外周神经系统药物课件.pptx

1、外周神经系统药物外周神经系统药物1外周神经系统药物外周神经系统药物1.传入神经传入神经 局麻药局麻药2.传出神经传出神经 (受体受体)拟胆碱药拟胆碱药 抗胆碱药抗胆碱药 拟肾上腺素药拟肾上腺素药 抗肾上腺素药抗肾上腺素药 3.组胺组胺 受体受体:H1、H2、H3 拮抗剂拮抗剂21.拟胆碱药拟胆碱药Cholinergic Drugs 乙酰胆碱乙酰胆碱:化学递质化学递质 运动（躯体）神经运动（躯体）神经 交感神经节前神经元交感神经节前神经元 全部副交感神经全部副交感神经3乙酰胆碱的生物合成乙酰胆碱的生物合成:在突触前神经细胞内生物合成，贮存在囊泡中在突触前神经细胞内生物合成，贮存在囊泡中HOCOO

2、HNH2SerinedecarboxylaseHONH2CholineN_methyltransferaseHON+CholineacetyltransferaseOON+丝氨酸丝氨酸胆碱胆碱乙酰辅酶乙酰辅酶A4乙酰胆碱的释放、乙酰胆碱的释放、代谢代谢:突触前膜突触前膜 突触间隙突触间隙 突触后膜突触后膜CholineAChAChRAChE _ Ser _ OH5乙酰胆碱的乙酰胆碱的失活失活:(酯酶水解酯酶水解)OHO+AchE _ Ser _ OHBOO _ Ser _ AchE+NOHA+NOHOO _ Ser _ AchE+NOO+AchE _ Ser _ OH酶的复能酶的复能需要几十毫

3、秒需要几十毫秒6胆碱受体分类胆碱受体分类 胆碱受体胆碱受体（与乙酰胆碱结合的受体）（与乙酰胆碱结合的受体）M-胆碱受体胆碱受体 N-胆碱受体胆碱受体副交感神经节后纤维副交感神经节后纤维 神经节细胞和神经节细胞和支配的效应器细胞膜上支配的效应器细胞膜上 骨骼肌细胞膜上骨骼肌细胞膜上 毒蕈碱毒蕈碱(Muscarine)尼古丁尼古丁(Nicotine)M样作用样作用 N样作用样作用7胆碱药的分类胆碱药的分类胆碱能神经系统药物胆碱能神经系统药物拟胆碱药拟胆碱药抗胆碱药抗胆碱药1、胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂2、胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂8一、胆碱受体激动剂：一、胆碱受体激动剂：氯贝胆碱氯贝胆碱(Be

4、thanechol Chloride)()-氯化氯化 N,N,N-三甲基三甲基-2-氨基甲酰氧基氨基甲酰氧基-1-丙铵丙铵 S构型活性构型活性R构型构型3 32 21 1NONH2O+.Cl_+NOO9发现发现1.乙酰胆碱是神经化学递质，具有十分重要的生理乙酰胆碱是神经化学递质，具有十分重要的生理作用作用但在胃、血液中易水解但在胃、血液中易水解对对M-受体和受体和N-受体均有作用受体均有作用选择性、稳定性不高，生物利用度低选择性、稳定性不高，生物利用度低 乙酰胆碱无临床实用价值乙酰胆碱无临床实用价值 希望得到：性质稳定，较高选择性希望得到：性质稳定，较高选择性+NOO102.以乙酰胆碱为先导化

5、合物以乙酰胆碱为先导化合物,进行构效关系的研究进行构效关系的研究:（1）季铵基部分）季铵基部分:活性必需活性必需 N上甲基取代最好上甲基取代最好+OON乙酰氧基亚乙基桥季铵基11（2）亚乙基桥部分）亚乙基桥部分:两个碳原子、两个碳原子、“五原子规则五原子规则”-碳甲基取代碳甲基取代(N)-碳甲基取代碳甲基取代(M)C Cl l-.+NOO氯醋甲胆碱：防止心动过速，非首选氯醋甲胆碱：防止心动过速，非首选+OONCH312（3）乙酰氧基部分）乙酰氧基部分:丙酰基、丁酰基高碳同系物取代时，活性降低。丙酰基、丁酰基高碳同系物取代时，活性降低。“五原子规则五原子规则”乙酰基上氢原子被芳环或较大分子量的基

6、团取乙酰基上氢原子被芳环或较大分子量的基团取代后，则转变为抗胆碱作用。代后，则转变为抗胆碱作用。乙酰胆碱易水解，用不易水解的基团取代。乙酰胆碱易水解，用不易水解的基团取代。NON NH H2 2O+.C Cl l-卡巴胆碱：可以口服，且作用强而持久卡巴胆碱：可以口服，且作用强而持久+OONCH3133.氯醋甲胆碱和氯化氨甲酰基胆碱的最佳组合氯醋甲胆碱和氯化氨甲酰基胆碱的最佳组合 氯贝胆碱氯贝胆碱 选择性作用选择性作用M受体，口服有效，受体，口服有效，SR14作用及临床用途作用及临床用途 氯贝胆碱为氯贝胆碱为M胆碱受体激动剂；胆碱受体激动剂；对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性高，对心对胃肠道和膀胱平滑

