肺炎链球菌感染现状及研究热点课件.ppt

1、 儿童肺炎链球菌感染现状与危害儿童肺炎链球菌感染现状与危害安徽省立医院安徽省立医院 刘子美刘子美授课提纲授课提纲 肺炎链球菌生物学特点肺炎链球菌生物学特点 流行概况流行概况 流行方式流行方式 肺炎链球菌引起的疾病肺炎链球菌引起的疾病 诊断诊断 治疗治疗 预防预防肺炎链球菌疾病肺炎链球菌疾病（Pneumococal diseases,PDS）Pds为全球公共卫生问题为全球公共卫生问题,可引起可引起:1.非侵袭疾病（扁桃体炎、咽炎、中耳炎、鼻非侵袭疾病（扁桃体炎、咽炎、中耳炎、鼻窦炎等）窦炎等）.2.侵袭性疾病侵袭性疾病(膜炎、菌血症、脓毒症、菌血症膜炎、菌血症、脓毒症、菌血症性肺炎、脓胸、心包炎

2、、心内膜炎、腹膜炎性肺炎、脓胸、心包炎、心内膜炎、腹膜炎).侵袭性肺炎链球菌侵袭性肺炎链球菌 所谓侵袭性疾病是指细菌侵入与外界环境无直接所谓侵袭性疾病是指细菌侵入与外界环境无直接相通或原本无菌的部位和组织而引发的感染，如相通或原本无菌的部位和组织而引发的感染，如脑膜炎、菌血症、脓毒症、菌血症性肺炎、脓胸、脑膜炎、菌血症、脓毒症、菌血症性肺炎、脓胸、心包炎、心内膜炎、腹膜炎、骨关节炎等。心包炎、心内膜炎、腹膜炎、骨关节炎等。概概 况况 1881年首次由巴斯德（年首次由巴斯德（Louis Pasteur）及）及G.M.Sternberg分别在法国及美国从患者痰液中分离出。分别在法国及美国从患者痰液

3、中分离出。是引起人类疾病的重要病原菌。是引起人类疾病的重要病原菌。在化脓性球菌中，其危害仅次于金黄色葡萄球菌。在化脓性球菌中，其危害仅次于金黄色葡萄球菌。肺炎链球菌肺炎链球菌肺炎链球菌肺炎链球菌依据荚膜成分不同，分为依据荚膜成分不同，分为90个血清型。个血清型。肺炎链球菌抗原结构肺炎链球菌抗原结构 1.C多糖：多糖：菌体多糖抗原，存在于细胞壁中，菌体多糖抗原，存在于细胞壁中，为种属特异性抗原，为各型菌株共有。为种属特异性抗原，为各型菌株共有。2.型特异性抗原：型特异性抗原：存在于荚膜中为多糖多聚存在于荚膜中为多糖多聚体，依据抗原可将肺炎链球菌分为体，依据抗原可将肺炎链球菌分为 等等90个血清型

4、，其中个血清型，其中20多个型可引多个型可引起疾病。起疾病。型致病性最强。型致病性最强。3.M蛋白：蛋白：菌体核糖蛋白抗原，存在于菌体菌体核糖蛋白抗原，存在于菌体深部，具有型特异性。深部，具有型特异性。主要致病物质主要致病物质 荚膜多糖荚膜多糖:具有抗吞噬作用。有荚膜的菌株可抵抗具有抗吞噬作用。有荚膜的菌株可抵抗吞噬细胞的吞噬吞噬细胞的吞噬,有利于细菌在宿主体内定居并繁有利于细菌在宿主体内定居并繁殖；无荚膜的变异株无毒力殖；无荚膜的变异株无毒力.脂磷壁酸脂磷壁酸。神经氨酸酶神经氨酸酶。肺炎链球菌溶血素肺炎链球菌溶血素O：细胞毒素，与宿主细胞膜细胞毒素，与宿主细胞膜上胆固醇结合使其形成空洞，进而

