生物制药74第二章课件.ppt

1、广义的生物药物广义的生物药物包括从动物、植物、微生物等生物体动物、植物、微生物等生物体中制取的各种天然生物活性物质天然生物活性物质及其人工合成或半合成人工合成或半合成的天天然物质类似物然物质类似物。生物药物生物药物是利用生物体、生物组织或其成分，综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理与方法的原理与方法进行加工、制造而成的一大类预防预防、诊断诊断、治疗治疗制品制品。如氨基酸、多肽、蛋白质、酶与辅酶、维生素、激素、糖类、脂类、核酸、核苷酸及其衍生物等，也包括抗生素、疫苗等中草药中草药：选取的是动植物的实体，未进行精细加工提

2、取，化：选取的是动植物的实体，未进行精细加工提取，化学本质大多未知。学本质大多未知。第一节第一节 生物药物概念和用途生物药物概念和用途第二节第二节 生物药物的用途生物药物的用途（）作为治疗药物（）作为治疗药物 1)内分泌障碍治疗剂；如胰岛素、生长素、甲状腺素2）维生素类药物：维生素C,维生素D3,维生素B12维生素B143)中枢神经系统药物：L-多巴（治神经震颤)，人工牛黄，脑啡肽（镇痛）4）血液和造血系统药物:血红素(抗贫血)；肝素（抗凝血)，尿激酶。tPA、水蛭素（溶栓及抗血栓)、凝血素。5）呼吸系统药物 PGE,肾上腺素（平喘药），乙酰半胱氨酸（怯痰药)6）心血管系统药物：血管舒缓素，弹

3、性蛋白酶，猪去氧胆酸7）消化系统药物：胰蛋白酶、胃蛋白酶（助消化），胃膜素，维生素U,鞣酸蛋白8）抗感染药物：抗生素类9）免疫调节剂：灵芝多糖，香菇多糖，环孢素A10）抗病毒药物：抑制病毒核酸的合成，抑制病毒合成酶，调节免疫功能：碘苷，三氟碘苷，阿糖腺苷11)抗肿瘤药物：6-巯基嘌呤，5-氟尿嘧啶12）抗辐射药物：SOD 2-巯基丙酰甘氨酸13）计划生育用药：复方炔诺酮14）生物制品类治疗药：各种人血免疫球蛋白（二）作为预防药物（二）作为预防药物u 对许多常见病和多发病，生物药物都有较好的疗效,随预防医学和保健医学的发展，生物技术药物正渗透到人们生活的各个方面。u 以预防为主的方针是我国医疗卫

4、生工作的一项重要战略以预防为主的方针是我国医疗卫生工作的一项重要战略。许多疾病，尤其是传染病（如细菌性和病毒性传染病）的预防比治疗更为重要。通过预防，许多传染病得以控制，直到根绝。u主要是疫苗死、活疫苗、基因疫苗又称DNA疫苗类毒素：破伤风类毒素、白喉类毒素各种预防疾病的疫苗生物药物的用途生物药物的用途（三）作为诊断药物（三）作为诊断药物 生物药物用作诊断试剂诊断试剂是其最突出又独特的另一临床用途，绝大部分临床诊断试剂都来自生物药物。诊断用药有体内（注射）和体外（试管）二大使用途径。（1 1）免疫诊断试剂）免疫诊断试剂 利用高度特异性和敏感性高度特异性和敏感性的抗原抗体反应抗原抗体反应，检测样

5、品中有无相应的抗原或抗体。诊断用单克隆抗体（McAb）McAb的特点之一是专一性强专一性强，一个B细胞所产生的抗体只针对抗原分子上的一个特异抗原决定簇抗原决定簇。（2 2）酶诊断试剂）酶诊断试剂 利用酶反应的专一性和快速灵敏酶反应的专一性和快速灵敏的特点的特点，定量测定体液内的某一成分变化某一成分变化作为病情诊断的参考。（3 3）器官功能诊断药物）器官功能诊断药物 利用某些药物对器官功能器官功能的刺激作用、排泄速度或味觉的刺激作用、排泄速度或味觉等以检查器官的功功能损害程度能损害程度。酶诊断试剂生物药物的用途生物药物的用途（4 4）放射性核素诊断药物）放射性核素诊断药物 放射性核素诊断药物有聚

