗪HydrooxyzineArArHNNROHClHNNOClHNNOOOH.2HCl药理作用n选择性作用于H1受体n不易透过血脑屏障，属于非镇静性抗组胺药 n临床用作抗过敏药 n以其高效、长效、低毒、非镇静性等特

48、点成为哌嗪类抗组胺药的典型代表 Mizolastine 咪唑斯汀n2-1-1-(4-fluorophenyl)methyl-1H-benzimidazo-2-yl-4-piperidinylmethylamino-4(1H)-pyrimidinonen2-1-(4-氟苯基)甲基-1H-苯并咪唑-2-基哌啶基-4-基甲基氨基嘧啶-4(3H)-酮NNFNNNHNO123412144药理作用n1998年在欧洲首次上市n属于第二代H1受体拮抗剂n对H1受体有高度特异性和选择性n具有抑制其他炎性介质的释放以及对花生四烯酸诱导的水肿表现出抗炎作用类似物OHNOHHNNHONNF阿斯咪唑 Astemizol

49、e特非那定 Terfenadine商品名：息斯敏1983年上市1999年由FDA撤出哌啶类第一个上市的非镇静性药1998年FDA批准撤消NNFNNNHNO局部麻醉药 Section 5 Local Anesthetics“在手术前夕，我就像一个被判处死刑而正在等待执行的罪犯一样，数着钟点，竖着耳朵，听着医生到来时四轮马车的声音，精神彻底崩溃了无力地防抗着强制性的捆绑按压，只好把性命交给令人畏惧的手术刀1846年前的外科手术 n为减少病人的痛苦，医生必须在短短的几分钟内，给病人把手术做完切除乳房半分钟膀胱取石一分钟1844-12-10 H.Wells&G.Colton化学品：乙醚、氯仿、笑气第一

50、次公开麻醉手术 1946-10-16W.T.G.MortonC.T.Jackson医生的回忆 n“谁能想像，一把刀划在脸孔娇嫩的皮肤上，会产生纯粹是愉快的感觉愉快的感觉呢？n谁能想像，人体最敏感的膀胱受到器械的搅动，还会出现欢悦的美梦欢悦的美梦？n谁能想像，关节扭曲时，竟然可以产生天国的幻觉天国的幻觉。”Mortons Epitaph nInventor and Revealer of Anaesthetic Inhalation.nBefore Whom,in All Time,Surgery Was Agony.nBy Whom Pain in Surgery Was Averted an