7、肌的选择性高，对心血管系统几乎无影响，且作用时间延长；血管系统几乎无影响，且作用时间延长；用于用于手术后腹气胀、尿潴留手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。所致的胃肠道或膀胱功能异常。15以两个碳原子长度为最好，以两个碳原子长度为最好，一般在季铵氮原子与末端一般在季铵氮原子与末端甲基之间为甲基之间为5个原子的链个原子的链（HC-C-O-C-CN）延长碳链活性下延长碳链活性下降，改为氨甲酰降，改为氨甲酰基作用强而持久基作用强而持久若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间。若甲基在作用，延长作用时间。若甲基在 位，则其位，则其N样

8、作用大于样作用大于M样作用样作用；若在若在 位，则位，则N样作用大为减弱，样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相当。样作用与乙酰胆碱相当。带正电荷的氮是必需的，带正电荷的氮是必需的，若以若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或或 Se+(CH3)2代替活性下降代替活性下降拟胆碱药物的构效关系拟胆碱药物的构效关系+OONCH3氮上以甲基取代氮上以甲基取代为最好，为最好，H或大或大基团（乙基）取基团（乙基）取代活性降低，若代活性降低，若三个乙基则为抗三个乙基则为抗胆碱作用胆碱作用16毛果芸香碱毛果芸香碱(Pilocarpine)*又名：匹鲁卡品，又名：匹鲁卡品，3S,4R *M-R激动剂激动剂:汗

9、腺、唾液腺分泌汗腺、唾液腺分泌 瞳孔缩小瞳孔缩小,眼内压眼内压 *临床用其临床用其硝酸硝酸盐，用于盐，用于原发性青光眼。原发性青光眼。O ON NN NO O17毒蕈碱毒蕈碱(Muscarine)OHON+3个手性碳个手性碳 M-R激动剂激动剂18M-R激动剂开发前景激动剂开发前景 AD(Alzheimer disease)阿尔茨海默病阿尔茨海默病 认知障碍疾病认知障碍疾病 老年性痴呆老年性痴呆:大脑胆碱能神经元变性大脑胆碱能神经元变性中枢乙酰胆碱释中枢乙酰胆碱释放减少放减少M1受体刺激不足受体刺激不足认知减退认知减退 选择性选择性中枢中枢拟胆碱药是较有前途的药物之一。拟胆碱药是较有前途的药物

10、之一。19二二.乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChE inhibitors)抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药间接拟胆碱药间接拟胆碱药 经典经典:用于重症肌无力和青光眼用于重症肌无力和青光眼 非经典非经典:用于抗老年性痴呆用于抗老年性痴呆CholineAChAChRAChE _ Ser _ OH20溴新斯的明溴新斯的明(Neostigmine Bromide)溴化溴化-N,N,N-三甲基三甲基-3-(二甲氨基）甲酰基氧基二甲氨基）甲酰基氧基苯铵苯铵 3-(Dimethylamino)-carbonyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide21结构特点结

11、构特点 -22合成合成(CH3)2SO4NaOH(CH3)2NCOClBrCH323发现发现 Neostigmine 来自于对毒扁豆碱的结构简化来自于对毒扁豆碱的结构简化-24毒扁豆碱毒扁豆碱(Physostigmine）又名：依色林（又名：依色林（Iserine)西非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物碱，是临床上西非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物碱，是临床上第一个抗胆碱酯酶药，曾用于青光眼的治疗；第一个抗胆碱酯酶药，曾用于青光眼的治疗；因为分子中没有季铵离子，易透过血脑屏障因为分子中没有季铵离子，易透过血脑屏障中枢中枢拟拟胆碱作用胆碱作用,现急诊用于中枢抗胆碱药中毒的解毒剂；现急诊用于中枢抗胆碱

12、药中毒的解毒剂；可能对可能对AD有效；有效；NNOONH25Physostigmine的结构改造的结构改造 芳香胺代替芳香胺代替三环结构三环结构,合成更为容易合成更为容易 并引入季铵离子并引入季铵离子 N,N-N,N-二甲基氨基甲酸酯取代二甲基氨基甲酸酯取代N-N-甲基氨基甲酸酯甲基氨基甲酸酯Neostigmine26溴吡斯的明和苄吡溴铵溴吡斯的明和苄吡溴铵27溴新斯的明：溴新斯的明：理化性质理化性质1、性状、性状 白色结晶性粉末，无臭，味苦；白色结晶性粉末，无臭，味苦；极易溶于水极易溶于水,水溶液中性，易溶于乙醇和水溶液中性，易溶于乙醇和氯仿，几乎不溶于乙醚；氯仿，几乎不溶于乙醚；282、水