5、杀伤细胞。高上胆固醇结合使其形成空洞，进而杀伤细胞。高浓度时对试验动物有致死性。浓度时对试验动物有致死性。紫癜形成因子：紫癜形成因子：产生紫癜、出血点及内脏出血。产生紫癜、出血点及内脏出血。致病物质与发病机理致病物质与发病机理+胞壁脂磷壁酸、纤维粘连结合蛋白（胞壁脂磷壁酸、纤维粘连结合蛋白（细菌定值于皮细菌定值于皮肤和呼吸道黏膜肤和呼吸道黏膜）+M蛋白、链球菌溶血素（蛋白、链球菌溶血素（细菌免于被吞噬、并能破细菌免于被吞噬、并能破坏吞噬细胞及防止粒细胞迁移坏吞噬细胞及防止粒细胞迁移）+透明质酸酶、链激酶（透明质酸酶、链激酶（使局部化脓并使炎症扩散使局部化脓并使炎症扩散）+致热外毒素（致热外毒素

6、（全身中毒症状、猩红热样皮疹全身中毒症状、猩红热样皮疹）+M蛋白和蛋白和C多糖（多糖（型变态反应型变态反应）正常儿童鼻咽部有肺炎球菌定植正常儿童鼻咽部有肺炎球菌定植40%70%的的正常人上呼吸正常人上呼吸道携带有毒力道携带有毒力的肺链。呼吸的肺链。呼吸道粘膜对道粘膜对其有其有很强的抵抗力。很强的抵抗力。当当机体机体抵抗抵抗力力下降下降时，时，便可便可引起疾病。引起疾病。肺炎球菌肺炎球菌流行病学流行病学 全球每年约有全球每年约有160万死于万死于Pds 其中其中5岁以下儿童约岁以下儿童约100万、万、90%在发展中国家，印度占在发展中国家，印度占27%，我国，我国10%左右。左右。2岁以下发病率

7、高（岁以下发病率高（203/10万）万）重症肺炎中肺链感染高达重症肺炎中肺链感染高达50%肺炎球菌传播方式肺炎球菌传播方式肺炎球菌通过沫传播肺炎球菌通过沫传播肺炎球菌通过沫传播肺炎球菌通过沫传播易感因素易感因素 2岁以下岁以下 男性男性 拥挤和贫穷拥挤和贫穷 原有慢性心肺基础疾病原有慢性心肺基础疾病 免疫缺陷如：粒细胞减少、免疫缺陷如：粒细胞减少、HIV、低或无丙、低或无丙球血症。球血症。2岁以下对肺炎球菌易感岁以下对肺炎球菌易感肺炎球菌引起的疾病肺炎球菌引起的疾病 鼻窦炎、中耳炎鼻窦炎、中耳炎 支气管炎支气管炎 肺炎、胸膜炎肺炎、胸膜炎 心包炎、心内膜炎心包炎、心内膜炎 败血症败血症 化脓性

8、脑膜炎化脓性脑膜炎肺炎球菌是儿童细菌感染主要病原肺炎球菌是儿童细菌感染主要病原肺炎球菌是儿童肺炎主要病原菌肺炎球菌是儿童肺炎主要病原菌64.60%21.70%3.40%2.60%2.30%5.40%肺炎球菌未分型流感嗜血杆菌金葡菌B型流感嗜血杆菌卡他莫拉菌其他 新加坡新加坡1702例儿童例儿童CAP分离的细菌分析结果分离的细菌分析结果。显示：显示：肺炎球菌为儿童肺炎首位致病菌。肺炎球菌为儿童肺炎首位致病菌。肺炎是我国肺炎是我国 5岁儿童死亡主要疾病岁儿童死亡主要疾病肺炎球菌是肺炎球菌是CAP主要病原菌主要病原菌肺炎球菌在儿童肺炎中居首位肺炎球菌在儿童肺炎中居首位在欧洲肺炎球菌是在欧洲肺炎球菌是

9、CAP首位病原菌首位病原菌肺炎球菌感染病理过程肺炎球菌感染病理过程非菌血症性链球菌肺炎非菌血症性链球菌肺炎 是临床最常见是临床最常见PDS，上呼吸道寄生的肺炎球，上呼吸道寄生的肺炎球菌在呼吸道防御功能受损、黏膜完整性遭菌在呼吸道防御功能受损、黏膜完整性遭破坏时（如呼吸道病毒感染），细菌可趁破坏时（如呼吸道病毒感染），细菌可趁机侵入肺组织引起肺炎。机侵入肺组织引起肺炎。此种肺炎全身中毒症状较菌血症性肺炎轻，此种肺炎全身中毒症状较菌血症性肺炎轻，呼吸道症状类似。呼吸道症状类似。菌血症性链球菌肺炎菌血症性链球菌肺炎 血培养肺炎链球菌阳性，又具有肺炎临床血培养肺炎链球菌阳性，又具有肺炎临床表现和胸部表