6、集于不同组织或器官的特性，故进入体内后，可检测其在体内的吸收、分布、转运，利用及排吸收、分布、转运，利用及排泄泄等情况，从而显出器官功能及其形态，以供疾病的诊断。（5 5）诊断用）诊断用DNADNA芯片芯片 应用基因芯片进行突变基因检测是对遗传病、肿瘤等进行临床诊断的重要手段，如血友病，地中海贫血病，癌基因芯片与抑癌基因芯片。生物药物的用途生物药物的用途四）用作其它生物医药用品四）用作其它生物医药用品 生物药物应用的另一个重要发展趋势就是渗入到生化生化试制、生物医学材料，营养、食品及日用化工，保健品和试制、生物医学材料，营养、食品及日用化工，保健品和化妆品化妆品等各个领域。（l l）生化试剂）

7、生化试剂 生化试剂品种繁多，如细胞培养剂，细菌培养剂，电泳与层析配套试剂，DNA重组用的一系列工具酶工具酶、植物血植物血凝素凝素，同位素标记试剂同位素标记试剂和各种抗血清与免疫试剂抗血清与免疫试剂等。（2 2）生物医学材料）生物医学材料 主要是用于器官的修复、移植或外科手术矫形及创伤治疗等的一些生物材料生物材料。（3 3）营养保健品及美容化妆品）营养保健品及美容化妆品 这类药物已渗入到广大人民的日常生活中，前景可观。如螺旋藻，SOD密，维生素类生物药物的研究发展趋势生物药物的研究发展趋势 “保”陈出新,技术挂帅一、资源的综合利用与扩大开发一、资源的综合利用与扩大开发 开展综合利用综合利用，由同

8、一资源生产多种有效成分多种有效成分，达到一物多用，充分、合理充分、合理地利用生物资源，不仅可以降低成本，而且可以减少三废，提高药品纯度，减少副作用。（）脏器综合利用（）脏器综合利用:综合利用牛脏器物生产活性肽综合利用牛脏器物生产活性肽生物药物的研究发展趋势生物药物的研究发展趋势（二）血液综合利用二）血液综合利用:人血含有性质和功能不同的多种成分。大多数病人只需要一种成分，很少需要多种成分。因此最好的办法是分离出各种成分，分别对症使用，既可提高疗效减少副作用，又可充分利用宝贵血源。（三）人尿综合利用三）人尿综合利用 人尿是来源丰富的宝贵生物资源。由人尿制取的药物与人体成分同源同源，不存在异种蛋白

9、抗原性异种蛋白抗原性问题。不同生理生理时期的尿液时期的尿液，所含活性成分有较大不同。（四）扩大开发新资源（四）扩大开发新资源 近几年，新资源开发不断扩大，促使新药研究向纵深纵深发发展展。如海洋生物、昆虫、毒蛇和低等生物（如藻类等）。二、大力发展二、大力发展以现代生物技术为基础的以现代生物技术为基础的医药产品医药产品 生物技术应用于制药工业生物技术应用于制药工业，不仅可以生产出大量廉价的防治人类重大疾病的新型药物，而且将引起制药工业技术的重大变革。医药工业是生物技术研究医药工业是生物技术研究开发最活跃，进展最快的一个产业开发最活跃，进展最快的一个产业。主要研究开发：生理活性物质，干扰素，抗体，疫

10、苗，抗生素，维生素，医疗诊断用品其它药品。从事研究的技术领域技术领域有发酵技术，基因重组技发酵技术，基因重组技术，蛋白质工程技术，细胞融合技术，动植物细胞术，蛋白质工程技术，细胞融合技术，动植物细胞大量培养技术，生物反应器与生化工程设备技术大量培养技术，生物反应器与生化工程设备技术。三、依靠生化理论从天然存在的生理活性物质寻找三、依靠生化理论从天然存在的生理活性物质寻找新药新药 己发现的作为药用的生理活性物质药用的生理活性物质仅是机体内存在的活性物质的一小部分一小部分，许多新的活性物质新的活性物质正待人们去开发，所以进一步研究尚未发现的新物质新物质和过去不认识的生理作用生理作用是寻找新药的另一

