抗生素化疗药1磺胺药课件.ppt

1、化学治疗药物化学治疗药物(Chemotherapeutic Agents)化学治疗：化学治疗：对病原菌和其它病原性微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗统称为化学治疗或称化学疗法。金鸡纳树炼丹术砒霜本章内容o 磺胺类药物及抗菌增效剂o 喹诺酮类药物o 抗结核药o 抗抗真菌药o 抗病毒药o 抗寄生虫药理想的抗菌药物应具备以下条件：o 对致病菌有高度的选择性；o 细菌对其不易产生抗药性；o 对机体的毒副反应少；o 具有优良的药代动力学性质（如迅速吸收达到有效血药浓度、维持时间长等）；o 性状稳定，不易被酸、碱、光、热及酶等破坏；o 使用方便，价格低廉。Magic Bullet 第一节第一节 磺胺

2、类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂Antibacterial Sulfonamides Agents and Antibacterial SyneristsH2NSNHNOONsulfonamides SO2NHRH2N(Sulfa-)磺胺类药物磺胺类药物定义：具有对氨基苯磺酰胺基结构的合成药物。定义：具有对氨基苯磺酰胺基结构的合成药物。发现发现o 1908年，德国化学家在研究偶氮染料是首次合成了对氨基苯磺酰胺（磺胺）；o 1932年，德国科学家发现磺胺米柯定(盐酸盐为百浪多息，Prontosil)，可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染；o 通过构效关系研究，百浪多息中的对氨基苯磺酰胺

3、结构才是药物的有效部分；o 1935年，再次合成了对氨基苯磺酰胺（磺胺），并发现其在体内体外都有抗菌活性。而且从服用百浪多息病人的尿中分离出了乙酰-氨基苯磺酰胺。H2NNNH2NSO2NH2从副作用发现新药从副作用发现新药o A.恶心、呕吐、胃纳减退、腹泻、头痛等o B.过敏反应较为常见o C.中性粒细胞减少溶血性贫血及血红蛋白尿o D.肝脏损害。可发生黄疸，高胆红素血症和新生儿核黄疸o E.肾脏损害。可发生结晶尿、血尿、碱性尿肾脏损害。可发生结晶尿、血尿、碱性尿氢氯噻嗪氢氯噻嗪格列齐特格列齐特磺胺类药物的发现和研究对药物化学的意义o 开创了化学治疗的新纪元开创了化学治疗的新纪元o 启示人们从

4、体内代谢产物中寻找新药启示人们从体内代谢产物中寻找新药 o 开辟了一条从代谢拮抗来寻找新药的途径开辟了一条从代谢拮抗来寻找新药的途径o 启发人们从研究药物的副作用来发现新药启发人们从研究药物的副作用来发现新药全身感染用药可分为全身感染用药可分为o 短效磺胺类（t1/224h）短中效磺胺药短中效磺胺药H2NSO2NHNNCH324H2NSO2NHNNCH3CH3H2NSO2NHNN2 磺胺二甲嘧啶(SM2)磺胺嘧啶(SD)磺胺甲嘧啶（SM1）三磺合剂短中效磺胺药短中效磺胺药H2NSO2NHONH3CCH312345H2NSO2NHNOCH312345H2NSO2NHNN C2H5O磺胺异恶唑(S

5、IZ)磺胺甲恶唑(SMZ)磺胺乙基胞嘧啶 长效磺胺药长效磺胺药 H2NSO2NHNNO CH325H2NSO2NHNNH3COOCH3456磺胺甲氧嘧啶(SMD)磺胺多辛 肠道感染用药肠道感染用药HONHOOCNSO2NHN柳氮磺胺吡啶 局部感染用药局部感染用药 H2NSO2NNNAgH2NSO2N COCH3Na 磺胺嘧啶银(SD-Ag)磺胺醋酰钠(SA)命名o 规定：磺酰胺基上的氮为 N1 芳香氨基上的氮为 N4o 以苯磺酰胺为母核，注明取代基o 以杂环为基础，并注明对-氨基苯磺酰胺基在杂环取代的位置H2NSNHNOON2-（对氨基苯磺酰胺基）嘧啶N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺苯磺酰胺为