10、现和胸部X线特征。线特征。菌血症性肺炎全身中毒症状重，常有高热、菌血症性肺炎全身中毒症状重，常有高热、咳嗽、喘憋、呼吸增快、呼吸困难等咳嗽、喘憋、呼吸增快、呼吸困难等.肺炎球菌肺炎肺炎球菌肺炎 成人致病菌多属成人致病菌多属19及及12型，以第型，以第3型毒力最强型毒力最强。儿童中则以儿童中则以6、14、19及及23型型为多为多。荚膜多糖对组织荚膜多糖对组织有有侵袭作用，引起肺泡壁水肿，侵袭作用，引起肺泡壁水肿，白细胞与红细胞渗出，含菌渗出液经白细胞与红细胞渗出，含菌渗出液经Cohn孔向肺孔向肺的中央部分扩展，甚至累及几个肺段或整个肺叶。的中央部分扩展，甚至累及几个肺段或整个肺叶。肺炎链球菌不引

11、起原发性组织坏死或形成肺炎链球菌不引起原发性组织坏死或形成空洞。空洞。肺炎球菌肺炎病理肺炎球菌肺炎病理 病理病理分分:充血期充血期 红色肝变期红色肝变期 灰色肝变期灰色肝变期 消散期。消散期。510患者并发脓胸，患者并发脓胸，1520患者细菌经淋巴管、患者细菌经淋巴管、胸导管进入血循环，引起脑膜炎、心包炎、心内膜炎、关胸导管进入血循环，引起脑膜炎、心包炎、心内膜炎、关节炎、中耳炎等肺外感染。节炎、中耳炎等肺外感染。充血期充血期 发发病后病后12天天，肺泡壁毛细血管扩张、充血，肺泡壁毛细血管扩张、充血 肺泡内：浆液性渗出肺泡内：浆液性渗出 少量少量RBC WBC 巨噬细胞巨噬细胞 大量细菌。大量

12、细菌。红色肝变期红色肝变期 病后病后34天天，肺组织实变。切面呈红色肝样，肺组织实变。切面呈红色肝样 肺泡内：肺泡内：大量大量RBC 巨噬细胞巨噬细胞 纤维素纤维素 嗜中性粒细胞。嗜中性粒细胞。灰色肝变期灰色肝变期 病后病后56天天，肺泡壁毛细血管受压呈贫血状，肺泡壁毛细血管受压呈贫血状态，肺叶肿胀，重量增加，切面呈灰色。态，肺叶肿胀，重量增加，切面呈灰色。肺泡内：肺泡内：RBC溶解消失溶解消失 大量大量WBC 巨噬细胞增多巨噬细胞增多 纤维素增加。纤维素增加。消散期消散期 病后一周左右病后一周左右 肺泡内：肺泡内：病原菌被巨噬细胞吞噬、溶解病原菌被巨噬细胞吞噬、溶解 纤维素逐渐溶解纤维素逐渐

13、溶解、吸收，、吸收，不留纤维瘢痕。不留纤维瘢痕。肺泡重新充气。肺泡重新充气。经早期治疗，典型病理分期经早期治疗，典型病理分期已已很少见。很少见。肺组织病理肺组织病理肺炎球菌肺炎表现肺炎球菌肺炎表现 诱因：诱因：受凉、淋雨、疲劳、病毒感染，上感受凉、淋雨、疲劳、病毒感染，上感等等前前驱症状。驱症状。起病急起病急:高热、寒战、肌肉酸痛，体温在数小时内高热、寒战、肌肉酸痛，体温在数小时内升至升至3940，高峰在下午或傍晚，或呈稽留热，高峰在下午或傍晚，或呈稽留热，脉率随之增速。脉率随之增速。患侧胸痛，可放射至肩部或腹部，咳嗽或深呼吸患侧胸痛，可放射至肩部或腹部，咳嗽或深呼吸时加剧。痰少，可带血或呈铁