11、个重要方向另一个重要方向。四、发展化学合成和蛋白质工程创制新结构药物四、发展化学合成和蛋白质工程创制新结构药物 许多结构较为简单或分子量不太大的天然活性物质已可以通过化学合成化学合成生产或结构改造结构改造形成新化合物。蛋白质工程蛋白质工程是“从头设计”以获得人工蛋白质的新技术。它包括蛋白质的化学修饰化学修饰、合成合成以及在第一代基因工程基础上发展起来的第二代基因工程。第二代基因工程是根据蛋白质的结构与功能的研究结果结构与功能的研究结果，通过修饰或改造修饰或改造编码目的蛋白的DNADNA序列序列，与基因克隆技术相结合，从而获得自然界不存在的新型蛋白质新型蛋白质分子分子。五、中西结合创制新型生物药

12、物五、中西结合创制新型生物药物“中国医药是一个伟大的宝库”，我国在发掘中医中药，创制具有我国特点的生物药物生物药物方面已取得可喜成果。准备准备6000 8000个化合物个化合物拜糖平与蔗糖酶的亲合力较蔗糖大15000倍，故能竞争性抑制蔗糖与蔗糖酶的结合，从而延缓蔗糖向葡萄糖和果糖的转化，降低餐后血糖水平。由于这种抑制作用是可逆的，所以向葡萄糖的转化仅仅是推迟，而不是完全阻断。通过使小肠内糖消化减缓和对结肠内糖吸收的调节，使患者一天内血糖浓度平稳。白三烯类（Leukotrienes，LTS）是强效的炎前介质，参与炎症、变态、哮喘、休克等的发病过程。因此阻断LTS的合成或阻断LTS与其受体的结合成

13、为治疗的重要方向。白三烯受体拮抗剂（LTRAs）是近年来研制、发展起来的一类新型非类固醇抗炎药物 化学库化学库(化学库)是指用特殊合成方式随机合成结构多样的化合物群体，它的多样性可以得到较充分的保证，但不能得到结构独特的化合物。合理药物设计合理药物设计(理性的药设计)则是基于受体三维立体结构的认识，通过计算机辅助分子设计(Computer aid molecular design)全程合成新分子。（2）微生物来源：微生物来源：现今从生物中筛选新药重点筛选新药重点放在微生物微生物。微生物来源的化合物的多样性与微微生物的种生物的种及发酵条件发酵条件有关，同时还涉及不同的地理区域地理区域和不同的生态

14、学环境生态学环境，最好收集新鲜的野生菌种。微生物代谢产物代谢产物的产生和多样性依赖于微生物合成的潜在能力微生物合成的潜在能力及表现这个能力的发酵条件发酵条件。调整发酵参数可以巧妙地促进不同次级代谢产物的产生。植物方面植物方面，寻找人们所使用的药用植物药用植物，增加新药发现的机会。在人类和动物方面人类和动物方面，则关注自身免疫系统。已从人类和动物的吞噬细胞中分离得到许多具潜在抗菌作用的蛋白质和多肽。它们有望用作抗菌药物。海洋生物海洋生物可为新化合物的筛选提供丰富的资源。目前，海洋天然产物的研究集中在大型固着无脊椎动物和藻类上，因为这些生物相对容易识别和采集。新药的研究与开发不是先导物与新药的一一

15、对应关系。这从上面介绍的新药的研究和开发过程可以看出。新药的研究与开发是一个将化学结化学结构构研究与生物活性生物活性研究连接起来的创造性过程，是不断地对初始治疗概念进行发展和完善的过程。生物信息学生物信息学基因组学基因组学功能基因组学功能基因组学蛋白质组学蛋白质组学发现和确证药物靶标发现和确证药物靶标天然配基设计新分子产生生物分子库新生物分子下游工程生物药物制剂新的生物药物蛋白质化学NMR，质谱，X光晶体衍射分析分子结构和活性关系代谢工程糖基化工程蛋白质工程基因工程基因工程细胞工程发酵工程酶工程筛选模型筛选模型先导化合物先导化合物胰岛素 胰高血糖素干扰素类白细胞介素II粒细胞集落刺激因子组织纤