13、解性、水解性:碱性下水解碱性下水解(酯酯).Br-NaOHONN+ONaONNNClSO3HNaOHNNSO3NaNaON红色红色29体内代谢体内代谢*口服剂量口服剂量 注射剂量注射剂量 (口服被破坏口服被破坏)(溴新斯的明溴新斯的明)(甲硫酸新斯的明甲硫酸新斯的明)*代谢产物：代谢产物：溴化溴化3-羟基苯基三甲铵羟基苯基三甲铵NHO_Br.+30乙酰胆碱与酯酶活性部位结合示意图乙酰胆碱与酯酶活性部位结合示意图31作用机制作用机制:NOHO+AchE _ Ser _ OHNOO _ Ser _ AchE+AchE _ Ser _ OHNOON_Br.+NHO_Br.+C酶的复能需要几分钟需要几

14、分钟32临床用途临床用途 溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂；溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂；用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留；用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留；大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等；大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等；可用阿托品对抗可用阿托品对抗33苄吡溴铵苄吡溴铵(Benzpyrinium Bromide)可逆性胆碱酯酶抑制剂可逆性胆碱酯酶抑制剂NONO+.Br_34不可逆的胆碱酯酶抑制剂不可逆的胆碱酯酶抑制剂 酰化酶水解过程非常缓慢酰化酶水解过程非常缓慢 在相当长时间内造成在相当长时间内造成AChE的全部抑制的全部抑制 有机磷毒剂有机磷毒剂 使体内乙酰胆碱浓度长时间异常

15、增高，引起支气管使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡收缩，继之惊厥，最终导致死亡 多用作杀虫剂和战争毒剂多用作杀虫剂和战争毒剂35军事毒气军事毒气塔崩塔崩TabunN NP PC CN NO OO OC C2 2H H5 5O OP PF FO OO OP PF FO O沙林沙林Sarin苹果味苹果味索曼索曼Soman毒气之王毒气之王36抗老年痴呆药抗老年痴呆药(非经典非经典)经典的抗胆碱酯酶药经典的抗胆碱酯酶药:药物本身也是药物本身也是AChE催化反应的底物催化反应的底物 非经典的抗胆碱酯酶药非经典的抗胆碱酯酶药:药物对药物对AChE 的亲和力比乙酰胆碱更

16、强，药物本的亲和力比乙酰胆碱更强，药物本身不是身不是AChE催化反应的底物，只是在一段时间内占催化反应的底物，只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解(可可逆性逆性AChE抑制剂抑制剂)37他克林他克林(Tacrine)氨基吖啶类氨基吖啶类 对对AChE的抑制强度比毒扁豆碱弱，对的抑制强度比毒扁豆碱弱，对AD症状有明显改善；症状有明显改善；1993年美国年美国FDA批准用于治疗批准用于治疗AD症的第一症的第一个药物。个药物。NNH238多萘培多萘培齐齐(Donepezil)对对AChE具有高度专一性，对外周神经系统具有高度专一性，对

17、外周神经系统的副作用较轻，无肝毒性。的副作用较轻，无肝毒性。1997年批准上市的第二个用于治疗年批准上市的第二个用于治疗AD症的症的药物；药物；口服口服 1次次/日，用药方便。日，用药方便。39雷沃斯的明雷沃斯的明(Rivastigmine)1997年在瑞士上市年在瑞士上市 第三种用于治疗第三种用于治疗AD症药物症药物40美曲磷脂美曲磷脂(Metrifonate)前药前药体内经非酶促反应体内经非酶促反应活性物质敌敌畏活性物质敌敌畏抑制抑制AChE 口服口服 1次次/周周(缓释药物缓释药物)ClPOClClOHOO412.抗胆碱药抗胆碱药 Anticholinergic Drugs 抗胆碱药抗胆

18、碱药胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 用于治疗因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态用于治疗因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态 阻断阻断Acetylcholine与胆碱受体的相互作用与胆碱受体的相互作用42一、一、M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂二、二、N胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 1、N1胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂(神经节阻断剂神经节阻断剂)2、N2胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂(神经肌肉阻断神经肌肉阻断剂剂)43一、一、M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 可逆性可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的的M受体受体:临床用于治疗消化性溃疡临床用于治疗消化性溃疡散瞳

19、散瞳平滑肌痉挛导致的内平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等脏绞痛等抑制腺体抑制腺体(唾液腺、唾液腺、汗腺、胃液汗腺、胃液)分泌分泌散大瞳孔散大瞳孔加速心律加速心律松弛支气管和胃肠松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用道平滑肌等作用44M胆碱受体拮抗剂分类胆碱受体拮抗剂分类(一一)茄科生物碱类胆碱受体拮抗剂茄科生物碱类胆碱受体拮抗剂:阿托品阿托品(二二)合成合成M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂:溴丙胺太林溴丙胺太林45(一一)茄科生物碱类茄科生物碱类M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂:阿托品阿托品 氢溴酸东莨菪碱氢溴酸东莨菪碱 氢溴酸山莨菪碱氢溴酸山莨菪碱 丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱46硫酸阿托品硫酸阿托品(Atropi