14、锈色时加剧。痰少，可带血或呈铁锈色.胃纳锐减，偶有恶心、呕吐、腹痛或腹泻胃纳锐减，偶有恶心、呕吐、腹痛或腹泻,易易误诊误诊为急腹症。为急腹症。肺炎球菌肺炎体征肺炎球菌肺炎体征 呼吸困难呼吸困难，鼻翼扇动，干燥，口角及鼻周有单纯疱疹，鼻翼扇动，干燥，口角及鼻周有单纯疱疹。病变广泛时可出现发绀。病变广泛时可出现发绀。中毒中毒症状症状：皮肤、粘膜出血点，巩膜黄染。皮肤、粘膜出血点，巩膜黄染。NS精神症状，精神症状，神志模糊、烦躁、嗜睡、谵妄、昏迷等。神志模糊、烦躁、嗜睡、谵妄、昏迷等。肺实变时肺实变时：早期肺部无明显异常。早期肺部无明显异常。典型病例典型病例叩诊浊音、语叩诊浊音、语颤增强并可闻及支气

15、管呼吸音。消散期可闻及湿哕音。颤增强并可闻及支气管呼吸音。消散期可闻及湿哕音。心率增快心率增快，心律不齐，心律不齐、心衰等、心衰等。重症有肠胀气，上腹部压痛多与炎症累及膈胸膜有关。重症有肠胀气，上腹部压痛多与炎症累及膈胸膜有关。严重严重患者患者可伴发休克、可伴发休克、ards、累及脑膜时有颈抵抗及病理累及脑膜时有颈抵抗及病理反射。反射。肺炎球菌肺炎肺炎球菌肺炎并发症并发症 约约1020伴发胸腔积液。伴发胸腔积液。经抗菌治疗后，高热常在经抗菌治疗后，高热常在2448小时内消退，或数小时内消退，或数日内逐渐下降。日内逐渐下降。若体温降而复升或若体温降而复升或3天后仍不降者天后仍不降者，应考虑肺外感

16、，应考虑肺外感染，如脓胸、心包炎或关节炎等染，如脓胸、心包炎或关节炎等。持续发热持续发热应考虑应考虑肺炎链球菌肺炎链球菌(PRSP)或混合细菌感或混合细菌感染、染、药物热或并存其他疾病。药物热或并存其他疾病。肺炎球菌肺炎肺炎球菌肺炎金葡菌肺炎金葡菌肺炎粟粒性肺结核粟粒性肺结核病病 例例 台星晨，男，台星晨，男，2岁。岁。不规则发热半月余，偶有咳嗽。不规则发热半月余，偶有咳嗽。血象、血象、CRP增高。增高。用多种抗生素治疗效果不佳，用多种抗生素治疗效果不佳，2013你年你年3月月22号转入我院。号转入我院。儿童化脑主要致病菌儿童化脑主要致病菌脑膜炎脑膜炎双球菌双球菌肺炎双肺炎双球菌球菌流感杆流感

17、杆菌菌草绿色草绿色链球菌链球菌金葡菌金葡菌大肠杆大肠杆菌菌不明菌不明菌国内资料国内资料（1093例）例）1/322%9.1%？1/3国外资料国外资料（401例）例）23.2%21.4%37.9%5.7%5.5%6.3%-肺炎球菌脑膜炎肺炎球菌脑膜炎+病原菌可通过血行到达脑膜病原菌可通过血行到达脑膜+通过中耳炎破坏骨质及与脑膜相通的血管通过中耳炎破坏骨质及与脑膜相通的血管、淋巴管侵入、淋巴管侵入+通过神经鞘侵入通过神经鞘侵入+经先天性畸形部位直接侵入（脑脊髓膜膨经先天性畸形部位直接侵入（脑脊髓膜膨出、脑脊液鼻漏等）出、脑脊液鼻漏等）+肺炎球菌脑膜炎纤维蛋白渗出明显，尤其肺炎球菌脑膜炎纤维蛋白渗出

18、明显，尤其在大脑顶部和底部易引起硬脑膜下积液或在大脑顶部和底部易引起硬脑膜下积液或积脓，甚至形成脑室炎和脑室积脓。积脓，甚至形成脑室炎和脑室积脓。肺炎球菌脑膜炎的特点肺炎球菌脑膜炎的特点+易引起复发或再发，其原因：易引起复发或再发，其原因：+1.治疗不彻底未达到细菌学治愈标准治疗不彻底未达到细菌学治愈标准+2.存在先天解剖学缺陷存在先天解剖学缺陷+3.有慢性肺炎球菌感染灶存在如乳突炎、鼻有慢性肺炎球菌感染灶存在如乳突炎、鼻窦炎窦炎+4.有免疫缺陷的患者。有免疫缺陷的患者。东北非地区肺炎球菌监测情况东北非地区肺炎球菌监测情况050100150200250300350HIB肺炎球菌血培养2CSF培