16、溶酶原激活剂促性腺激素Regranex凝血因子水蛭素TNF可溶性受体白喉毒素IL2融合蛋白Lymerix单克隆抗体多克隆抗体非重组蛋白反义核酸中文名称LillyNova NordiskBiogen,AmgenGenetics InstituteAmgenBoeringher,MannherionOrganon,SeronoR W Johnson(强生公司生产的促糖尿病足部溃疡愈合凝胶药)Genetics Instititue,Nova NordiskHoechst Marion,RousselImmunex(细胞因子药物，肿瘤坏死因子）SeragenSmithkine,Beecham（lyme

17、（莱姆病)疫苗药物）Idec/Genetech,Offman-La Roche,Novartis,Medimmune,Meddimmune,SangstatOrphan Medical,Glaxo Wellcome,ISIS,Pharmaceuticals开发公司名称1 1 生物制品生物制品抗病毒感染抗病毒感染抗细菌感染抗细菌感染疫苗疫苗免疫球蛋白免疫球蛋白疫苗疫苗类毒素类毒素抗毒素抗毒素免疫球蛋白免疫球蛋白主动免疫主动免疫被动免疫被动免疫主动免疫主动免疫被动免疫被动免疫2 2 生物药物生物药物抗细菌药物：抗细菌药物：包括许多抗生素，具有高度选择性包括许多抗生素，具有高度选择性抗病毒药物抗病毒

18、药物:利用宿主的代谢系统，所以药物选择性低，毒性大利用宿主的代谢系统，所以药物选择性低，毒性大 抗细菌药物：抗细菌药物：包括许多抗生素，具有高度选择性包括许多抗生素，具有高度选择性抗病毒药物抗病毒药物 病毒利用宿主的代谢系统，所以药物选择性低，毒性病毒利用宿主的代谢系统，所以药物选择性低，毒性大大 分类分类 抗生素抗生素 结构结构 靶点靶点 功能功能 比例比例HONHHNOONH2OPOOHpeptideBialaphosGln synthetaseherbicidalOOOON H R1R2H2NH2NN H2H OH ON H R3Amino-glycosideGentamicinribo

19、someantibacterialNOOC H C H2O HC O O H-lactamClavulanic acid-lactamase inhibitor antibacterialCCH3CHPO3-O2Phosphoric acidFosfomycinpeptidoglycanantibacterialOOH2NNOONH2ONHBenzoquinoneMitomycin CDNA cross-linkingantitumourpolyketideMilbemycinCloride ion channelsinsecticidalothers231310412OOOHOOOOH聚酮肽

20、类氨基糖苷类内酰胺类其它链霉菌产生大量抗生素链霉菌产生大量抗生素关键解决的问题：关键解决的问题：1 1 选择性低（选择性低（selectivityselectivity）2 2 毒性大（毒性大（ToxicityToxicity）3 3 快速排泄（快速排泄（Rapid excretionRapid excretion）4 4 快速代谢快速代谢(Rapid metabolism)(Rapid metabolism)5 5 低吸收（低吸收（Poor absorptionPoor absorption）抗病毒药物理想药物理想药物水溶性 化学结构稳定性代谢稳定性易吸收 无毒性无毒性无过敏无过敏无致癌无致

21、癌无诱变无致畸1 干扰病毒产生的特定蛋白或酶的功能 A specific viral function e.g.enzyme2 2 干扰宿主细胞参与病毒复制的功能干扰宿主细胞参与病毒复制的功能 A cellular function that the virus needs so A cellular function that the virus needs so that it cannot replicatethat it cannot replicate 对病毒是必须的，但对细胞本身不是必须的对病毒是必须的，但对细胞本身不是必须的 只有被病毒感染的细胞被杀死只有被病毒感染的细胞被杀死核

22、酸合成:蛋白合成及后处理:Ganciclovir Activated by viral TKbetter(10 x)inhibitor of viral DNA polymerase than cell DNA polymeraseExcellent anti-herpes drugACV Purine analog Sugar modification Chain terminator Anti-herpes Selective to virus-infected cellsAcyclovir无环鸟苷A 核苷类似物-鸟嘌呤类似物acts in two ways:Competes with G