20、ne Sulfate)-(羟甲基羟甲基)苯乙酸苯乙酸-8-甲基甲基-8-氮杂双环氮杂双环 3.2.1-3-辛醇酯辛醇酯硫酸盐一水合物硫酸盐一水合物NOOOH831H2O.H2SO4.247结构特点结构特点1、莨菪烷的骨架、莨菪烷的骨架:莨菪烷莨菪烷(Tropane):莨菪醇莨菪醇(托品托品Tropine):3-OH 莨菪醇莨菪醇 3-OH 伪莨菪醇伪莨菪醇 三个手性碳原子三个手性碳原子:C1、C3 、C5 内消旋而无旋光性内消旋而无旋光性N12345678482、莨菪烷的构象、莨菪烷的构象:莨菪烷和莨菪醇都有椅式和船式两种稳莨菪烷和莨菪醇都有椅式和船式两种稳定的构象定的构象二者互为平衡二者互为

21、平衡因船式能量稍高于椅式因船式能量稍高于椅式,常写出椅式常写出椅式493、莨菪酸、莨菪酸:莨菪酸莨菪酸(托品酸托品酸,Tropic acid)即即-羟甲基苯乙酸羟甲基苯乙酸 天然的莨菪酸为天然的莨菪酸为S-(-)-构型构型NOOOH504、莨菪碱、莨菪碱:S-(-)-莨菪酸与莨菪醇莨菪酸与莨菪醇酯酯 称为称为S-(-)-莨菪碱莨菪碱 亦称天仙子胺亦称天仙子胺NOOOH515、外消旋体、外消旋体:Atropine是莨菪碱的外消旋体是莨菪碱的外消旋体:莨菪酸在分离过程中极易发生消旋莨菪酸在分离过程中极易发生消旋化化 抗胆碱活性主要来自抗胆碱活性主要来自S-(-)-莨菪碱，但临莨菪碱，但临床使用外消

22、旋床使用外消旋体体NOOOH52阿托品的来源阿托品的来源 提取法和全合成法制备；提取法和全合成法制备；我国主要是从茄科植物颠茄、曼陀罗及我国主要是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取粗品后，经氯仿回流或莨菪中分离提取粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得。冷稀碱处理使之消旋后制得。53硫酸阿托品：理化性质硫酸阿托品：理化性质1、性状：、性状：无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味苦；味苦；极易溶于水，易溶于乙醇，不溶于乙极易溶于水，易溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿。醚或氯仿。2、酸碱性：、酸碱性：水溶液呈中性反应水溶液呈中性反应 阿托品碱性较强阿托品碱性较强(叔

23、胺叔胺):水溶液可使酚酞水溶液可使酚酞呈呈红色。红色。NOOOH543、稳定性：、稳定性：水解性水解性(酯）酯）pH 3.54.0最稳定最稳定,弱酸性、中性时较稳定；弱酸性、中性时较稳定；碱性时易水解碱性时易水解 莨菪醇和消旋莨菪酸；莨菪醇和消旋莨菪酸；不可与碱性药物不可与碱性药物(如硼砂如硼砂)合用；合用；硫酸阿托品水溶液硫酸阿托品水溶液100下下30min下下(灭菌灭菌)稳定；稳定；NOOOH554、特征反应、特征反应：Vitali反应（反应（莨菪酸）莨菪酸）KOHKOHC2H5OHHNO3HOOKONO2O2NNKOOHOOHONO2O2NNHOOHOOHONO2O2NNO2HOOHO5

24、6 氧化氧化:2 O2-H2O+2CO2 +H2OOOHOHOOHO 叔胺叔胺:显生物碱显色反应及沉淀反应显生物碱显色反应及沉淀反应57临床用途临床用途 对对M1、M2均有阻断，解除平滑肌痉挛均有阻断，解除平滑肌痉挛 抑制腺体分泌，扩瞳；抑制腺体分泌，扩瞳；用于胃肠道、肾、胆绞痛用于胃肠道、肾、胆绞痛;急性微循环障急性微循环障碍碍;有机磷中毒有机磷中毒;散瞳；散瞳；副作用副作用:扩瞳、扩瞳、腺体分泌腺体分泌，心跳，心跳，兴，兴奋、烦躁、惊厥奋、烦躁、惊厥(中枢兴奋中枢兴奋)。58Atropine早期的结构改造早期的结构改造:对外周和中枢的对外周和中枢的M1、M2均有作用；中枢兴奋均有作用；中枢

25、兴奋 结构改造结构改造:将将Atropine 制成季铵盐，不能进入中枢制成季铵盐，不能进入中枢59溴甲阿托品 胃疡平N+CH3OOHO.Br-N+CH(CH3)2OOHO.Br-异丙托溴铵：气雾剂用于治疗支气管哮喘和喘息型慢性支气管炎NOOHO后马托品滴眼剂用于眼科散瞳检查60氢溴酸山莨菪碱氢溴酸山莨菪碱:(Anisodamine Hydrobromide)(S)-(羟甲基羟甲基)苯乙酸苯乙酸 6-羟基羟基-1 H,5 H 8-甲基甲基-8-氮杂双环氮杂双环3.2.1-3-辛醇酯辛醇酯氢溴酸氢溴酸盐盐HBrNOOOHHO831.61发现发现 20世纪世纪60年代从我国特有的茄科植物唐古特年代从