19、养WHO200307年在非洲：年在非洲：血（血（26282份）和脑脊液（份）和脑脊液（19212份份）标本监测结果）标本监测结果分离菌株数分离菌株数5岁以下儿童岁以下儿童加拿大细菌性脑膜炎病原菌加拿大细菌性脑膜炎病原菌37%16%15%14%9%7%2%肺炎球菌脑膜炎双球菌16%B组链球菌流感嗜血杆菌大肠杆菌金葡菌其他2007年对加拿大年对加拿大79例细菌性脑膜炎分离出细菌分析结果。例细菌性脑膜炎分离出细菌分析结果。中国肺炎球菌脑膜炎发病情况中国肺炎球菌脑膜炎发病情况注：在我国注：在我国1332%细菌性脑膜炎是由肺炎球菌引起细菌性脑膜炎是由肺炎球菌引起硬脑膜下积液硬脑膜下积液 是化脑最常见的并

20、发症是化脑最常见的并发症 正常婴儿硬脑膜下积液正常婴儿硬脑膜下积液12mg/L我国肺炎球菌多重耐药情况我国肺炎球菌多重耐药情况安徽省立医院资料安徽省立医院资料疾病疾病下呼吸道下呼吸道（%）血行感血行感染（染（%）中枢感中枢感染（染（%）血血+中中枢（枢（%）甲状腺甲状腺感染感染（%）胸腔感胸腔感染（染（%）腹腔感腹腔感染（染（%）中耳感中耳感染（染（%）例数81（84.4）6（6.3）2（2.1）3（3.1）1（1）1（1）1（1）1（1）2010年年1月月2011年年12月共分离出月共分离出96株肺炎链球菌株肺炎链球菌1.均为临床诊断肺炎链球菌感染病例均为临床诊断肺炎链球菌感染病例2.96例

21、中儿童例中儿童70例（例（72.9%），成人），成人26例（例（27.1%）96例肺链药敏试验结果例肺链药敏试验结果1.对青霉素的对青霉素的MIC分布范围分布范围0.01664/ml,MIC502/ml,MIC902/ml。2.呼吸道和血行感染的肺炎球菌对青霉素敏感率高呼吸道和血行感染的肺炎球菌对青霉素敏感率高97.5%（79/81）3.中枢感染的肺炎球菌对青霉素敏感率低仅为中枢感染的肺炎球菌对青霉素敏感率低仅为20%（1/5）。）。4.对万古对万古100%敏感。敏感。5.对复方磺胺、红霉素、克林霉素敏感率分别为对复方磺胺、红霉素、克林霉素敏感率分别为12.0%、9.6%和和9.2%。全球耐青

22、霉素肺炎球菌分布情况全球耐青霉素肺炎球菌分布情况肺炎链球菌感染预防肺炎链球菌感染预防 预防接种是最佳方法预防接种是最佳方法 通过预防接种，全球每年可挽救通过预防接种，全球每年可挽救300万儿童万儿童生命，可避免生命，可避免75万儿童因疾病导致的残疾。万儿童因疾病导致的残疾。疫苗虽不能达到百分之百预防效果，但绝疫苗虽不能达到百分之百预防效果，但绝大多数能起到疾病预防作用。大多数能起到疾病预防作用。WHO对疫苗预防疾病分级对疫苗预防疾病分级极高度优先极高度优先高度优先高度优先中度优先中度优先肺炎球菌肺炎球菌疟疾疟疾人乳头状瘤病毒霍乱登革热乙型脑炎流行性脑脊髓膜炎(A)狂犬病轮状病毒流感黄热病甲肝戊