6、母核杂环为母核SD命名H2NSO2NHNOCH312345 5-甲基-3-（对氨基苯磺酰胺基）异恶唑 4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基)-苯磺酰胺苯磺酰胺为母核杂环为母核SMZH2NSO2NHONH3CCH312345 5-（对氨基苯磺酰氨基）-3，4-二甲基异恶唑 4-氨基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-苯磺酰胺SIZ磺胺类药物的作用机制磺胺类药物的作用机制 Wood-Fields学说学说 磺胺类药物的抑菌作用是由于其能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰细菌的酶系统对PABA的利用，阻断细菌四氢叶酸的合成，从而干扰细菌的正常生长所致。代谢拮抗代谢拮抗

7、 设计与生物体内基本代谢物的结构有某设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使之竞争性地和特定种程度相似的化合物，使之竞争性地和特定的酶相作用，干扰基本代谢物的被利用，从的酶相作用，干扰基本代谢物的被利用，从而干扰生物大分子的合成；或以伪代谢物的而干扰生物大分子的合成；或以伪代谢物的身分掺入生物大分子的合成中，形成伪生物身分掺入生物大分子的合成中，形成伪生物大分子，导致致死合成（大分子，导致致死合成（Lethal Synthesis），），从而影响细胞的生长。从而影响细胞的生长。设计原理？理化性质理化性质o 磺酰氨基的性质磺酰氨基的性质o 酸性：由于磺酰基的强吸电子性，使N1上电

8、子密度降低，易释出质子而呈酸性。N1上有吸电子基时，使酸性增强。o 磺酰胺基比较稳定，不易水解。SO2NHR1 R2 HNH2NSNHNOONo 名称 pKa 可 溶 于o SN 10.43 NaOH 溶液o SD 6.48 NaCO3 溶液o SA 5.38 NaHCO3 溶液o 磺胺药物多难溶于水，利用其酸性可制成钠盐，配制成水针剂。o 因其酸性多比碳酸弱（6.37），故配制水剂时，须防CO2。近似四面体，硫原子处于中心位置，整个基团的电子极化度较小不易受到H+或OH-的进攻，故不易水解理化性质理化性质o 重金属离子取代反应：磺酰胺基的原子可被银、钴、铜等离子 所取代，生成不同颜色的难溶性

9、沉淀。与硫酸铜的呈色SA 蓝绿色沉淀蓝绿色沉淀SD 黄绿色沉淀黄绿色沉淀 紫色沉淀SMZ 草绿色沉淀草绿色沉淀药典规定的鉴别方法药典规定的鉴别方法Na2SO4+CuCuSO4NaRSO2NH2NH2NSO2NRRSO2NNaOHH2NSO2NHH2NR22理化性质理化性质o 芳伯氨基的性质芳伯氨基的性质o 碱性：由于对位磺酰胺基吸电子的影响，使芳氨基的碱性比苯胺还弱，虽能溶于矿酸中，但不能形成稳定的盐。SO2NHR1 R2 HNSO2NHH2NRRH2NSO2NHSO2NHH2NRH2N+HClNaOH.HClSO2NRNa+H2O酸碱性理化性质理化性质o 芳伯氨基的性质芳伯氨基的性质o 自动

10、氧化：一般游离子磺胺类药物不易发生自动氧化，而其钠盐则 较易发生氧化，尤其其在空气中受日光照射时易发生氧化变色，因此磺胺类药物的钠盐注射液需加抗氧剂，安瓿内充N2以隔绝空气。SO2NHR1 R2 HN理化性质理化性质o 芳伯氨基的性质芳伯氨基的性质o 重氧化偶合：磺胺药物在酸性溶液中，与亚硝酸钠定量地完成重氮化反应而生成重氮盐，故可用标准亚硝酸钠液进行滴定（药典含量测定方法）SO2NHR1 R2 HN H2ON2X重氮盐OHNH2NaNO2/HX 0 5 N2+合成合成o 以磺胺嘧啶为例，用反合成分析法（或倒推法）来设计合成路线。H2NSNHNOONo 下面主要介绍两种合成方法：o（1）对乙酰

11、氨基苯磺酰氯法 乙酰苯胺与氯磺酸反应，引入磺酸基，然后与过量的氯磺酸反应，形成氯磺酰基，接着与相应的胺缩合，最后水解除去乙酰基，即得所需磺胺类药物。NHH3CSClOOONOCH3H2NNaHCO3NOCH3NHH3CSOOONHNaOHNOCH3H2NSOONNaHClNOCH3H2NSOONH磺胺甲噁唑 的合成H3COCHNHOSO2ClHClH3COCHNSO3H_HOSO2ClH2SO4_H3COCHNSO2ClH2NRH3COCHNSO2NHRNaOHH2OH2NSO2NRNaHClH2NSO2NHRH3COCHNSO2Cl+ONNNONH2NCH3H3COCHNSO2NHCH3SO