26、我国特有的茄科植物唐古特山莨菪根中提取的生物碱；山莨菪根中提取的生物碱；其氢溴酸盐又称其氢溴酸盐又称“654”；天然品称天然品称“654-1”，为，为S(-)构型；构型；人工合成品为消旋体人工合成品为消旋体,称称“654-2”(药用药用)；还分离得到樟柳碱，为左旋体。还分离得到樟柳碱，为左旋体。NOOOOHH HO O.HBrNOOOHHOH HB Br r62理化性质理化性质1、为白色结晶或结晶性粉末，无臭。有两种、为白色结晶或结晶性粉末，无臭。有两种晶型，针状和块状结晶，晶型，针状和块状结晶，mp不同；极易溶不同；极易溶于水，乙醇中易溶，丙酮中微溶；于水，乙醇中易溶，丙酮中微溶；2、鉴别反

27、应、鉴别反应:Vitali反应反应:氧化反应氧化反应:显生物碱沉淀反应显生物碱沉淀反应 显溴化物的鉴别反应显溴化物的鉴别反应63临床用途临床用途 阻断阻断M受体作用与受体作用与Atropine相似或稍弱；相似或稍弱；松弛平滑肌、解除血管痉挛、镇痛、扩瞳、松弛平滑肌、解除血管痉挛、镇痛、扩瞳、抑制腺体分泌作用弱；抑制腺体分泌作用弱；中枢作用弱中枢作用弱(6-OH)；临床用于治疗感染性休克、血管性疾病、临床用于治疗感染性休克、血管性疾病、神经痛、平滑肌痉挛神经痛、平滑肌痉挛。64氢溴酸东莨菪碱氢溴酸东莨菪碱:(Scopolamine Hydrobromide)3HBrNOOOHO831H2O.65

28、临床用途临床用途 散瞳、抑制腺体分泌散瞳、抑制腺体分泌 阿托品；阿托品；兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质改善微循环改善微循环:扩张毛细血管扩张毛细血管 临床用做镇静药，用于全麻醉前给药、预临床用做镇静药，用于全麻醉前给药、预防晕动病、震颤麻痹、狂躁性精神病、防晕动病、震颤麻痹、狂躁性精神病、有有机磷酸酯中毒等。机磷酸酯中毒等。66丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱:(Scopolamine Butylbromide)_Br+NOOOHO.67临床用途临床用途 季铵碱，无中枢作用季铵碱，无中枢作用 解除平滑肌痉挛解除平滑肌痉挛(M作用作用)阻断神经节阻断神经节(N1作用作用)阻断神经肌

29、肉接头阻断神经肌肉接头(N2作用作用)对对CNS、唾腺、唾腺、眼作用眼作用 阿托品阿托品 临床用于胃肠道痉挛，临床用于胃肠道痉挛，胆、胆、肾绞痛及各肾绞痛及各种内窥检查的术前用药。种内窥检查的术前用药。68莨菪类结构与中枢作用的关系莨菪类结构与中枢作用的关系1.氧桥和羟基的存在与否，对药物的中枢作用氧桥和羟基的存在与否，对药物的中枢作用 影响大。影响大。2.中枢作用由强至弱中枢作用由强至弱:东莨菪碱东莨菪碱 阿托品阿托品 樟柳碱樟柳碱 山莨菪碱山莨菪碱 (6,7-环氧环氧)(无无6,7-环氧环氧 (6,7-环氧环氧 (6-OH)无无6-OH)-OH)3.季铵化季铵化无无 CNS作用作用 用作解

30、痉药用作解痉药 (丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱)69(二二)合成合成M胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂剂 溴丙胺太林溴丙胺太林盐酸苯海索盐酸苯海索盐酸贝那替嗪盐酸贝那替嗪OHONO.HClOHN.HCl格隆溴铵格隆溴铵OOON+.Br_OHOON+.Br_70溴丙胺太林溴丙胺太林:(Propantheline Bromide)化学名：溴化化学名：溴化 N-甲基甲基-N-(1-甲基乙基甲基乙基)-N-2-(9H-呫呫吨吨-9-甲酰氧基甲酰氧基)乙基乙基-2-丙铵丙铵又名：普鲁苯辛（又名：普鲁苯辛（Probanthine)OOON+.Br_71临床用途临床用途 季铵碱，无中枢作用季铵碱，无中枢作用 有较强的

31、外周抗有较强的外周抗M胆碱作用，及弱的胆碱作用，及弱的神经节阻断作用神经节阻断作用 用于胃、十二指肠溃疡的辅助治疗；用于胃、十二指肠溃疡的辅助治疗；胃、胰腺炎、胆汁排泄障碍胃、胰腺炎、胆汁排泄障碍OOON+.Br_72Propantheline 的来源的来源:Atropine 的结构改造中发展而来的结构改造中发展而来OOON+Br_NOOOH73Atopine等茄科生物碱的缺点等茄科生物碱的缺点 由于药理作用广泛，临床应用中常引起由于药理作用广泛，临床应用中常引起多种不良反应多种不良反应 对对Atropine 进行结构改造，以寻找选择进行结构改造，以寻找选择性高，作用强，毒性低，具新适应症的性