23、肝流行性脑脊髓膜炎（B）腮腺炎风疹水痘免疫性免疫性 感染后机体能获得牢固的型特异性免疫力，感染后机体能获得牢固的型特异性免疫力，同型菌再次感染少见。同型菌再次感染少见。感染后感染后56天，机体可形成荚膜多糖特异性抗天，机体可形成荚膜多糖特异性抗体。体。该抗体与荚膜结合后，细菌易被吞噬细胞吞该抗体与荚膜结合后，细菌易被吞噬细胞吞噬。噬。在清除病原菌过程中补体发挥调理作用，当在清除病原菌过程中补体发挥调理作用，当抗原抗体复合物与补体结合后，可增强吞噬抗原抗体复合物与补体结合后，可增强吞噬细胞对病原菌的吞噬功能。细胞对病原菌的吞噬功能。肺炎球菌疫苗肺炎球菌疫苗 目前在我国有目前在我国有7价或价或23

24、价二种疫苗价二种疫苗 7价疫苗（价疫苗（PCV7，包含，包含4、6B、9V、14、18C、19F、或、或23F型）型）7种常见致病血清型的多糖抗原与白喉类毒素载体蛋种常见致病血清型的多糖抗原与白喉类毒素载体蛋白结合组成，为白结合组成，为T细胞依赖性抗原，能有效刺激小儿免疫细胞依赖性抗原，能有效刺激小儿免疫系统，产生足够抗体，并具有免疫记忆。系统，产生足够抗体，并具有免疫记忆。2岁以下只能使岁以下只能使用用PCV7。23价多糖疫苗（价多糖疫苗（PPV23，包含，包含1、2、333F型），只有荚膜型），只有荚膜多糖抗原，不含载体蛋白，为多糖抗原，不含载体蛋白，为T细胞非依赖性抗原，用于细胞非依赖性

25、抗原，用于2岁以上高危人群和老人。岁以上高危人群和老人。现有肺炎球菌疫苗特点和适应人群现有肺炎球菌疫苗特点和适应人群肺炎球菌肺炎球菌PCV（7价）价）肺炎球菌多糖疫苗肺炎球菌多糖疫苗PPV（23价）价）抗原成分肺炎球菌荚膜多糖+白喉变异蛋白肺炎球菌荚膜多糖免疫原性B细胞免疫应答+T细胞免疫应答B细胞免疫应答免疫特点可诱导形成T细胞依赖性免疫反应对对2岁以下婴幼儿有免疫保护岁以下婴幼儿有免疫保护作用作用可诱导免疫记忆，再次接种时，可产生增强的抗体反应无法诱导形成T细胞依赖性免疫反应对对2岁以下婴幼儿无免疫保护作用岁以下婴幼儿无免疫保护作用不产生免疫记忆，不产生免疫记忆，适应对象5岁以下儿童，尤其

26、2岁以下婴幼儿2岁以上的高危人群和65岁以上老人肺炎疫苗免疫效果肺炎疫苗免疫效果+接种后接种后23周产生抗体，周产生抗体，8周抗体达高峰、周抗体达高峰、612个月下降至个月下降至1/31/2水平，可维持水平，可维持58年年，甚至更长时间。，甚至更长时间。+荚膜多糖有良好免疫原性，不受酶的降解荚膜多糖有良好免疫原性，不受酶的降解，在网状内皮细胞中能长期存在，持续产，在网状内皮细胞中能长期存在，持续产生多糖抗原抗体，不同型别抗体是独立的生多糖抗原抗体，不同型别抗体是独立的互相没有干扰。互相没有干扰。PCV7在儿童在儿童IPD的血清型覆盖率的血清型覆盖率7价疫苗能覆盖大部分血清型价疫苗能覆盖大部分血清型人群监测（2岁以下儿童肺炎住院率显著下降）结束语结束语 肺炎球菌感染可引起儿童非侵袭性和侵袭性肺炎球菌感染可引起儿童非侵袭性和侵袭性疾病。疾病。尤其是肺炎和化脑的主要病原菌。尤其是肺炎和化脑的主要病原菌。是造成我国乃至全球儿童疾病和死亡的重要是造成我国乃至全球儿童疾病和死亡的重要病原体。病原体。2岁以下婴幼儿为易感高发人群。岁以下婴幼儿为易感高发人群。预防接种是对抗肺炎球菌疾病最有效的方法。预防接种是对抗肺炎球菌疾病最有效的方法。耐药问题十分严重，给治疗带来困难耐药问题十分严重，给治疗带来困难。应引应引起重视起重视。谢谢 谢！谢！