23、TP，Chain terminator TPPGPCPANormal DNA synthesisTPPGPCPAPAACVP-P-PTermination鸟嘌呤类似物 第二章就到这里了第二章就到这里了！Taken orallyConverted byPatients metabolismHSV thymidine kinasePHost kinasePPSmithKlein-Beecham鸟嘌呤核苷类似物Famciclovir為penciclovir的prodrug，化學結構相似，作用機制亦相同，可迅速且具選擇性於受病毒感染的細胞內被病毒的thymidine kinase磷酸化成pencicl

24、ovir monophosphate，然後被其他酵素繼續磷酸化成penciclovir triphosphate(活性型式)，進而抑制DNA polymerase，阻止病毒的複製Ribavirin（病毒唑）Guanosine analog Non-competitive inhibitor of RNA polymerase in vitro Little effect on flu in vitro Often good in animals but poor in humans Aerosol use:respiratory syncytial virus喷雾使用利巴韦林是一种广谱强效抗病

25、毒药物，是列入国家基本用药的品种，它至少对12种RNA病毒(A、B型流感病毒，一、三型副流感病毒，朝鲜出血热病毒。阿根廷出血热病毒、鼻病毒呼吸道合胞病毒。玻利韦亚出血热病毒、裂谷热病毒、拉沙病毒、鼠脑炎心肌炎病毒)和10种DNA病毒(1、2型单纯疱疹病毒、腺病毒、粘液病毒、牛痘病毒、带状疱疹病毒、人巨细胞病毒、鼠巨细胞病毒、传染性牛鼻气管炎病毒、马流产病毒)有抑制作用，其抗病毒作用强于阿糖腺苷、阿糖胞苷、盐酸金刚烷胺、盐酸吗啉呱、碘苷等 May inhibit RNA cap formationNNNHNH2NOCH3OCH2P PCH2OCH3PbaseMay induce mutation

26、s in RNA virusesProblems:Severe side effects Resistant mutants(altered polymerase)Chromosome breaks(mutagenic)Tumorigenic in rats Teratogenic in rabbits Insoluble局部滴旋视觉Adenine arabinoside (Ara-A)Use:topical applications in ocular herpes simplex对症：HSV encephalitis 脑炎 Neonatal herpes 新生型疱疹 Disseminate

27、d herpes zoster 散布型疱疹带 Hepatitis B 肝炎AZTazidothymidineDDIdideoxyinosineDDCdideoxycytidine核糖上带有修饰的其它碱基类似物药物嘧啶核苷类似物胞嘧啶核苷类似物次黄嘌呤核苷类似物 Viral Protein synthesis:No inhibitorsC 抑制病毒蛋白合成的药物翻译过程(肽链形成过程)借用宿主细胞的系统进行,此过程无合适的针对病毒系统的抑制剂BindingFusionReverse transcriptionNuclear localizationUncoatingIntegrationTran

28、scriptionSplicingRNA exportGenomic RNAmRNATranslationModificationBuddingAssemblyMaturationEndocytosisLysosome反转录病毒生活史Protein processing:Proteolysis Glycosylation 病毒蛋白合成形成多肽，蛋白水解，糖基修饰蛋白合成后处理蛋白裂解糖基化修饰GAGIntegrase Polymerase ProteaseGAG/POL polyproteinGAGIntegrase PolymeraseProtease folds and cuts itse

29、lf freeGAGIntegrase PolymeraseProtease cuts at a site between the integrase and polymeraseGAGIntegrasepolymeraseSaquinavir药理作用：是一种强效和高选择性蛋白酶抑制剂。与其他核苷酸衍生物不同，不需经过代谢而直接起作用 沙奎那维Saquinavir:In HAART Viremia CD4+cells Ritonavir 利托那维利托那维:In HAART AIDS deaths 58%IndinavirNelfinavirHIV aspartyl protease inhib