32、高，作用强，毒性低，具新适应症的新型合成抗胆碱药新型合成抗胆碱药74Atropine的结构分析的结构分析“药效基本结构药效基本结构”:氨基乙醇酯氨基乙醇酯 与乙酰胆碱结构相似与乙酰胆碱结构相似 与乙酰胆碱不同之处是与乙酰胆碱不同之处是Atropine的酰基的酰基部分带有部分带有苯基苯基此大基团对阻断此大基团对阻断M受体受体功能十分重要功能十分重要NOO+NCH3O COCHCH2OHAtropine75M受体拮抗剂与激动剂的区别受体拮抗剂与激动剂的区别 M受体拮抗剂与激动剂受体拮抗剂与激动剂共同竞争共同竞争M受体受体 均通过含氮的正离子部分与受体的负离子位点结合均通过含氮的正离子部分与受体的负

33、离子位点结合 分子中的其它部分与受体的其他位点结合，就产生拮分子中的其它部分与受体的其他位点结合，就产生拮抗剂与激动剂的区别抗剂与激动剂的区别M胆碱受体拮抗剂基本结构N(CH2)nXCR1R2R3AtropineNCH3O COCHCH2OH 拮抗剂分子大于激动剂分子，乙酰胆碱结合位点拮抗剂分子大于激动剂分子，乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，故周围是一个疏水区，故R1和和R2需要疏水的环状基团需要疏水的环状基团76M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系1、R1和和R2为碳环或杂环时，为碳环或杂环时，产生强的拮抗产生强的拮抗活性活性(如如格隆溴铵格隆溴铵)；R1和和R2可以是相同的，也可以

34、不同可以是相同的，也可以不同 也可以稠合为三元环（也可以稠合为三元环（溴丙胺太林溴丙胺太林）环状物太大时，如萘环无活性（立体位阻）环状物太大时，如萘环无活性（立体位阻）N(CH2)nXCR1R2R3772、R3可以是可以是H、OH、CH2OH或或CONH2；R3为为OH、CH2OH时，可通过氢键与受体时，可通过氢键与受体结合，比为结合，比为H时抗胆碱作用强，时抗胆碱作用强，大多数为大多数为OH3、X-酯键非活性必需，非酯键的抗胆碱药，脂酯键非活性必需，非酯键的抗胆碱药，脂溶性大，易进入中枢溶性大，易进入中枢(如如盐酸苯海索盐酸苯海索)4、n=2为最好，一般在为最好，一般在24个碳原子之间，再延

35、个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失长碳链则活性降低或消失5、活性强的抗胆碱药氨基多为季铵盐或叔胺、活性强的抗胆碱药氨基多为季铵盐或叔胺 结结构构(如如盐酸贝那替嗪盐酸贝那替嗪)N(CH2)nXCR1R2R378格隆溴铵格隆溴铵:(Glycopyrronium Bromide)用于胃、十二指肠溃疡、慢性胃用于胃、十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉挛炎、胃酸分泌过多及痉挛OHOON+.Br_N(CH2)nXCR1R2R379盐酸苯海索盐酸苯海索(Trihexyphenidyl Hydrochloride）氨基醇类氨基醇类 中枢中枢抗胆碱药，用于抗震颤麻痹抗胆碱药，用于抗震颤麻痹OHN.

36、HCl80盐酸贝那替嗪盐酸贝那替嗪(Benactyzine Hydrochloride)*外周抗胆碱药外周抗胆碱药,*用于胃、十二指肠溃疡、胃酸分泌过多用于胃、十二指肠溃疡、胃酸分泌过多OHONO.HCl81M受体拮抗剂的结构特点受体拮抗剂的结构特点 M受体拮抗剂的分子结构由一定长度的受体拮抗剂的分子结构由一定长度的结构单结构单元元(如酯基如酯基)将一端的将一端的正离子基团正离子基团和另一端的和另一端的环环状基团状基团连接起来，分子中存在连接起来，分子中存在羟基羟基利于与受体利于与受体的结合的结合M胆碱受体拮抗剂基本结构N(CH2)nXCR1R2R3AtropineNCH3O COCHCH2O

37、H82合成抗胆碱药的发展方向合成抗胆碱药的发展方向 寻找对寻找对M受体亚型有选择性作用的药物受体亚型有选择性作用的药物 M1受体拮抗剂：哌仑西平和替仑西平，选择受体拮抗剂：哌仑西平和替仑西平，选择性作用于胃肠道性作用于胃肠道M1受体受体HNNOOSNNNNHNNOO替仑西平Telenzepine哌仑西平Pirenzepine83二、二、N胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 N1-R拮抗剂拮抗剂(神经节阻断剂神经节阻断剂)N2-R拮抗剂拮抗剂(神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂)84N1胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂(神经节阻断剂神经节阻断剂)在交感和副交感神经节选择性拮抗在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆

38、胆碱受体碱受体:稳定突触后膜稳定突触后膜,阻断神经冲动在神经阻断神经冲动在神经节中的传递节中的传递呈现降低血压的作用呈现降低血压的作用 临床用于治疗重症高血压临床用于治疗重症高血压 心血管系统章节讲授心血管系统章节讲授85N2胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂(神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂)与骨骼肌运动终板膜上的与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合受体结合:阻断神经冲动在神经肌肉接头处的阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递传递表现为骨骼肌松弛作用表现为骨骼肌松弛作用 临床上用做麻醉辅助药，与全麻药合用临床上用做麻醉辅助药，与全麻药合用可减少全麻药用量，在较浅的全身麻醉可减少全麻药用量，在较浅的全身麻醉状

39、态下使肌肉松弛，便于手术状态下使肌肉松弛，便于手术86N2胆碱受体拮抗剂分类胆碱受体拮抗剂分类1、外周肌松药外周肌松药:a.去极化型去极化型:氯琥珀胆碱氯琥珀胆碱 b.非去极化型非去极化型:右旋氯筒箭毒碱右旋氯筒箭毒碱 c.去极化和非去极化双重作用：溴己氨胆碱去极化和非去极化双重作用：溴己氨胆碱2、中枢肌松药中枢肌松药:氯唑沙宗氯唑沙宗87氯琥珀胆碱氯琥珀胆碱(Suxamethonium Chloride)去极化型肌松药去极化型肌松药 起效快，易被胆碱酯酶水解，作用时间起效快，易被胆碱酯酶水解，作用时间2min，易于控制易于控制 适用于气管插管术，缓解破伤风的肌肉痉挛适用于气管插管术，缓解破伤

40、风的肌肉痉挛88右旋氯筒箭毒碱右旋氯筒箭毒碱(d-Tubocurarine Chloride)苄基四氢异喹啉苄基四氢异喹啉 双季铵结构双季铵结构 两个手性中心两个手性中心,1 12 2,6 6,2 27 76 62 21 1OHOONHNHOOOH+H.2Cl_5H2O8 89 91 12 289临床用途临床用途 第一个非去极化型肌松药，作用强第一个非去极化型肌松药，作用强 曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、士的宁中曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、士的宁中毒等毒等 因有麻痹呼吸肌作用，已少用因有麻痹呼吸肌作用，已少用 现配成注射剂用于现配成注射剂用于腹部外科手术，腹部外科手术，但要做但要做好急救准备好急

41、救准备 属于季铵类化合物，口服不吸收，主要经静脉给药。2分起效，5分达高峰，40分恢复正常90苯磺酸阿曲库铵苯磺酸阿曲库铵(Atracurium Besilate)苄基四氢异喹啉的结构苄基四氢异喹啉的结构 对称性的双季铵药物对称性的双季铵药物 双季铵结构上有较大的取代基团双季铵结构上有较大的取代基团 酯的结构（易水解代谢）酯的结构（易水解代谢）NOONOOOOOOOO+.2SO3_OO91代谢特点代谢特点 Atracurium Besilate在体内生理条件下可在体内生理条件下可发生非酶性的消除反应，及非特异性血发生非酶性的消除反应，及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应浆酯酶催化的酯水解反应 代

42、谢迅速代谢迅速，避免了肝、肾酶催化代谢的，避免了肝、肾酶催化代谢的依赖性依赖性 无蓄积中毒问题，是比较安全的肌松剂无蓄积中毒问题，是比较安全的肌松剂 软药设计软药设计的代表药的代表药92软药（软药（Soft Drug)设计出容易代谢失活的药物，使药物在设计出容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性排出体外，从而避免药物的蓄积毒性93顺苯磺阿曲库铵顺苯磺阿曲库铵 Atracurium Besilate的光学异构体中，以的光学异构体中，以顺苯磺

43、阿曲库铵活性最强顺苯磺阿曲库铵活性最强N+OOOOSOOO-.2N+OOOOOOOO1R-cis1R-cis94泮库溴铵泮库溴铵 (Pancuronium Bromide)具有具有5-雄甾烷母核雄甾烷母核 2位和位和16位有位有1-甲基哌啶基取代甲基哌啶基取代 3位和位和17位有乙酰氧基取代位有乙酰氧基取代 _Br2.OOHHHHOO+NN1 11 1,1 12 23 34 45 51 16 61 17 71 10 01 13 3OHHOHH95理化性质理化性质:白色或近白色结晶或结晶性粉末，无臭白色或近白色结晶或结晶性粉末，无臭,味苦，有引湿性味苦，有引湿性 易溶于水，能溶于乙醇，氯仿，二氯

44、甲易溶于水，能溶于乙醇，氯仿，二氯甲烷，几乎不溶于乙醚烷，几乎不溶于乙醚 水溶液呈右旋体水溶液呈右旋体 28密闭保存密闭保存96临床用途临床用途:为第一个甾类为第一个甾类 长效非去极化型肌松药长效非去极化型肌松药 作用强，起效快，持续时间长作用强，起效快，持续时间长 为雄甾烷衍生物，无雄激素样作用为雄甾烷衍生物，无雄激素样作用OHHOHH97氯唑沙宗氯唑沙宗(Chlorzoxazone)*中枢性肌松药中枢性肌松药*用于骨骼肌疾病和肌肉痉挛疼痛用于骨骼肌疾病和肌肉痉挛疼痛NOClOH983.拟肾上腺素药拟肾上腺素药 Adrenergic Drugs 全部交感神经的节后纤维都属于去甲肾上全部交感神