12、2ClH3COCHNH3COCHN+H2NNNSO2NH（1）对乙酰氨基苯磺酰氯法）对乙酰氨基苯磺酰氯法（2 2）对氨基苯磺酰胺法）对氨基苯磺酰胺法o 以对氨基苯磺酰胺与相应的卤代杂环反应，即得所需磺胺类药物。H2NSO2NHSO2NHH2NNa+NNNNCl磺胺类药物的构效关系磺胺类药物的构效关系o对氨基苯磺酰胺基是必需的基本结构，即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处于对位，而邻位或间位异构体无抑菌活性。o芳伯氨基上的取代基对抑菌活性有较大的影响，多数磺胺药没有取代基，如有取代基者，必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，否则无效。SO2NHR1 R2 HNH2NSO2NHNNCH324H2

13、NSO2N HNNC H3C H3H2NSO2NHNN2COOHNH2o磺酰胺基单取代可使抑菌作用增强，而以杂环取代时抑菌作用明显增强，而双取代化合物一般活性丧失。o苯环被其它芳环取代或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。o磺胺类药物的抗菌活性和解离常数pka值有密切关系，当pka值为67.4时抗菌作用最强。磺胺类药物的构效关系磺胺类药物的构效关系SO2NHR1 R2 HNCOOHNH2H2NSO2NHNNCH324H2NSO2N HNNC H3C H3H2NSO2NHNN2 抗菌增效剂抗菌增效剂 Antibacterial syneristsAntibacterial synerist

14、s 是一类与某类抗菌药物配伍使用时，是一类与某类抗菌药物配伍使用时，以特定的机制增强该类抗菌药物活性的以特定的机制增强该类抗菌药物活性的药物。药物。抗菌增效剂是指抗菌药物和其抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的治疗作他药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和。用大于二个药物分别给药的作用总和。磺胺甲恶唑+甲氧苄啶复方新诺明H2NSO2NHNOCH3123455:15:1NNNH2H2NCH2OCH3ROCH3R=_OCH2CH2OCH3R=_SCH3R=_Br四氧普林（TXP）美替普林（MTP）溴莫普林甲氧苄氨嘧啶作用机理和构效关系增效机制：与磺胺连用

15、，使细菌代谢受到双重阻断增效机制：与磺胺连用，使细菌代谢受到双重阻断从概率角度：从概率角度：P1P1*P2=0.1P2=0.1*0.10.1=0.01=0.01，增加十倍，增加十倍选择性：对二氢叶酸还原选择性：对二氢叶酸还原酶的差异酶的差异 对人的亲和力对人的亲和力是对细菌的是对细菌的1000010000至至6000060000分之一，所以，毒性小分之一，所以，毒性小 Trimethoprim的合成 CH3OHH2NC=NH.HNO3NH2CH3ONaCH3OCH2CH2CNK3Fe(CN)6NH4OHNH2NH2.H2OCH3OHH2SO4(CH3)2SO4NaOHNNNH2H2NOCH3O

16、CH3OCH3OCH3OCH3OCH3H3CONOCH3OCH3OCH3OHCOCH3OCH3OCH3OH2NHNOCH3OCH3OCH3OH3COOCH3OCH3OCH3OHOOHOHOHOHOH2CCHCNCH3OHCH3OCH2CN+CH3ONa甲氧丙氰3 3，4 4，5-5-三甲氧基苯甲醛的另一种合成方法三甲氧基苯甲醛的另一种合成方法OHCHOOCH3Br2HAc,HBrOHCHOOCH3BrCu,NaOHOHCHOOCH3HONaOH(CH3)2SO4OCH3CHOOCH3H3COo 以没食子酸为原料生成3，4，5-三甲氧基苯甲醛o 3，4，5-三甲氧基苯甲醛与-甲氧丙氰生成甲氧基-（3，4，5-三甲氧基苯甲叉基）-丙氰，在与硝酸胍环和生成TMPo 3 3，4 4，5-5-三甲氧基苯甲醛的另一种合成方法：三甲氧基苯甲醛的另一种合成方法：以香兰醛为原料，经溴化、水解、甲基化制得。以香兰醛为原料，经溴化、水解、甲基化制得。重重 点点 内内 容容o 1，重点药物 磺胺嘧啶 甲氧苄氨嘧啶o 2，磺胺的基本结构和分类o 3，抗代谢学说o 4，作用机制和增效的原理o 5,化学治疗药物