30、itors沙奎那维病毒进入血液 highly active antiretroviral therapy HAART 是指高活性的抗逆转录病毒治疗。它由三种以上的ARV 药物组合而成，能攻击HIV 的不同部位，或阻止病毒进入血细胞 病毒进入细胞 HIV鸡尾酒疗法Indinavir(Merke)INDINAVIR+AZT+3TC通过PCR检测不到HIV20,000-11,000,000 RNA copies/ml 200-400 copies维持一年以上，病毒没有复制，没有抗药性即HAART，是指高活性的抗逆转录病毒治疗。它由三种以上的ARV 药物组合而成，能攻击HIV 的不同部位，或阻止病毒进

31、入血细胞 拉米夫定 齐多夫定 印地那维胞嘧啶类似物 protease inhibitors沙奎那维作用机制胶感冒病毒复制需要：Requires neuraminidase to escape from cellRequires neuraminidase to penetrate mucus，本酶的抗原性质是不同的，可以根据其含量的有无来作为病毒分类的一个标准 神经氨酸酶通过唾液酸苷酶的作用除去红血球凝集素(hemagglutinin,HA)受体唾液酸,对于在感染细胞中新形成的病毒颗粒释放起着必要的作用。同时,唾液酸苷酶可促进病毒通过呼吸道的黏液,从而提高病毒的感染性。感冒病毒释放过程2 唾液

32、酸苷酶水解唾液酸3 导致病毒粒子释放1 释放时新生病毒表面血红凝集素会与细胞上的受体唾液酸与结合4 去感染更多细胞After neuraminidase inhibition,flu hemagglutinin binds to sialic acid on other virus particles:virus clumpsOR virus sticks to mucous in respiratory tract神经氨酸酶被抑制后，红血球血凝素与细胞表面的唾液酸结合，新生病毒不能正常释放，另外红血球血凝素与其它病毒表面的唾液酸结合，导致病毒成团聚集或黏附在呼吸道的黏液中）Neuramini

33、dase inhibitorActive against Influenza A and Influenza B Zanamivir(扎那米伟)为吸入式预防或治疗流行性感冒药物，它能抑制流感病毒表面之神经氨酸酶(Neuraminidase)，减少新制成的甲型和乙型流感病毒从受感染的细胞中 释放化学进展 Vol.19 No.2P3Mar.,2007鼻腔喷雾剂2 唾液酸苷酶水解唾液酸3 病毒粒子不能释放1 释放时新生病毒表面血红凝集素会与细胞上的受体唾液酸与结合4 无法感染更多细胞e总结核苷类似物核苷类似物作业紫杉醇 Taxol紫杉醇是美国北卡罗莱纳州三角研究所的Wall博士和Wani博士于196

34、7年发现的。之后，他们又从太平洋红豆杉中分离出了这种化合物并发现它具有广泛的抗恶性肿瘤作用，是至今所知的最好的治疗卵巢癌和乳腺癌的药物，价格非常昂贵，市场售价为4800 美元/克。并且它的自然资源-红豆杉和东非罗汉松（1999年测知含紫杉醇）-都生长地十分缓慢，数量有限且其中有效成分的含量非常低。最初，用于治疗的紫杉淳都来源于太 平洋红豆杉，治疗一个病人需要6棵百年树龄的红豆杉。现在紫杉醇以及它的抗癌同源衍生 物可以通过其前体进行化学半合成制得。这些前体包括10-脱酰基巴卡丁 III、巴卡丁 III 四环二萜类化合物：一个紫杉烷环加一个四个元素组成的氧烷环，在C-2和C-13上还分别有一个苯氧

35、基和酯基侧链 1962 Idoxuridine（疱疹净）（疱疹净）Pyrimidine analog Toxic Topical-Epithelial herpetic keratitis1983 Acyclovir（无环鸟苷）（无环鸟苷）Purine analog Sugar modification Chain terminator Anti-herpes Selective to virus-infected cells1990s Protease inhibitors单纯疱疹病毒角膜炎1966 Amantadine（金刚烷胺）（金刚烷胺）:1993 Rimantadine（金刚乙胺）（金刚乙胺）:Only effective against flu A(200mg/day)Marginally effective therapeutically Prophylaxis:Reduce flu by 90%Since disease usually mild and avoidable not used much here