45、经的节后纤维都属于去甲肾上腺素能神经，简称为腺素能神经，简称为“肾上腺素能神经肾上腺素能神经”肾上腺素能神经系统药物：肾上腺素能神经系统药物：拟肾上腺素药拟肾上腺素药 抗肾上腺素药抗肾上腺素药99拟肾上腺素拟肾上腺素药药：与肾上腺素受体结合，激动受体产生肾上腺与肾上腺素受体结合，激动受体产生肾上腺素样的作用素样的作用 这类药物的作用与兴奋交感神经而发挥效应这类药物的作用与兴奋交感神经而发挥效应相似，故又称为相似，故又称为拟交感神经药拟交感神经药 因其结构中含胺，内源性的活性成分又具有因其结构中含胺，内源性的活性成分又具有儿茶酚（儿茶酚（1,2苯二酚）的结构称为苯二酚）的结构称为儿茶酚胺或儿茶酚

46、胺或拟交拟交感胺感胺HOOHHONHHOOHHONH2HOOHHONH100肾上腺素受体的分类肾上腺素受体的分类 40年代，根据它们对不同拟交感胺类（去甲肾上年代，根据它们对不同拟交感胺类（去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素工具药）的敏感腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素工具药）的敏感性不同分为：性不同分为：-受体和受体和-受体受体-受体受体 去甲肾上腺素肾上腺素异丙肾上腺素去甲肾上腺素肾上腺素异丙肾上腺素-受体受体 异丙肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺素异丙肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺素HOOHHONHHOOHHONH2HOOHHONH101-受体的亚型受体的亚型 1-受体受体:收缩平滑肌收缩平滑肌;增

47、强心肌收缩力增强心肌收缩力;增加自主活动增加自主活动 2-受体受体:抑制心血管活动抑制心血管活动;抑制去甲肾上腺素、乙酰抑制去甲肾上腺素、乙酰胆碱和胰岛素的释放胆碱和胰岛素的释放;减少去甲肾上腺素的减少去甲肾上腺素的更新更新;使血小板聚集，也收缩平滑肌使血小板聚集，也收缩平滑肌102-受体的亚型受体的亚型 1-受体受体:增强心肌收缩力增强心肌收缩力;扩张冠状动脉和松弛肠肌扩张冠状动脉和松弛肠肌 2-受体受体:扩张血管和支气管扩张血管和支气管;并使子宫肌松弛并使子宫肌松弛103拟肾上腺素药物的分类拟肾上腺素药物的分类 按其是否与按其是否与-受体或受体或-受体发生作用，分受体发生作用，分成三类成三

48、类:1.直接作用药物直接作用药物:直接与受体结合直接与受体结合 2.间接作用药物间接作用药物:不与受体结合，能促进递质释放，增加不与受体结合，能促进递质释放，增加受体周围的递质浓度受体周围的递质浓度 3.混合作用药物混合作用药物:兼有直接和间接作用兼有直接和间接作用104肾上腺素受体激动剂的用途肾上腺素受体激动剂的用途 激动剂药物激动剂药物 用途用途兴奋兴奋1-受体受体 升高血压和抗休克升高血压和抗休克兴奋中枢兴奋中枢-受体受体 降血压降血压兴奋兴奋1-受体受体 强心和抗休克强心和抗休克兴奋兴奋2-受体受体平喘和改善微循环平喘和改善微循环,及防止早产及防止早产105肾上腺素肾上腺素(Adren

49、aline)化学名：化学名：（R）-4-2-(甲氨基甲氨基)-1-羟基乙基羟基乙基-1,2-苯二酚苯二酚 4-(1R)-1-Hydroxy-2-(methylamino)ethyl-1,2-benzenediol 又名：副肾碱又名：副肾碱(Epinephrine)R（）（）OHHHONHHO1 13 32 24 41 12 2106肾上腺素的结构特点肾上腺素的结构特点107光学异构体与受体结合光学异构体与受体结合 R构型构型Adrenaline为左旋体，活性比右为左旋体，活性比右旋体旋体12倍，消旋体活性为左旋体的倍，消旋体活性为左旋体的1/2CNHHOHOHOHHCNHHOHOHHOH阴离子

50、部位受体平面区阴离子部位受体未接触部位平面区108生物合成生物合成（内源性的活性物质）（内源性的活性物质）去甲肾上腺素是去甲肾上腺素是交感神经节后交感神经节后神经元的主要神经元的主要化学递质。化学递质。(S)(_)_Tyrosine(L)+_HOOONH3(S)(_)_Dopa(L)HOOONH3HO_+(R)(_)_Norepinephrine(L)HONH2HOOH(R)(_)_Adrenalin(L)HHONHOOH酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶芳香族的芳香族的L-氨基酸氨基酸脱羧酶脱羧酶多巴胺多巴胺-羟化酶羟化酶HONH2HODopamineN-甲基转移酶甲基转移酶109合成合成:HOHOC